DE1643018B2 - 4-chlor-1,2 alpha-methylen-delta hoch 4,6- pregnadien-17 alpha-ol-3,20- dion und dessen 17-ester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

a) ein entsprechendes 6/?-Hydroxy-7«-chlor-zl⁴-3-ketosteroid mit einem Säurechlorid in Gegenwart organischer Basen behandelt oder

b) ein entsprechendes 6ß, 7«-Dichlor-^l⁴-3-ketosteroid mit. einem Alkalimetallhalogenid, vorzugsweise unter Zusatz eines Alkalimetall- oder Erdalkalimeiallcarbonats in Gegenwart eines basischen Lösungsmittels umsetzt oder

c) ein entsprechendes zl⁴'^e-3-Ketosteroid in 4-Stellunj; chloriert

und gewünschte nfalls anschließend in den nach a) bis c) erhaltenen Verbindungen eine freie 17-Hydroxygruppe verestert oder eine veresterte 17-HydroxygTuppe verseift.

Die Erfindung betrifft 4-Chlor-l,2«-methylen-zl⁴'^epregnadien-17«-ol-3,20-dion und dessen 17-Ester, diese enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein entsprechendes 6/?-Hydroxy-7«-chlor-zl⁴-3-ketosteroid mit einem Säurechlorid in Gegenwart organischer Basen behandelt oder

b) ein entsprechendes 6/?,7.x-Dichlor-/l ⁴-3-ketosteroid mit einem Alkalihalogenid vorzugsweise unter Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats in Gegenwart eines basischen Lösungsmittels umsetzt oder

c) ein entsprechendes zl⁴'⁶-3-Ketosteroid in 4-Stellung chloriert

und gewünschtenfalls anschließend in den nach a) bis c) erhaltenen Verbindungen eine freie 17-Hydroxygruppe verestert oder eine veresterte 17-Hydroxygruppe verseift.

Bevorzugte Ester sind die Acylate von Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere von niederen und mittleren aliphatischen Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch in üblicher Weise, beispielsweise durch Amino-, Hydroxy- und Carboxygruppen oder Halogenatome, substituiert sein.

Die Wasserabspaltung gemäß Verfahrensmaßnahme a) unter gleichzeitiger Wanderung des Chloratoms aus der 7(\- in die 4-Stellung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Sie wird beispielsweise mit einem Säurechlorid, wie Methansulfonsäurechlorid, in Gegenwart organischer Basen vorgenommen. Um die Reaktionszeit abzukürzen, empfiehlt es sich, erhöhte Temneraturen anzuwenden. Hei Temperaturen zwischen 50 und 120⁰C ist dis Umsetzung im allgemeinen nach 1 bis 5 Stunden beendet.

Auch die Chlorwasserstoffabspaltung und Umlagerung des 7ständigen Chloratoms in die 4-Steliung gemäß Verfahrensmaßnahme b) verläuft nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird das 6,7-DichIorprodukt in einem basischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, mit einem Alkalihalogenid, wie Lithiumchlorid oder -bromid, und vorzugsweise in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats, wie Lithium- oder Calciumcarbonate bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Höhe der Reaktionstemperatur.

Sie beträgt zum Beispiel bei 14O⁰C etwa 2 Stunden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise unter Ausschluß von Luftsauerstoff durchgeführt, beispielsweise durch Anlegen einer Stickstoffatmosphäre.
Zur Chlorierung des 4⁴-^e-Dienons nach Verfahrens-

ao maßnahme c) werden ebenfalls bekannte Verfahren angewandt. So erfolgt die 4-Chlorsubstitution beispielsweise bei Einwirkung von elementarem Chlor in Gegenwart niederer Carbonsäuren und unter Verwendung organischer Basen als Lösungsmittel vorzugsweise bei

as Temperaturen zwischen —30 und +3O⁰C.

Als organische Basen sind insbesondere Dimethylformamid und Pyridin, aber auch Lutidin, Collidin, Anilin, Diäthylamin usw., geeignet.
Die neuen verfahrensgemäß herstellbaren Verbindüngen sind wertvolle Pharmazeutika. Sie besitzen zum Beispiel nach oraler Applikation überraschend hohe gestagene Wirkung bei sehr geringer antiandrogener Nebenwirkung, wie die folgende Zusammenstellung am Beispiel des 4-Chlor-l,2«-methylen-_id^4>epregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetats (I) im Vergleich zu anderen stark wirksamen Gestagenen zeigt.

Für die gestagene Wirkung wurde im üblichen peroralen Clauberg-Test der Schwellenwert, d. h. die zur Erzielung eines positiven Effekts nötige Mindestmenge, bestimmt.

