DE1668685B2 - 17-Hydroxy-und 17-Acyloxy-6beta, 7 beta-epoxy-1 alpha, 2 alpha-methylen-4-pregnen-3,20-dione, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel - Google Patents
17-Hydroxy-und 17-Acyloxy-6beta, 7 beta-epoxy-1 alpha, 2 alpha-methylen-4-pregnen-3,20-dione, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende MittelInfo
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Description
CHa
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, X Chlor oder Brom und Ac eine Acylgruppe bedeutet, in
einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umsetzt und gegebenenfalls eine
freie 17-Hydroxygruppe verestert.
Die Erfindung betrifft neue 17-Hydroxy- und
17 ■ Acyloxy - 6/3,7/3 - epoxy ■ 1α,2<χ - methylen - 4 - pre-
gnen-3,20-dione, in denen die Acyloxygruppe bis zu 15 Kohlenstoff atome enthält oder sich von einer an-
5 organischen Säure ableitet.
Die Säurereste leiten sich von SäurHi mit bis zu
15 Kohlenstoffatomen, die in der '* Steroidchemie
üblicherweise für Veresterungen angewandt werden, ab. Diese Carbonsäuren können auch ungesättigt,
ίο verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B.
durch Hydroxyl-, Amino-, Oxogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische,
aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in
üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes seien beispielsweise
genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäure,
Halogenessigsäure, Dichloressig-
ao säure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure,
Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a. Für die Herstellung wasserlöslicher
Präparate kommen insbesondere Ester anorganischer Säuren in Betracht, wie die der Schwefel- und der
Phosphorsäure.
Die neuen 6j8,7/3-Epoxy-la,2a-methylensteroide besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen eine überraschend gestagene Wirksamkeit, besonders
nach oraler Verabfolgung. Ein besonderer Vorteil der ernndungsgemäßen Verbindungen liegt
darin, daß diese praktisch keine antiandrogene Nebenwirkung besitzen. Überraschenderweise entfalten die
neuen Gestagene auch in hohen Dosen keine zentrale Hemmwirkung (Ovulationshemmung).
Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der ernndungsgemäßen Verbindungen am Beispiel des
17 - Acetoxy - 6/3,7/3 - epoxy - 1α,2« - methylen - 4 - pregnen-3,20-dions
(I). Als Vergleichssubstanz dient das bekannte Gestagen6-Chlor-17-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion
(II).
| Clauberg-Test | Ovulationshemmung | Hemmung | p.o. Dosis |
Antiandrogentest | SbI. | Pr. | |
| Substanz | p.c. Schwellenwert |
p. 0. Dosis |
(%) | (mg) | Hemmung (%) |
30 | 3 |
| (mg) | (mg) | 0 | 10,0 | 0 | 0 | ||
| I | 0^001 | 10,0 | 3,0 | 0 | 0 | ||
| 1,0 | 44 | 45 | |||||
| 50 | 3,0 | 18 | 15 | ||||
| II | 0,03 | 1,0 bis 3,0 | 1,0 | 0 | 0 | ||
| 0,3 | |||||||
Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Test geprüft.
Als Schwellenwert wurde die Gesamtdosis bestimmt, die bei mindestens zwei von drei Kaninchen eine
transformatorische Umwandlung des Endometriums bewirkt.
Die Ovulationshemmung wurde durch Tubeninspektion überprüft.
Zur Bestimmung der antiandrogenen Nebenwirkung erhielten kastrierte männliche Ratten über 7 Tage
täglich die Testsubstanz per os (p. o.) verabreicht.
Über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich 0,1 mg Testosteronpropionat subcutan. Am 8. Tag
wurden die Tiere getötet und die Gewichte der Geschlechtsdrüsen bestimmt. Es wurde die durch die
Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung des Wachstums der Samenblasen (SbI.) und der Prostata
(Pr.) ermittelt.
Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist die Behandlung folgender
3 4
gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säuresekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklus- derivat in Gegenwart basischer Reagenzien durchgestörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, führt. Speziell genannt seien der Umsatz mit Säure-Endometriose, Uterushypoplasie, prämenstruelle Be- anhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart von Pyridin
schwerden und Mastopathie. 5 in der Hitze.
Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen VerKrankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen fahrens dienenden, in der Literatur bisher nicht be-5 und 100 mg täglich verabfolgen. Die Herstellung der schriebenen 60-Hydroxy- bzw. 6/?-Acyloxy-7a-halogen-Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, steroide können aus den entsprechenden J'-ungeindem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, io sättigten Steroiden hergestellt werden.
Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien zu den So erhält man beispielsweise aus 17-Acyloxyhandelsüblichen Applikationsformen verarbeitet. Für l«,2«-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion mit N-Bromdie orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, bzw. N-Chlor-succinimid und Wasser in Gegenwart
Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen von Perchlorsäure in Dioxan folgende 6/S-Hydroxyin Frage. 15 7«-halogensteroide:
oxy-la^Ä-methylen-^pregnenO^O-dionen, dadurch ?Ä . Brom . 6ß . h d . 17 . nexanoyloxy-
gekennzeichnet, daß man 6/?-Hydroxy- bzw. 6/>-Acyl- !«,^-methylen^-pregnen-S^O-dion als Öl.
oxy-7a-halogensteroide der allgemeinen Formel »ο 7χ . chlor /6ß. hy$to^. 17. acetoxy. la>-me-
thylen-4-pregnen-3,20-dion, F. 239 bis 239,5°C.
Aus n-Acetoxy-la^A-methylen-^o-pregnadien-3,20-dion mit N-Brom- bzw. N-Chlorsuccinimid und
35 der entsprechenden Carbonsäure in chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran entstehen beispielsweise
mit Essigsäure:
7« - Brom - 60,17 - diacetoxy - l«,2a - methylen-30 4-pregnen-3,20-dion, F. 194 bis 195°C.
7λ - Chlor - 6^,17 - diacetoxy -1<%,2« - methylen-4-pregnen-3,20-dion, F. 237 bis 238°C.
mit Ameisensäure:
35 7«-Brom-6/?-formyloxy- 17-acetoxy-l<x,2«-methy-
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, X Chlor len-4-pregnen-3,20-dion, F. 217 bis 218,50C.
oder Brom und Ac eine Acylgruppe bedeutet, in einem 7«-Chlor-6/?-formyloxy-17-acetoxy-l<x,2<x-methy-
gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit len-4-pregnen-3,20-dion, F. 247 bis 2480C.
droxygruppe verestert. 40 if e 18 ρ 1 e 1 1
Als inerte Lösungsmittel dienen vorzugsweise mit 10,0 g 7«-Brom-6^-hydroxy-17-acetoxy-l«,2a-me-Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Methanol, thylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 200 ml Äthanol
Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und 100 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 10 g
oder Gemische von diesen Lösungsmitteln, wie Kaliumcarbonat und 25 ml Wasser versetzt und
Äthanol mit Aceton. 45 48 Stunden bei 25° C gerührt. Danach wird in Wasser
Als Basen für den erfindungsgemäßen Oxiranring- eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen,
Schluß kommen beispielsweise Alkalimetallcarbonate getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert,
und -hydrogencarbonate, wie Kaliumcarbonat und Man erhält 7,15 g 17-Acetoxy-6jS,7/?-epoxy-l«,2a-me-Natriumhydrogencarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie thylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 244 bis
Kalium- und Natriumhydroxid, Alkalimetallalkoho- 50 2450C. UV: E310 — 15 800.
late, wie Kalium-tert.-butylat, u. a. in Frage. Das gleiche 6^,7/9-Epoxid entsteht analog aus
Je nach der Stärke der eingesetzten Base und der 7«-Brom-6/?,17-diacetoxy- 1λ,2λ-methylen-4-pre-Höhe der Reaktionstemperatur erhält man mehr oder gnen - 3,20 ■ dion und aus 7« - Brom - 6ß - fonnyloxyminder große Anteile an Verseifungsprodukt. Durch 17-acetoxy-la,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion.
geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen kann man 55 «
zu freien oder zu veresterten 17«-Hydroxyverbindun- Beispiel ζ
gen gelangen. So entsteht mit Kaliumcarbonat in Eine Lösung von 1,2 g 7«-Chlor-6yi-hydroxy-17-acet-Äthanol und Aceton bei Raumtemperatur das oxy-l«,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion in 241 Me-ββ,Ίβ-Ερούά mit der unveränderten Acyloxygruppe thanol wird mit 600 mg Kaliumcarbonat in 3 ml Wasser
in 17a-Stellung. Mit den gleichen Reaktionsmitteln 60 versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach
entsteht in der Hitze nach einer Reaktionszeit von etwa wird in Wasser gegossen, der ausgefallene Nieder-20 Stunden ein Epoxid, dessen 17-Acyloxygruppe schlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen,
weitgehend verseift ist. Mit Kaliumhydroxid als Base mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum
bildet sich bereits nach kurzer Reaktionszeit bei eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel wer-Raumtcmperatur das 6jJ,7/J-Epoxid mit der freien 65 den, umkristallisiert aus Isopropyläther, 650 mg
17«-Hydroxygruppe. 17 - Acetoxy - 6ß,lß - epoxy ■ 1«,2α - methylen - 4 - pre-
Die gewünschtenfalls nachträgliche Veresterung gnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240 bis 242° C er-
bzw. Reacylierung der 17«-Hydroxygruppe wird halten. UV: S240 = 15 000.
Das gleiche 6/?,7/?-Epoxid entsteht analog aus
7a-Chlor-6/?,17-diacetoxy-l<x,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion und aus 7«-Chlor-6/?-forrnyloxy-17-acetoxyla,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion.
3,0 g 7a-Brom-6/?-hydroxy-17-acetoxy-la,2<x-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 60 ml Äthanol
gelöst, mit einer Lösung von 1,5 g Kaliumcarbonat in 7,5 ml Wasser versetzt und 24 Stunden zum Sieden
erhitzt. Danach wird in Wasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus
Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,56 g 17 - Hydroxy - 6β,Ίβ - epoxy - 1λ,2λ - methylen - 4 - pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 280 bis 283° C.
UV: εΜ0 = 15 100.
Eine Lösung von 500 mg 7«-Brom-6/J-hydroxy-17-acetoxy-l«,2*-methylen-4-pregnen-3,20-dion in
10 ml Äthanol und 5 ml Aceton versetzt man mit 2,5 ml einer 20%igen wäßrigen Kalilauge und rührt
30 Minuten bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird in Wasser eingegossen, die ausgefällte Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet
und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 297 mg 17 - Hydroxy - 6β,Ίβ - epoxy - 1λ,2<χ - methylen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 279 bis 2810C.
1,0 g 7<% - Brom - 6ß - hydroxy -17 - hexanoyloxyl(X,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion werden unter den
in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt.
is Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
Mit 9 bis 11% Aceton/Pentan eluiert man 550 mg 17 - Hexanoyloxy - 6ß,lß - epoxy - 1α,2« - methylen-4-pregnen-3,20-dion als zähes Öl. UV: C840 = 15 400.
Das Öl erstarrt nach einiger Zeit zu einer kristallinen
ao Masse, die bei 129 bis 130°C schmilzt.
Claims (6)
1. 17 - Hydroxy - 6/9,7/3 - epoxy - 1<χ,2α - methylen-4-pregnen-3,20-dion.
2.17 - Acyloxy - 6β,Ίβ - epoxy - la,2« - methylen-4-pregnen-3,20-dione,
in welchen die Acyloxygruppe bis zu 15 Kohlenstoffatome enthält oder
sich von einer anorganischen Säure ableitet.
3.17 » Acctoxy - 6/3,7/3 - epoxy - l<x,2« - methylen-4-pregnen-3,20-dion.
4.17 - Hexanoyloxy - 6/3,7/3 r epoxy -1«,2« - methylen-4-pregnen-3,20-dion.
5. Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß Anspruch 1 bis 4.
6. Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxy-
und 17 - Acyloxy - 6/3,7/3 - epoxy - 1α,2« - methylen-4-pregnen-3,20-dionen,
dadurch gekennzeichnet, daß man 6/ff-Hydroxy- bzw. 6/?-Acyloxy-7a-halogensteroide
der allgemeinen Formel
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