Substanz	45	Gestagene
	Wirkung
	Schwellen
wert

I 4-Chlor-l,2«-methylen- 0,02 mg
Δ ⁴· ⁶-pregnadien-17a-o!-
3,20-dion-17-acetat

II l,2a-Methylen- 0,1 mg
/I⁴'^e-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat

III 6«-Methyl-zl⁴-pregnen- 0,1 mg
17«-ol-3,20-dion-17-acetat

IV 17<x-Äthinyl-19-nor- 0,1 mg
Δ ⁴-androsten-17/3-ol-3-on

Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgernäßen Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endometriose, Uterushypoplasie, prämenstruelle Beschwerden und Mastopathie.

Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen wird man zwischen 5 und 100 mg Wirkstoff täglich verabfolgen.

3 4

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt Methylenchlorid/Diisopropyläther umkristallisiert

in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit Man erhält 2,24 g 7«-Chlor-l,2«-methylen-J*-pre-

geeigneten Zusetzen, Trägersubstanzen und Ge- gnen-6/?,17*-diol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelz-

schmackskorrigentien verarbeitet. Für die orale Ap- punkt 239 bis 239,5°C. UV: E₂₃₀ — 12 900.

pükaticK eignen sich besonders Tabletten, Uragöes. 5

Kapseln und Lösungen. ~ 60,7«-Dichlor-l,2«-methylen-4⁴-pregnen-17«Ol-

Folgende Zubereitungen der neuen Wirkstoffe sind 3,20-dion-acetat bevorzugt:

,-,... . . , .... . _ 5,0 g l,2«-Methylen-z1⁴-^e~pregnadien-17«-ol-3,20-

1. Gelatmekapseln zu je 5 mg Wirkstoff _xo U_0n^_{1 werd}en in 65 ml absolutem Trichloräthylen

Zusammensetzung für 1 Kapsel: gelöst und mit einer Lösung von 9,28 g Chlor in

!.ι ti λ j· 135 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach

?;^;· ^ ^piÜ^8na· i^en" . zweistündiger Reaktionszeit bei -20°C wird mit

i³·SO-dion-n-acetat, mikronisiert 5 mg chloroform verdünnt und nacheinander mit ver-

(Teilchengroße 2 bis 8 μ, vereinzelt 16 μ) _{l5 dünnter Schwefe}i_säure, Natriumhydrogensulfitlösung,

Milchzucker 200 mg Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser ge-

205 mg waschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel Chromatographien. Es

Die Substanz wird wie üblich in Hartgelatine Steck- werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,30 g 6/9,7«-

kapseln abgefüllt. ao Dichlor-l,2«-methylen--d⁴-pregnen-17«-ol-3,20-dion-

_ „ ,. ,. ..... _ acetat vom Schmelzpunkt 254 bis 256° C erhalten.

2. Tabletten zu 15 mg Wirkstoff UV· e =12 600

Zusammensetzung für 1 Tablette:

4-Chlor-l,2 a-methyleiwl⁴· "-pregnadien- _a5 B.Beispiell

17«-ol-3,20-dion-17-acetat, mikronisiert 15,000 mg _{Man versetzt eine Lö von 2QQ}

(Teilchengroße 2 b.s 8 μ vereinzelt 16 μ) l^-meaiyler.-^-pregnen-o/S.na-diol-

Milchzucker DAB 6 USP XVI 24,000 mg _{acetat in} ^_{8 m}, _Dimetg_ylfoni_{amid rait 0},8 ml Pyridin

Maisstarke, USPXVI 45,065 mg _{und 04 ml} Methansulfonsäurechlorid und erhitzt

Talkum, DAB 6, USP XVI 4,000 mg _{30 3 Stunden auf 85}o_{C Man fäUt mU Wasser> saugt ab>}

Gelatine, weiß, DAB 6 1,400 mg _{wäscht mit Wasser und trocknet im} vakuum. Das

Natriumlaurylsulfat, USP XVI 0,500 mg Rohprodukt wird mittels der präparativen Schicht-

p-Oxybenzoesäuremethylester, DAB 6, Chromatographie gereinigt. Man isoliert, nach dem

3. Nachtrag USP XVi 0,024 mg Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 50 mg 4-Chlor-

p-Oxybenzoesaurepropylester, DAB 6, ₃₅ i_>2ot._metbyien-_id⁴'^e-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-acetat

3. Nachtrag USP XVI · °>^{011 m}S vom Schmelzpunkt 256 bis 256,5° C. UV: ε₂₉₅ =

90,000 mg 18 500.

Beispiel 2

Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer

Tablettenpresse hergestellt (0: 6 mm mit Bruchkerbe; 40 2,26 g 6ß, 7«-Dichlor-l,2«-methylene⁴-pregnen-

HÖhe: 2,6 bis 3,7 mm; Härte: etwa 4 kg (Stokes Härte- Hoi-ol-S^G-dion-acetat, 1,11 g Lithiumcarbonat, 1,3 g

prüfer); Zerfall in Wasser bei 20° C: etwa 30 Sekunden). Lithiumbromid und 50 ml Dimethylformamid werden

2 Stunden unter einem Stickstoff strom bei 140° C ge-

3. Als Tropfen applizierbare Zubereitungen, rührt. Anschließend wird in Äther aufgenommen,

45 mit verdünnter Schwefelsäure uni Wasser gewaschen,

ml = 2 mg Wirkstoff (1 ml = 30 bis 35 Tropfen) getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft.

Zusammensetzung für 100 ml: Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert,

. _,. . _{Λ Λ} , ... ,. und es werden nach Umkristallisieren aus Essigester

^; ^h ?', o^'^m S ^Pregn ολλ 450 mg ^Chlor-l.Z^-methylen-zl^-pregnadien-n*-

"«-oW^ion-n-acetat 200 mg _oi_3_>20 dion-acetat vom Schmelzpunkt 243 bis 250° C

Äthylalkohol 20 m ^_{1 uy}. _{= 1? m}

Propylenglykol 25 ml ²⁹⁵

/ad 100 ml d. d. Wasser . . , ,

Bei spiel 3

Beispiele 55 5,0 g l,2.\-Methylen-z!⁴'⁶-pregnadien-17«-ol-3,20-

A. Herstellung der Ausgangsmaterialien dion-acetat werden in 200 ml Dimethylformamid ge-

7*-Chlor-l,2 «-methylen-zl "-pregnen-6/?,17_a-diol- '^{öst und mit einer Lösun}f ™ⁿ™ ^m8 ^CM?^{r 11}J¹⁴'^{25 ml}

3 20-dion-17-acetat Propionsäure versetzt. Nach 18 Stunden Reaktionszeit

bei —15° C wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefal-

Eine Lösung von 5,0 g l,2A-Methylen-^⁴'⁶-pregna- 60 lene Niederschlag abgesaugt und in Methylenchlorid

dien-17a-ol-3,20-dion-acetat in 250 ml Dioxan wird aufgenommen. Die organische Phase wird mit Na-

mit 20,0 g N-Chlorsuccinimid, 135 ml Wasser und triumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen,

12,5 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Nach 90 Mi- getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft,

nuten ist; die Reaktion bei Raumtemperatur beendet. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert,

Man gießt in natriumsulfithaltiges Wasser, saugt ab, 65 und es werden, umkrisiallisicrt aus Essigester, 600 mg

nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, 4-Chlor-l,2«-methylen-zl^4ili-pregnadien-17a-ol-3,20-

trocknet über Natriumsulfat und verdampft das dion-acetat vom Schmelzpunkt 250 bis 251°C erhalten.

Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus UV; ε₂₈₅ = 17 900.

Beispiel 4 wasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt,

mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chroma-

200 mg 4-Chlor-l,2a-methylen-^l^4>e-pregnadien- tographieren an Kieselgel mit 15 bis 20% Aceton/ na-eW^O-dion-U-acetat werden in 30 ml Methanol Hexan erhält man 750 mg 4-Chlor-l,2a-methylenmit 3,0ml 1 n-Natronlauge 15 Stuaden bei Raum- l zl^4e-pregnadien-17*-ol-3,20-dion-17-acetat vom temperatur gerührt. Die Reakrionslösung wird mit Schmelzpunkt 25S bis 259°C (Aceton/Kcxan). UV: Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend ε_2Ββ = 18 000.
eingeengt. Nach Eiswasserfällung wird der Nieder- B e i s ρ i e! 6

schlag abgesaugt, neutralgewaschen und getrocknet..

Nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden io 150 mg 4-Chlor-l,2«-methylene^4>e-pregnadien-115 mg 4-Chlor-l,2«-methylen-J^l6-pregnadien-17a- 17«-ol-3,20-dion werden in 3,5 ml Capronsäureanhyol-3,20-dion vom Schmelzpunkt 245 bis 250⁰C erhal- drid mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Tage bei Räumten. UV: e_2sr. = 17 600. temperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch

wird mit wenig Pyridin versetzt und anschließend im

B e i s ρ i e 1 5 »5 Wasserdampfstrom destilliert. Die wäßrige Phase wird

dann nut Äther extrahiert. Die Ätherphase wird über

1,5 g 4-Chlor-l,2a-rnethylen-<4⁴-^e-pregnadien-17a- Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne ol-3,20-dion werden in 16 ml Eisessig mit 10 ml Essig- eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch präparative Säureanhydrid und 800 mg p-Yoluolsulfonsäure Dünnschichtchromatographie. Es werden 70 mg 17 Stunden bei Raumtemperatur unter Einleiten von 20 4-Chlor-l,2«-methylen-zl⁴'^e-pregnadien-17«-ol-3,20-Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wird in Eis- dion-17-capronat als öl erhalten. UV: e_2n5 = 17 400.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. 4-Chlor-l,2«-methy'en-4,6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion und dessen 17-Ester von Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen.

2. 4-Chlor-l,2«-methylen-4,6-pregnadien-17Ä-ol-3,20-dion-17-acetat.

3. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2 neben üblichen Trägerstoffen.

4. Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-l,2«- methylen-4,6-pregnadien-17«-ol-3,20-dion und dessen 17-Estern von Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise