DE1938283A1 - 6-subst.-13-Polycarbonalkyl-18,19-dinorpregn-4-en-3-one,ihre delta?-Dehydro-Analogen,Zwischenprodukte,Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung - Google Patents

Description

DR. BERG DIFL.-ING. STAPF

PATENTANWALTS 8MUNCHENa₁HIL₁BLESTRASSCaO 1938283

Df. BfB Dlpl.-Ina- Stopf, I MOnthw 2, HilbltttroB« 20

28.

Unser Zaichen Datum

Anwalts-Akte 18 694- Βθ/Soh

American Homo Products Corporation, New York / USA

"6-sub3t. -13-Polycarbonalkyl-i8,19-dinorpregn-4-en-3-one, ihre £± -Dehydro-Analogen, Zwischenprodukte, .Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung"

Diese Erfindung betrifft im allgemeinen Steroidverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung und weiterhin brauchbare Zwischenprodukte. Im besonderen betrifft sie Steroide der 6-substituierten-1J-Polycarbonalkyl-18,19-dinorpregnr4-en-3-on-Reihen, die Δ -Dehydro-Analogen derselben, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung«

ÄHP-4764-f -2-

INSPECTED

Die Steroidverbindungen dieser Erfindung haben die Formel

(I)

worin der Rest R eine Alkylgruppe mit von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, X C=O oder C(H)OR ist, worin

R Wasserstoff oder eine (niedere) Alkanoylgruppe ist, Y = H, OH oder OCOR² ist, worin R² eine (niedere) Alkylgruppe ist und entweder die Ringe A und B die Formel P

(P)

ein zweiwertiger Rest der Formel ist

haben, worin

worin Z Chlor, Brom oder Fluor und Z Chlor oder Brom ist, vorausgesetzt daß wenn X C=O und Y= H ist, -C5-

-iet oder die Ringe A und B die Formel haben

(Q)

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- 3 worin W eine Alkoxygruppe und V « CHpOH oder GHO ist.

Die Bezeichnung "(niederes) Alkyl" bezeichnet gerade oder verzweigte -Kohlenwasserstoflkelikeu mit von 1 bis Kohlenstoffatomen und hierzu gehören beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, s-Butyl, t-Bubyl, n-rentyl, laopentyl und Hexyl. Die Bezeichnung "Polycarbonalkyl" bezeichnet Polycarbon(niederes)-alkyl mit von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und beinhaltet die oben erläuterten Gruppen aber ausschließlich der Methylgruppe, wobei die Äthylgruppe bevorzugt wird. Die Ber. θ leimung "(niederes) Alkanoyl" bezeichnet Gruppen der Formel (niederes) Alkyl-CO-, worin "(niederes) Alkyl" die oben angegebene Bedeutung hat, Acetyl ist bevorzugt·

Hingewiesen wird auf eine Anzahl besonders wertvoller bevorzugter Verbindungen der vorliegenden Erfindung. , Diese sindi

Verbindungen der Formel Ia:

(la)

0
worin R Alkyl mit Von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, X C-Q oder C(H)OR ist, worin R Wasserstoff oder (niederes)

6/166?

ρ Ο

Alkanoyl. ist, Y = H, OH oder OGOR ist, worin R (niederes) Alkyl ist und -Cg-On- ein zweiwertiger Rest der Formel ist

τ ^0Γ τ

ei ^{GH G1}

13ß-Äthyl-20£-hydroxy-6-methyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3-on, eine Verbindung der Formel Ia, worin R Äthyl, X * C(H)OH, Y - H und -0--C₀-

⁰S .

ist.

13ß-Äthyl-17or-iiydroxy-6-met hyl-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3|20-dion und der 17«-Acetatester hiervon, d.h. Verbindungen der Formel Ia, worin R Äthyl, X 0=0, Y QH oder OCOCH_x ist und -0^-0,-,-

OH,

ist.

13ß-Äthyl-6aT-chlor-18,19-dinorpregn-4-en-3-on-20-oli^acetat, eine Verbindung der Formel Ia, worin R Äthyl,. X C(H)OCOCH_x, Y=H ist und -Cc-C₀

ei
909886/1667

13ß-Äthyl-6-chlor-18,19-dinorpr egna-4,6-dien-3-on-20-olacetat, eine Verbindung der Formel Ia, worin R Äthyl, X G(H)OCOCH₅, Y=H und -O₅-C₇-

Cl ist.

13ß-Äthyl-6a-chlor-18,19-dinorpregn-4-en-3, 2O-dion-17<xol-acetat, eine Verbindung der Formel Ia, worin R Äthyl, X C=O, Y OCOCH₅ und -O₆-O₇-

Cl ist.

13ß-Äthyl-6-chlor-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3»20-dion-17ocM>l-acetat, eine Verbindung der Formel Ia, worin R Äthyl, X C=Cl₁ Y OCOCH, und -O₆-C₇- . "

Cl

-18,19-dinorpregna-4,6-dien— 3,2Q-dion, eine Verbindung der Formel Ia, worin R Äthyl, X σ»α, υ oh und -C₆-C₇-

-6-9Ö9886/1667

Cl

Verbindungen der Formel Ib:

CE,

O ■

(Ib)

worin R Alkyl von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Y = H, OH

ρ ρ

oder OCOR ist, worin R (niederes) Alkyl ist.

--18,19-dinorpregn-4-en-3-on, eine Verbindung der Formel Ib, worin R Äthyl^ X C(H)OH und Y = H ist,

Verbindungen der Formel Ic:

CE.

--Ϊ¹

(Ic)

worin R Alkyl von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, X C=O oder G(H)OH ist, Y¹ »OH oder OCOR² ist, worin R² (niederes) Alkyl ist und

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-7-

-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion-acetat, eine Verbindung der Formel Ic, worin R Äthyl, X C=O und Y¹ = OGOGH, ist.

Die Verbindungen der Formel I, worin die Ringe A und B die hier angegebene Formel (P) haben, sind, ausgenommen die 6-Methylenverbindungen, wertvolle hormonal wirksame Substanzen. Es wurde festgestellt, daß sie in pharmakologischen Standarduntersuchungen bei Laboratoriumstieren, wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und ähnlichen, progestational und antioestrogen wirksam sind. Sie sind wirksamer als viele bekannte Verbindungen, die zur Zeit mit diesen Wirksamkeiten verwendet werden und sie weisen zusätzlich eine wertvolle Trennung der hormonalen Eigenschaften in einem größeren Ausmaß auf, als viele zur Zeit mit diesen . Aktivitäten verwendete Verbindungen. Progestational wirksame Substanzen werden in Fällen von Unfruchtbarkeit und besonders, jedoch ohne Einschränkung, zur Verzögerung des Oestrus (Menstrationszyklus) und der Ovulation bei Kälbern, Schweinen und Hunden«verwendet. Anti-oestrogen wirksame Verbindungen werden als Gegenmittel gegen die Wirkungen eines Oestrogenüberschusses, wie Oestron und ähnliche metrotrope Mittel verabfolgt. Die vorliegenden Verbindungen sind weiterhin auf dem Verwendungsgebiet, das als Kleinstdosen-Empfängnisverhütung bekannt ist, wirksam. Sie haben eine anti-Fertilitätswirkung bei beträchtlich geringeren Verabfolgungsdosen als den herkömmlicherweise

§09886/1667 ~⁸~

verwendeten, d.h. 1 mg bis 100 mg täglich. Die 6-Methylenverbindungen der Formel I und die Verbindungen der Formel I, worin die Ringe A und B die Formel P haben, sind Zwischenprodukte.

Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung können nach einem allgemeinen Verfahren hergestellt werden, wobei man

(a) eine Methylenverbindung der Formel II

(II)

worin R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, beispielsweise durch Austauschhydrierung mit einem geeigneten organischen Wasserstoff-Donator, zum Beispiel Cyclohexen, in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel Palladium-auf -Kohle, unter Bildung einer Verbindung der Formel Id

(Id)

worin R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, hydriert,

9 0 9886/1667

-9-

(b) eine 6-Methylenverbindung der oben angegebenen Formel II, beispielsweise durch Erhitzen mit einer schwachen Base, zum Beispiel Natriumacetat, und einem Edelmetallkatalysator, vorzugsweise einem Pt- oder Pd-Katalysator, zum Beispiel Pt oder Pd/G, in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Äthanol, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel Ie

— Y

(Ie)

worin R₁ X und Ϊ die oben angegebene Bedeutung haben, umlagert ,

(c) einen Enolester der Formel III

(HI).

R³COCi

worin R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Br (niederes) Alkyl ist, zum Beispiel mit N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuocinimid unter Bildung einer Verbindung der Formel If

-- Y

(If)

-10-

§Ö§|186/1687

- ίο -

worin R, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, chloriert oder bromiert,

(d) eine Verbindung der Formel If unter Bildung einer Verbindung der Formel Ig

(Ig)

worin R, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, zum Beispiel durch Erhitzen mit Ghloranil unmittelbar dehydriert oder vorzugsweise

(e) ein Epoxid der Formel IV

(IV)

worin R₁ X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenwasserstoff, nämlich trockenem Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Fluorwasserstoff, unter Bildung einer Verbindung der Formel Ih

-Y

(Ih)

-11-

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CD

worin R, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,

(f) eine Verbindung der Formel Dc

-- O.COR^C

. (Ik)

worin Z Methyl, Brom, Chlor oder "Fluor ist, teilweise hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

OGOR

(Ij)

worin R, R und -0,--Gr₇*- die in der Formel I angegebene Bedeutung haben.

Die Partialhydrolyae kann mit verdünntem iü hydroxid, zum Beispiel 2#igem methanolischem Kaliumhydroxid durchgeführt werden. -

Die Verbindung der Formel Ik kann durch Acylierung einer Verbindung der Formel Ii mit einem Reagens der Formel

2 2

(R CCOgO oder R GOOl oder vorzugsweise einem Gemisch derselben in Gegenwart eines Säure-bindenden Mittels, zum Beispiel einer organischen Base wie Dimethylanilin, N--Methylmorpholin oder vorzugsweise Pyridin erhalten werden.

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-12-

--OH

(Ii)

(g) eine Verbindung der Formel

^CH3

CHOH J... Y

selektiv oxidiert zu einer Verbindung der Formel

worin H und Y- die oben angegebene Bedeutung haben,

(h) eine Verbindung der Formel

selektiv hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

7»

JR CHOH
--Y

worin R, R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

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-13-

(i) eine Verbindung der Formel

(Im)

selekt⁴ - "^duziert unter Bildung einer Verbindung der Formel

(In)

Wl

CH₂OH
worin R, X, Y und W die oben angegebene Bedeutung haben,

(j) eine Verbindung der Formel Jn, wie oben definiert, hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel

--Y

(II)

worin die Gruppen E₉ X, Y, 2, -C₆-C₁^ R¹, R² und W die oben definierte Bedeutung haben und Tr ein niederer Alkylrest ist,

(k) eine Verbindung der Formel

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-14-

-· γ

worin K eine geschützte Oxogruppe ist, die in Verbindung mit der durch punktierte Linien angegebenen Ungesättigtheit in den Ringen A und/oder B durch Säure zu einem 4,5-äthylenischen 3-Keton hydroiysierbar ist und X die oben angegebene Bedeutung hat oder eine geschützte Garbonyl- oder Hydroxymethylengruppe sein kann unter Bildung einer Verbindung der Formel Id und/oder der entsprechenden 6ß-Methy!verbindung, hydrolysiert,

(1) eine Verbindung der Formel

■8 X

Ko)

worin Z^ Methyl, α-Chlor oder α-Brom ist, isomerisiert unter Bildung eines entsprechenden Gon-4-en-3-on ,

(m) eine Verbindung der Formel 1(p)

Kp)

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worin W eine Alkoxygruppe ist, daneben äthylenische Bindungen in den 2- und 5(1O)-Stellungen oder 3-'und 5-Stellungen vorhanden sind, wenn notwendig unter RUokumwandlung der Y- oder X-Gruppe, formyliert unter Bildung einer Verbindung der Formel Im, wie oben erläutert, wobei die Gruppen R_t X»

1-12

Y, Z, Z , -O₆-C₇-, R , R und V/ die oben angegebene Bedeutung haben und R ein niederer Alkylrest ist.

Das Verfahren der Stufe (a), d.h. das Hydrieren der 6-Methylenverbindung der Formel II. kann durch eine Auetauschhydrierung durchgeführt werden· In diesem Verfahren wird beispielsweise ein Gemisch der 6-Methylenverbindung mit ungefähr 5 Gew.Teilen Oyclohexen und ungefähr 1/5 Gew.Teil eines Katalysators, wie einem 5#ig©a Palladium-auf-Kohle, in absolutem Äthanol ungefähr 1/2 bis ungefähr ^ Stunden am Rückfluß gehalten· Das Erodukt der Formel Id wird nach irgendeinem Standardverfahren gewonnen. In einem brauchbaren Verfahren gibt man Äther zu, filtriert das Geraisch, gibt eine Spur Mineralsäure ' zu und verdampft das Lösungsmittel, wodurch das Produkt als Rückstand verbleibt. Es kann, wenn gewünscht, durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt werden«

Das Verfahren der Stufe Cb)₁ d.h. die Umlagerung einer 6-Methylenverbindung der Formel II kann dadurch durchgeführt werden, daß man diese mit einer schwachen Base in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle

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-16«

und in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise bei mäßig erhöhter Temperatur, zum Beispiel 75 bis 10O⁰O behandelt. Nach einer Verfahrensweise wird die Verbindung der Formel II in ungefähr 300 Gew.Teilen eines Alkohols, zum Beispiel Äthanol, suspendiert und hierzu werden ungefähr 0,5 Gew.Teile Natriumacetat und ungefähr 0,15 Teile 5#ig^es Palladium-auf-Kohle zugegeben. Wenn das Gemisch erhitzt und ungefähr 1 bis 5 Stunden am Rück-

»fluß gehalten wird, ist die Umlagerung zu der Verbindung der Formel Ie im wesentlichen beendet. Diese kann nach jeder herkömmlichen Verfahrensweise gewonnen werden, aber ein einfaches Mittel besteht darin das Gemisch zu kühlen, es mit Äther zu verdünnen, abzufiltern, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Salzlösung zu waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat zu trocknen und schließlich die Lösungsmittel zu verdampfen, wobei das Produkt als Rückstand zurückbleibt. Es kann, wenn gewünscht, durch Umkristallisieren aus Äther gereinigt werden, (■

-S

Eine brauchbare Reihe von Verbindungen außerhalb des Erfindungsbereichs, nämlich die ^-Polycarbonalkyl-öa-methyl-18,19-dinorpregn-4— en~3|20-dione,können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden Verbindungen der Formel Id, worin R Polycarbonalkyl, X = CH(OH) und Y H ist, mit einem Standardoxidierungsmittel, zum Beispiel dem Jones-Reagens, 8N Chromsäure, behandelt, bis die Umwandlung zu einer entsprechenden Verbindung, worin X

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0«0 ist, im wesentlichen beendet ist und dies® Verbindung, die wertvolle progestationale und anti-oestrogene Eigenschafben aufweist, gewinnt.

Ausgangsmaterialien der Formel II können beispielsweise naoh einem der nachfolgend angegebenen Verfahrenswege erhalten werden.

Naoh einem ersten wird ein IJ
18_t19-dinorpregna-2,5(10)-dien (V) einer Vilemeier-Reaktion (POOl, in Dimethylformamid) unterworfen, wodurch man das entsprechende 13-Alkyl-6-formyl-20-hydroxy-3-r alkoxy-18,19-dinorpregna-3,5(6)-dien-20-formiat (VI) erhält· Die Verbindung VI wird, wie beispielsweise mit Kaliumhydroxid in Methanol, zu dem entsprechenden Alkohol (VII) hydrolysiert, der nach Behandlung mit einem Metallhydrid-fieduktions- Mittel, zum Beispiel Natriumborhydrid in Methanol gemischt mit Tetrahydrofuran, daa 13-Alkyl-20-hydroxy-6-hydroxymet hyl-3-alkox3[-18,19-dinorpregna-3,5(6)-dien (VIII) liefert. Die Behandlung der Verbindung VIII mit Säure, zum Beispiel einer Mineralsäure wie verdünnter methanolisoher H₂SO^, geeigneterweise bei ungefähr 25°0 führt zur Hydrolyse des Enoläthers und gleichzeitigen Eliminierung von Wasser unter Bildung des 13-Alkyl-20-hydroxy-6-methylen-18,19-dinorpregn-4-en-3-ons der Formel Ha (Worin R die angegebene Bedeutung hat und X 0(H)OH ist):

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CHO VII

MeOH/ CiLO THF

CH₂OH

νίπ

VIII

C(H)OH

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worin "DMP" Dimethylformamid und. "THP" Tetrahydrofuran ist. In dem oben angegebenen Verfahrensablauf ist die 3-Alkoxygruppe geeigneterweise eine Methoxygruppe, jedoch können natürlich andere Alkoxygruppen ebenso verwendet werden und dieses Verfahren schafft einen Zugang zu den 3-Alkoxyverbindungen In (entsprechend der Verbindung VIII des oben angegebenen Schemas).

In dem zweiten Verfahrensweg wird das Ausgangsmaterial, 13ß-Alkyl-17oc-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-3»20-dion, mit einem Acylierungsmxttel, zum Beispiel Essigsäure— anhydrid und einer Spur Perchlorsäure in Äthylacetat behandelt, wodurch man das entsprechende 13ß-Alkyl-3»17-dihydroxy-18,19-dinorpregna-3»5-dien-20-on-diacetat erhält, das dann mit einer Base, zum Beispiel methanolischem Kaliumhydroxid in Tetrahydrofuran umgewandelt wird unter Bildung des entsprechenden 13ß-Alkyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4— en-3,20-dion-acetats, das seinerseits mit Methylorthoformiat in Dioxan, das p-Toluolsulfonsäure enthält, umgesetzt wird unter Bildung des entsprechenden 13ß-Alkyl-17-hydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-3»5-dien-20-on-acetats, das seinerseits mit Phosphoroxychlorid in Dimethylformamid und Äthylendichlorid formyliert wird unter Bildung des entsprechenden 13ß-Alkyl-6-formyl~17a-hydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-3,5-dien-2Q-on-acetats, das mit Lithiumaluminium-tri-t— butoxyhydrid in Tetrahydrofuran reduziert wird zu dem

909886/1667 -20-

entsprechenden 13ß-Alkyl-17o(rhydroxy-6-hydroxymetliy.l-3-methoxy-18,19-dinorpregna-3|5-dien-20-on-acetat, das mit Oxalsäure.in Methanol und Wasser behandelt, das gewünschte 13ß-Alkyl-17((-hydroxy-6-methylen-3-methoxy-18,19-dinorpregna-4-en-3,20-dion-acetat nach dem folgenden Verfahrensablauf liefert:

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Dioxan / θ' p-TSA

POC

Äthylendichlorid

--OCOCH-

LiAl(O«>t-Bu)_?H THP CH,0

-•oooc:

Oxalsäure/·

Methanol/

Wasser

- OOOCH^

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worin R die oben definierte Bedeutung hat, ¹¹THF" Tetrahydrofuran, "p-TSA" p-Toluolsulfonsäure und "MeOF" Methylorthof ormiat ist. Natürlich können anstelle von "MeoF" ebenso andere Alkylierungsmittel verwendet werden.

Das Verfahren der Stufe (c), d.h. Chlorierung eines Enolesters der Formel III mit einem Reagens wie N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid kann dadurch durchgeführt werden, daß man den Enolester zu ungefähr 30 Teilen eines (4:1)-Gemischs von Aceton und Wasser zugibt, wobei dieses ungefähr 0,7 Teile Natriumacetat und 0,7 Teile Eisessig pro Gew.Teil Enolester enthält. Das Gemisch wird dann auf ungefähr 5°C gekühlt und ungefähr 6 bis 8 Teile N-Chlorsuccinimid pro Gew.Teil Enolester zugegeben. Die Bildung des Produkts der Formel If ist in ungefähr 1 bis ungefähr 4 Stunden beendet und dieses kann dadurch gewonnen werden, daß man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, dann mit Äther extrahiert und zur Trockne verdampft, wodurch die Verbindung If als Rückstand zurückbleibt. Wenn anstelle von N-Gblorsuccinimid N-Bromsuccinimid verwendet wird, wird die entsprechende 6-Bromverbindung der Formel If erhalten.

Die Ausgangsmaterialien der oben angegebenen Formel III können dadurch hergestellt werden, daß man ein Enolätherausgangsmaterial der Formel Vb

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--Y

(Vb)

(worin R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben), einer Säurehydrolyse, zum Beispiel mit Methanol : konzentrierter HCl : Wasser 90:6:4 oder das entsprechende cyclische 20-Äthylenketal einer Säurehydrolyse unterwirft, dann mit einem Säureanhydrid, vorzugsweise Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Spur Perchlorsäure und ungefähr 40 VoI,Teilen Äthylacetat acyliert. Die Reaktion verläuft sehr schnell und ist im wesentlichen in ungefähr 15 bis 20 Minuten beendet. Die Behandlung mit genug wäßrigem Natriumbicarbonat zur Zerstörung des Essigsäureanhydridüberschusses und Verdampfen der organischen Schicht zur Trockne liefert die Verbindung III als Rückstand.

Das Verfahren der Stufe (d), d.h., die Dehydrierung einer Verbindung der Formel If zur Einführung einer doppelten Bindung zwischen Cg und C-, kann mit einem Reagens wie Chloranil durchgeführt werden. Nach einer Verfahrensweise kann die Verbindung If in 25 Vol.Teilen eines Lösungsmittels, wie ithylacetat, das ungefähr 5 Vol.Teile Essigsäure und ungefähr 2 Gew.Teile Chloranil pro Gew. Teil If enthält, suspendiert werden. Wenn das Gemisch

909886/166 7 ·

unter Stickstoff ungefähr 24 Stunden am Rückfluß gehalten wird, ist die Umwandlung der Verbindung Ig im wesentlichen beendet und es kann beispielsweise durch Kühlen des Gemische, Waschen mit 10#iger Natriumhydroxidlösung, dann mit Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und zuletzt Verdampfen zur Trockne gewonnen werden, wobei Ig als Rückstand verbleibt.

Sas Verfahren der Stufe (e), d.h. das Behandeln des Epoxide der Formel IV mit einer Halogensäure unter Bildung des 6-Halogen-4,6-diens der Formel Ih kann mit trockenen Halogenwasserstoffsäuren durchgeführt werden. Nach einer Verfahrensweise kann das Epoxid (IV) in ungefähr 30 Vol.Teilen Eisessig suspendiert werden. Sas Gemisch wird ungefähr auf den Gefrierpunkt des Eisessigs, 16,6⁰C gekühlt und ein langsamer Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff wird durchgeleitet. Nach ungefähr 2 bis 6 Stunden ist die Bildung der Verbindung der Formel Ih im wesentlichen beendet und das Produkt kann beispielsweise dadurch gewonnen werden, daß man das Gemisch in Eiswasser gießt und mit einem Wasser-nicht mischbaren Lösungsmittel, wie einem Gemisch von 10:1 Benzol und Äther extrahiert. Sie organische Schicht wird von Säure freigewaschen, zum Beispiel mit verdünntem Natriumbicarbonat, getrocknet und verdampft, wobei die Verbindung Ih als Rückstand verbleibt.

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-25-

Die Ausgangsmaterialien der oben angegebenen Formel IV, die Epoxide, können durch Halogenabspaltung bei der 6-Ohlor- oder -Bromverbindung der Formel If hergestelltwerden unter Bildung des ^,e-Diens (IX) mit nachfolgender Epoxidierung unter Bildung der Vorbindung IV naoh dem folgenden Verfahrensablauf:

^chj

DMi? oder
Pyridin

If

IX

l'oraiiure

worin,R, X, Y und Z die oben angegebene.Definition haben und ¹¹DMS"¹ Dimethylformamid bedeutet. Die Enthalogenierung wird beispielsweise duroh Suspendieren der Verbindung If in ungefähr 50 Vol.Teilen Dimethylformamid oder Pyridin und duroh Zugabe von ungefähr 3 Gew.Teilen Caloiumcarbonat, bezogen auf Gew.Teile von If, bewirkt. Man hält ungefähr 1 Stunde unter Stickstoff am Rückfluß, filtriert den

/ib
gießt das Filtrat in Wasser, extrahiert mit

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-26-

Äther und verdampft den Äther und erhält das 4,6-Dien IX als Rückstand. Dieses wird^beispielsweise durch Suspendieren in ungefähr 50 Vol.Teilen Chloroform und durch Behandeln des Gemische mit 1 Gew.Teil Persäure, wie Perbenzoe- und/oder vorzugsweise Monoperphthalsaure, pro Gew.Teil Verbindung IX, während ungefähr 48 Stunden bei ungefähr 22⁰Cj epoxidiert. Das Epoxid IV wird dann dadurch gewonnen, daß man beispielsweise die organische Phase mit gesättigtem Natriumbicarbonat, dann mit Salzlösung wäscht, dann über Natriumsulfat trocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei IV als Rückstand zurückbleibt.

Das Verfahren der Stufe (f), d.h. das selektive Hydrolysieren einer Verbindung der Formel Ii einschließlich der Herstellung des Diacylat-Zwischenprodukts wird vorzugsweise stufenweise durchgeführt, zuerst mit einem geeigneten Acylanhydrid, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, oder einem Acylhalogenid, zum Beispiel Acetylchlorid oder Acetylhromid oder vorzugsweise mit Gemischen derselben, in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin, unter Bildung des entsprechenden Enolester-17tt»-acylat8. Nach einer Verfahrensweise wird die Verbindung Ii mit einem Überschuß Essigsäureanhydrid und Acetylchlorid in Pyridin behandelt und das Gemisch auf ungefähr 50 bis 75°C wenigs Minuten erhitzt und dann ungefähr 67 Stunden bei ungefähr 23°C ·■

909886/1667 "²⁷"

gehalten. Der Enolester wird dadurch gewonnen, daß man das Gemisch in ein großes Volumen Wasser gießt, die organische Schicht mit Äther extrahiert, wäscht, trocknet, den Äther verdampft, wodurch der Enolester als Rückstand verbleibt. Dieser wird selektiv mit einer verdünnten Base hydrolysiert. Nach einer Verfahrensweise wird das Enolacetat in 2#igem methanolischem Kaliumhydroxid suspendiert und das Gemisch bei O⁰C gerührt, bis die Partialhydrolyse im wesentlichen beendet ist. Kühlen und Neutralisieren des Reaktionsgemischs, Verdampfen zur Trockne, Extrahieren des Rückstands mit Äther und Verdampfen des Äthers liefern die Verbindung Ij als Rückstand.

Die selektive Oxidation der Stufe (f) kann mit einem

ρ Jones-Reagens, sofern Y Wasserstoff oder OCOR ist, und mit Dimethylsulfoxid in Essigsäure, sofern Y = OH ist, durchgeführt werden.

Die beschriebenen Verbindungen können ebenso nach bekannten Verfahren für analoge Verbindungen durchgeführt werden.

Das Ausgangsmaterial für die gesamten oben erwähnten Verbindungen kann nach Verfahren hergestellt werden, die für analoge Verbindungen in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung der gleichen Anmelderin Anwalts-Akte 18 59$ beschrieben sind. Andere Ausgangsmaterialien sind in der U.K.-Patentschrift 1 115 635 beschrieben. Sie können da-

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. - 28 -

durch hergestellt werden, daß man in früheren Stufen Verfahren der Gesamtsynthese, wie sie von Douglas, Graves, Hartley, Hughes, McLoughlin, Siddall und Smith in J.Chem· Soc, 1963, 5072-5904 und H Smith, Hughes, Douglas, Wendt, Buzby, Jr., Edgren, Fisher, Foell, Gadsby, Hartley, Herbst, Jansen, Ledig, McLoughlin, McMenanim, Pattison, Phillips, Rees, Siddall, Suida, L. Smith, Tokolics und Wateon in J. Chem. Soc, 1964, 4472-4492 beschrieben sind, verwendet. Wenn die Ausgangsmaterialien das Produkt einer Gesamtsynthese sind, die keine geeignete Trennungsstufe beinhaltet, werden die Verbindungen der Erfindung in racemischer Form vorhanden sein. Wenn Jedoch ein getrenntes Ausgangsmaterial verwendet wird,(das beispielsweise durch Trennen in einer früheren Stufe in der Synthese erhalten wurde),werden die Produkte der hier beschriebenen Verfahren natürlich getrennte d-Enantiomere sein. Geeignete getrennte Zwischenprodukte als Auegangsmaterialien der Erfindung sind in der Literatur, beispielsweise im J. Med. Chem. 1967, 199-204 beschrieben· Unter Verwendung einer Konvention, wie sie bei Fieser und Fieser, "Steroide", Seite 356 (1959) angegeben wird, werden als die d-Formen der bezeichneten Verbindung die Enantiomeren in der C-13-Konfiguration entsprechend dem natürlichen Hormon Oestron angesehen. Die entsprechenden Enantiomorphen werden demzufolge als 1-Formen und die Racemate als dl-Formen bezeichnet. Die Strukturformeln zeigen nur

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die Enantiomorphen der d-Konfiguration aber es ist natürlich selbstverständlich, daß die Racemate ebenso in die Erfindung eingeschlossen sind.

Die bei der Durchführung der oben angegebenen Verfahren verwendeten Zeit- und Temperaturbereiche sind nicht besonders kritisch und es ist für den Fachmann klar, daß sie so ausgewählt werden, daß die Reaktion in einem Minimum an Zeit ohne unnötige Schwierigkeit durchgeführt werden kann. Es können daher Reaktionstemperaturen unterhalb der angegebenen verwendet werden, jedoch wird dann die Reaktionszeit ausgedehnt. Andererseits können höhere Reaktionstemperaturen als die angegebenen unter gleichzeitiger Abnahme der Reaktionszeit verwendet werden, obgleich die Reinheit des Brodukts dadurch etwas verringert wird.

Wie bereits oben erwähnt haben die Verbindungen der Formel I, worin die Ringe A, und B die Formel P haben, progestationale und anti-oestrogene Wirksamkeit und sie sind weiterhin zur Herstellung von Verbindungen mit diesen Wirksamkeiten brauchbar. Die progestationale Wirksamkeit wird durch pharmakologisohe Standarduntersuchungen bei niederen Warmblütern erläutert. In einem solchen Versuch, dem Glauberg-Versuch, werden unentwickelte weibliche Kaninchen für 6 Tage mit 0estradiol-17ß vorbereitet. Die vorbereiteten Kaninchen erhalten dann abgestufte

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Dosen der unter Versuch stehenden Verbindung täglich 5 Tage vor der Autopsie am sechsten Tag. Die progestationale Wirksamkeit wird durch histologische Bewertung der Uterüs-Drüsenproliferation nach Elton und Edgren, Endocrinology, 63, 464-4-72 (1958) bestimmt. Die antioestrogene Wirksamkeit wird ebenso nach pharmakologischen Standarduntersuchungen bei niederen Warmblütern bestimmt. Bei einem solchen Versuch, dem Oestrogen entgegengesetzt wirksamen "moust"- . Uterus-Wachstumversuch, werden 100/Ug Oestriol- gleichzeitig mit abgestuften Dosen der unter Versuch stehenden Verbindung während drei Tagen verabfolgt. Bei Autopsie am vierten Tag werden die Uteri entfernt und gewogen. Wirksame Materialien inhibieren die metrotrope Wirkung von Oestriol, wie dies von Edgren und Calhoun, Experientia, 16, 188 (1960) erläutert wird.

Die Produkte der Formel I dieser Erfindung, worin die Ringe A und B die oben angegebene Formel F aufweisen, können für die oben angegebenen pharmakologischen Zwecke zusammen mit einem nicht-toxischen Träger verwendet werden. Sie können in flüssigen oder festen Formen, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Suppositoren, Pulver, dispergierbare Granulate, Pastillen und ähnliches dargeboten werden, wobei sie mit herkömmlichen Trägern kombiniert werden. Zu solchen herkömmlichen Trägern gehören Magnesiumcarbonat oder -stearat, Talkum, Zucker, Milchzucker, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methyl-

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cellulose, Natriumcarboxymethylcellulcse, nieder schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Verdünnungs- bzw. Streckmittel, Geschmacksstoffe, Solubiliese, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tabletten-zerlegende Mittel können verwendet werden. Pulver oder Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis 99# Wirkstoff. Das wirksame Steroid kann mit einem umhüllenden Material mit oder ohne andere Träger dargeboten werden.

Flüssige Zubereitungen wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenso verwendet werden. Zu solchen Zubereitungen gehören Dispersionen in einem nicht toxischen Träger wie Arachisöl oder sterilem Wasser, vorzugsweise mit einem Gehalt eines nicht ionischen oberflächenaktiven Mittels wie Fettsäureester von Polyhydroxyverbindungen, zum Beispiel Sorbitan, wäßrige Starke in Natriumcarboxymethylcelluloselösungen, wäßriges Propylenglycol oder Polyäthylenglycol. So kann eine Wasser-Propylenglycollösung für parenterale Injektion verwendet werden und wäßrige zur oralen Verwendung geeignete Suspensionen werden dadurch hergestellt, daß man natürliche oder synthetische Gums, Harze, Methylcellulose oder andere bekannte Suspendierungsmittel verwendet.

Die Zubereitung kann den niederen Warmblütern in der Form von Dosierungseinheiten verabfolgt werden, wobei die Dosierungseinheit beispielsweise von ungefähr 0,1 bis

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ungefähr 200 mg von dem jeweiligen wirksamen Steroid enthält. Die Dosierungseinheit kann eine verpackte Zubereitung, zum Beispiel verpacktes Pulver, Fläschchen oder Ampullen oder beispielsweise die Form von Kapseln, Cachets oder Tabletten haben oder irgendeine Anzahl dieser Möglichkeiten in verpackter Form aufweisen. Die Zubereitungen können weiterhin im wesentlichen allein aus dem wirksamen Steroid bestehen, wenn dieses sich in der Form einer Dosierungseinheit befindet. Wenn die Verbindungen für die oben angegebenen Zwecke verwendet werden, kann sich ihre Dosierung mit den zu behandelnden Bedingungen ändern, jedoch wird im allgemeinen der für Progoesteron angegebene Bereich (Merck Index, 7»Ausgabe, Seite 856 (1960)) einzuhalten sein.

Die nachfolgenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungsformen beschrieben, dienen ausschließlich der Erläuterung, ohne den Erfindungsbereich einzuschränken.

Beispiel 1

13ß-Ä'thyl-20i-hydroxy-6a-methyl-18,19-dinorpregn-^/<—en-3-on (a) dl

dien-20-ol-formiat

Zu einer Lösung von destilliertem Dimethylformamid (0,65 s) in destilliertem Äthylendichlorid (1,0 ml) bei O⁰O wird eine Lösung von destilliertem Phosphoroxychlorid (0,69 ε) in Äthylendichlorid (3,0 ml) während 30 Minuten zugegeben.

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Nach zusätzlichem.10 Minuten langem Rühren bei O⁰O wird Pyridin (1 Tropfen) und dann eine Lösung von dl-13ß-Äthyl-3-methoxy-18,19-dinorpregna-2,5(10)-dien-20§-ol (0,66 g) in ÄthylendiChlorid (10 ml), das Pyridin (100 mg) enthält, auf einmal zugegeben. Nachdem die rote Lösung bei O⁰O 1 Stunde gerührt wurde, wird eine Lösung von Natriumacetat (4-,O g) in Wasser (40 ml) zugegeben und das Gemisch 10 Minuten kräftig gerührt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, bis die Waschlaugen farblos sind, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgestreift. Das Triturieren dea Rückstandfe mit Methanol liefert 0,34 g gelb gefärbtes Produkt, Schmelzpunkt 175 bis 182⁰C, (Erweichung von 17Q⁰C); ^λ m?x ^⁸⁴' ⁶'°⁷* ⁶»²V^J ^ 2£^{H 22}° Γ ^{(£? 700)}' 321 mu (£i4 800).

(b) dl-13ß-&thyl-6-formyl-3-methoxy-18,19-dinorprefz;na-

Zu einer Lösung von dl-13ß-Äthyl-6-formyl~3-methoxy-18,19 dinorpregna-3,5-dien-20f-ol-formiat (2,65 g) in {Tetrahydrofuran (100 ml) unter Stickstoff bei ungefähr 23⁰C wird auf einmal eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,35 g) in Methanol (100 ml) zugegeben. Das Rühren wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt, dann wird das Gemisch in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit

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Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgestreift. Das Triturieren des Rückstands mit Äther liefert 1,41 g gelbes gefärbtes

Produkt, Schmelzpunkt 185 bis 191⁰C ^ ^ 3,03, 6,07,

6,24/U; λ ^^ü 220 mu (£ 9 400), 322 mu (<£ 15 400).

preKna-3»5-dien-20^-öl

Zu einer Lösung von dl-13ß-Äthyl-6-formyl-3-methoxy-18,19-dinorpregna-3,5-dien-20^-ol (1,0 g) in Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wird bei Zimmertemperatur Natriumborhydrid (250 mg) auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird bei ungefähr 23°C 15 Minuten gerührt, in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgestreift. Das Triturieren Λββ Rückstands mit Äther liefert 0,45 g farbloses Eroaukt, Schmelzpunkt 128 bis 133°C; λ Jjj£ 3,04, 6,11, 6,21/U; λ ξ^^Ά 250 mu

(£17 βοά).

(d) dl-13ß-Äth.yl-20^-hydroxy-6-meth.ylen-18.19-dinor pregn-4-en-3-on

Zu einer gerührten Schlämme von dl-13ß-Äthyl-6-hydroxymethyl-3-methoxy-18,19-dinorpregna-?_i5-dien-20^-ol (100 mg) in Methanol (1,0 ml) bei Zimmertemperatur wird eine Spur von 8N Schwefelsäure zugegeben. Die Lösung erfolgt sofort nach Zugabe der Säure und die erneute Ausfällung

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BAD ORIGINAL -35-

erfolgt nach 2 Minuten. Nach 5 Minuten wird die Ausfällung gefiltert und ergibt 40 mg farbloses Produkt, Schmelzpunkt 160 bis 165⁰C und 215 bis 222⁰C; A jjj^£ 2,96, 6,04, 6,18, 6,50/U; λ ^H _{265 fflu} (^_{11 500)#}

(e) dl-13ß-Äthyl-20(-h.ydrox.Y-6a-meth.yl-18.19-dinorpregn- 4-en-3-on

Ein Gemisch von dl-15ß-Äthyl-20^~hydroxy-6rmethylen-18,19-dinorpregn-4-en-3-on (650 mg), Cyclohexen (1,95 ml) und Pd/C (5SIi, 150 mg) in absolutem Äthanol (32,5 ml) wird 45 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird mit Äther verdünnt und durch eine Filterhilfe filtriert. Eine Spur konzentrierte Salzsäure wird zugegeben und die Lösung unter Vakuum abgestrippt_β Das Umkristallisieren des festen Rückstands aus Äther liefert 0,605 g farbloses Produkt, Schmelzpunkt 162 bis 168⁰C; Λ JJ* 2,94, 6,05, 6,23/U; λ ^°^Η 241 mu (£ 14 800); KMR hat 4H bei 5,85 ppm 17H bei 3,78 ppm (Triplet), 6α. CH- bei 1,18 ppm (Doublet, J 2 cps) und 21 CEU bei 1,0? ppm (Doublet, J 2 cps).

Analyse; errechnet für Ö22^34⁰2 ^^: 79,95 ^c> ¹⁰»37 ^H gefunden (#): 79,58 C, 10,24 H.

Beispiel 2

13ß-Äthyl-6a-methyl-18 _% 19-dinorpresn~4-en-3«20-dion Zu einer Lösung von dl-13ß-Äthyl-20_<^-hydroxy-6a-methyl-18,19-dinorpregn-4-en-3-on (600 mg) in Aceton (30 ml) wird bei O⁰C tropfenweise während 5 Minuten Jones-Reagens

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(8N Chromsäure, 0,50 ml) zugegeben. Das Rühren wird bei O⁰O weitere 10 Minuten fortgesetzt und überschüssiges Isopropanol zugegeben. Das Gemisch wird mit Äther verdünnt, durch Filterhilfe filtriert, gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgestrippt. Der feste Rückstand wird aus Äther umkristallisiert unter Bildung von 0,37 g weißlich gefärbtem Produkt,

Schmelzpunkt 143 bis 146⁰C; λ jjjr 5,90, 6,00, 6,24/1;

QIcLjC /

ϊί£^Η 241 mu (£ 15 900); KMR hat 4H bei 1,09 ppm

UlcLJrC /

(Doublet, J 6 cps).

Analyse: errechnet für C₂2^H32^Q2 ^^{: 00}^ ^G» ^»53 H gefunden (JlS): 80,61 C, 9,33 H.

Beispiel 3

13ß-Äth.yl-20^-h.Ydrox.y-6-meth.yl-18«19-dinorpr egn-4.6-dien-3-on

Ein Gemisch von dl-13ß-Äthyl-20^-hydroxy-6-methylen-18,19 dinorpregn-4-en-3-on (1OQ rag), Natriumacetat (50 mg) und Pd/C (5^, 15 mg) in absolutem Äthanol (30 ml) wird 11/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird auf ungefähr 23⁰C gekühlt, mit Äther verdünnt, durch Filterhilfe filtriert, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgestrippt·. Der feste Rückstand wird aus Äther umkristallisiert unter Bildung von 22mg farblosem Produkt; Schmelzpunkt 204 bis

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205⁰C; λ JjJ* 2,.91, 6,05, 6,18, 6,51/U; λ f£^E 290 mu (£22 800)·, KMR hat Vinylprotonen bei 5,93 ppm und 6,03 ppm» 17H bei 3,75 ppm, 6 OH₅ bei 1,80 ppm und 21 CH₅ bei 1,12 ppm (Doublet, J 5»5 cps).

B eispiel 4

13ß-Ät hyl-17(x-hydroxy-6a-methyl-18 »19-dinorpresn-4-en- 3ι20-dion-acetat

(a) dl-13ß-Äthyl-3.17-dihydroxy-18«19-dinorpregna-3.5-dien-20-on-diacetat

Eine Lösung von dl-13ß-Äthyl-17"-hydroxy-18,19--dinorpregn-4-en-3,20-dion (1,10 g) in Äthylacetat (10 ml) mit einem Gehalt von Essigsäureanhydrid (11,2 ml) und Perchlorsäure (0,011 ml) wird bei Zimmertemperatur 5 Minuten gerührt. Die sich ergebend© gelbe Lösung wird mit Äther verdünnt, mit gesättigter wäßriger Bicarbonatlösung, dann Salzlösung gewaschen, über wass©rfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgestrippt. Das Auskristallisieren des harzigen Rückstands aus Methanol liefert 1»Q3 g farbloses Erodukt, Schmelzpunkt 182 bis 1'91°C| λ J^ 5,71, 5,80, 5,89, 6,01 und keine Hydroxylabsorption; λ ^¹¹ 245 mu (£17 6QQ) ·, KMH. hat Vinylprotonen bei 5,47 ppm und 5,76 ppm, zwei Acetatmethyle bei 2,11 ppm und O₂₁ Methyl bei 2,09 ppm.

(b) dl-13ß-Äthyl-17ofc-hydroxy-18.19-dinorpregn-4-en-3.20-dion-acetat

Eine Lösung von dl-13ß-Äthyl-3,17-dihydroxy~18_t19-dinor-909886/1667 -38-

pregna-3»5-cLien-20-on-diacetat (5 »40 g) in Tetrahydrofuran (108 ml) und Methanol (108 ml) wird unter Stick_ stoff bei O⁰C einer 2#igen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol (108 ml) zugegeben.Das Rühren wird 25 Minuten bei O⁰C fortgesetzt. Das Geraisch wird in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat gegossen, mit Äther extrahiert und die organische Schicht mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgestrippt, wodurch man einen farblosen Feststoff erhält. Die Umkristallisierung aus Äthylacetat/Hexan liefert 4,22 g farbloses Produkt, Schmelzpunkt 192 bis 194-⁰C; λ ^ 5,80, 5,84, 6,01, 6,22

(c) dl-13ß-Äth.yl-17a-h.ydrox.y-3-methox.y-18.19-dinor pregna-3,5-dien-20-on-acetat

Zu einer Suspension von dl-13ß-Äthyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion-acetat (3*0 g) in Dioxan (15»9ml) wird bei Zimmertemperatur Methylorthoformiat (4,0 ml) und eine Lösung mit p-ToluolsuIfonsäure (0,16 g) und Methanol (0,36 ml) in Dioxan (1,75 ml) zugegeben. Das Steroid löst sich nach 5 Minuten langem Rühren und das Rühren wird weitere 55 Minuten fortgesetzt. Pyridin (8,5 ml) wird zugegeben und das Gemisch mit Äther verdünnt. Dann erfolgt Waschen mit Wasser, Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und das Abstrippen unter Vakuum liefert ein Harz. Das Auskristallisieren aus Methanol, das eine Spur Fyri&in enthält, liefert

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BAD ORIGINAL

193828?

1,81 g farbloses Produkt, Schmelzpunkt 153 bis 166⁰Cj ^{5ϊ79) 5}'⁸³

(d) dl-13ß-Äth.yl~6-f orm.yl-17a-h.ydroxyT3-methoxy->18«19- dinorpreKna-3<3-dien-20-on~acetat

Zu einer Lösung von destilliertem Dimethylformamid (7,25 mL) und destilliertem Athylendichlorid (3|0 ml) wird bei O⁰C eine Lösung von destilliertem Phosphoroxychlorid (1,50 g) in Athylendichlorid (9»0 ml) während 30 Minuten zugegeben. Nach zusätzlichem 10 Minuten langen Rühren bei O⁰C wird Pyridin (1 Tropfen) zugegeben und dann eine Lösung von dl-13ß-Äthyl-17oc-hydroxy-3-methoxy-18,19-dinorpregna-3,5-dien-20-on-acetat (1,70 g) in Athylendichlorid (27 ml), das Pyridin (15 Tropfen) enthält, auf einmal zugegeben. Nach 1 Stunden langem Rühren, der roten Lösung bei O⁰O wird eine Lösung von Natriumacetat (12,0 g) in Wasser (125 ml) zugegeben und das Gemisch 10 Minuten lang kräftig gerührt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat kräftig gerührt. Die organische Schicht wird mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, dann mit Wasser, bis die Waschlaugen farblos sind, gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum abgestrippt. Triturieren des sich ergebenden Harzes mit Äther/Hexan liefert 1,29 g gelb gefärbtes Produkt, Schmelzpunkt 182 bis 187⁰O; λ ^ 5»78, 5,83, 6,02, 6,19 (sehr stark), 6,28 (Schulter), 6,40 (Schulter); Λ ^^H 220 n>u (£9 400), 322 mu.(£i5 800).

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1938293

(e) dl-13ß~Äthyl-17a-hycLroxy-6-hyaroxymethyl-3-metho3cy-

18.19-dinorpregna-3.5-dien-2Q-on-ac etat Zu einer Lösung von dl-43ß-i£bhyl-6-iormyl-17-bydro3cy-3-~ methoxy-18_f19-dinorpregna-3,5-dien-2Q-on->acetat (1,0 g) in !Tetrahydrofuran (20 ml) wird unter Stickstoff bei Zimmertemperatur eine Lösung von Lithium-tri-t-butoxyalurai— niumhydrid (1,24 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben. Bas Gemisch wird 20 Hinuten bei Zimmertemperatur gerührt und in Eiswasser gegossen. Bas Verdünnen mit Ither, Waschen der organischen Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, dann Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abstrippen unter Vakuum liefert ein Harz. Umkristallisieren aus Äther/Hexan liefert 0,78 g Eroduktj Schmelzpunkt 157 bis 162⁰C; λ 5J* 2,90,

Hl el Jt

5,80, 5,88, 6,12 und 6,22/Uj λ ^⁰^ 248 bu (£ 18 700).

(f) dl-13ß-Ithyl-17<x*-h.ydroxy-6-meth.ylen-18.19-dinorpregn- 4-en-3«2Q-dion-acetat

Zu einer Lösung von dl-13ß-Äthyl-17-hydroxy-6-hydroxymethyl-3-methoxy-18,19-dinorpr©gna-3,5-äien-20-on~ac«tat (0,73 g) und Oxalsäuredihydrat (0,73 g) in Methanol (73 nil) wird Wasser (30 ml) bei Zimmertemperatur zugegeben. Nach 5 Minuten beginnt sich eine Ausfällung zu bilden. Nach 45 Minuten bei Zimmertemperatur wird d&s Gemisch in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat gegossen, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet

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und unter Vakuum abgestrippt· Der Rückstand wird mit Äther/Hexan trituriert und liefert 0,53 g Produkt, Schmelzpunkt 226 bis 252⁰O (wird braun);λ *?* 5,80»

UJ el A-

5,88, 6,00, 6,19, 6,29, 10,93/ij λ ^^H 266 mu (£.10 900).

dl-13ß-Äthyl-17a-h.ydr oxy-6a-methyl-18,19-dinorpr egn- 4-en-3«20-dion-ac etat

Bei Verwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 Stufe (e) wird die Verbindung dieses Beispiels, Stufe (f) zu der in der Überschrift bezeichneten Verbindung umgewandelt, die einen Schmelzpunkt von 160 bis 163°C hat; ⁵»⁸⁰' ⁵'⁸⁴ (Schulter), 6,01, 6,22/U₅A^ 240 mu.

Analyses errechnet für C₃₄IW^ (#): 74-»57 C, 8,7 H gefunden (#): 74,27 O, 8,65 H

Beispiel 5

13ß-Äth.yl-17a-hydroxy-6-met h.yl-18«19-dinorpregna-4«6-dien-3 * 20-dion

Folgt man dem Verfahren von Beispiel 3, so wird 13ß-Äthyl-17a-hydroxy-6-methylen-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion zu der in der Überschrift bezeichneten Verbindung umgewandelt·

Beispiel- 6

-18,19-dinorpregn-4-en-3-oii-20~ol-acetat

und 1 gfl^^thyl^eo^-brom-IB »19-dinorpr egn-4-en~3-on-2Q-olacetat

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(a) 13ß-Äthyl-18.19-dinorpreKna-3.5(6)-dien-5.20-dion- 3«20-diacetat

13ß-Äthyl-3-methoxy-18,19-dinorpregna-2,5(10)-dien-20-ol wird in einem Gemisch von Methanol : konzentrierte?Salzsäure : Wasser, 90:6:4 (30 ml) eine Stunde unter Rühren hydrolysiert. Das Produkt wird unmittelbar abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen hat das rohe 13ß-J£thyl-18,19-dinorpregn-4-en-3-on-20-ol (0,75 g) einen Schmelzpunkt von 170 bis 175°C; Λ f*°^H 242 (£ 14 400).

IR zeigt 6,01/U und 6,19/U .

Dieses Material wird in einem Gemisch von Essigsäureanhydrid (4,8 ml), Äthylacetat (45 ml) und 70#iger Perchlorsäure (0,01 ml) suspendiert und 15 bis 20 ^inuten gerührt. Der Essigsäureanhydridüberschuß wird durch Schütteln mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung zerstört und die organische Schicht verdampft, wodurch man das in der Überschrift bezeichnete Produkt erhält.

acetat

13-Ithyl-18,19-<iinorpregna-3,5( 6)-dien-3,20-diol-3,20-diacetat (1 g) wird zu einem Gemisch von Aceton (23 ml), Wasser (6 ml), Natriumacetat (0,7 g) und Essigsäure (0,7 Bl) zugegeben. Das Gemisch wird auf 5°C gekühlt, dann mit 8,3 g N-Chlorsuccinimid behandelt. Nach 11/4 Stunden wird Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther

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extrahiert. Die organische Schicht wird verdampft und das Produkt als Rückstand erhalten.

(c) 13ß-Äthyl-6o>-broin-18. ^<19-dinorpregn-4-en-3-on'-2Q-Ol"> acetat

Das Verfahren der Stufe (b) wird wiederholt, wobei man N-Brorasuccinimid anstelle der Chlorverbindung verwendet, wodurch man das bezeichnete Produkt erhalte

Beispiel 7

13ß-Äth.Yl»6~chlor-18,19-dinorpregna-4«6«dien»3-on-20~olacetat und 20-Alkohol

(a) 13ß-Äthyl-18.19-dinorpregna-4.6-dien-3~on-2Q^ol~ acetat

Das Produkt von Beispiel 6, Stuf® (o) wird in Dimethyl- ' formamid (50 ml) mit 3 g Caloiumcarbonat 1 Stunde unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Der Featstoff wird abfiltriert, das Filtrat in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Verdampfen des Lösungsmittels liefert die in der Überschrift bezeichnete Verbindung.

(b) 13ß-Äthyl-18.19_-dinor-6a, 7a-oxidopregn-4~>en-3-on-20r-ol-acetat

13ß-£thyl-18,19-dinorpregna-i|.₉6-dien~3~on-20-ol-acetat (1 g) in Chloroform (50 ml) wird mit Monoperphthalsäure (24 mr, 0,67 M) 48 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt· Die organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat

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dann mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet· Verdampfen des Lösungsmittels liefert die in der Überschrift bezeichnete Verbindung.

(c) 13ß-lthyl-6-ohlor-18.19-dinorpregna-4.6-dien-3-on- 20-ol-acetat und 20-Alkohol

13ß-ithyl-18,19-dinor-6a, 7<x-oxidopr egn-4-en-3-on-2O-ol-acetat (1 g) wird in Eisessig (30 ml) suspendiert. Ein langsamer Strom von trockenem Chlorwasserstoff wird durch das Gemisch bei einer Temperatur nahe dem Gefrierpunkt der Essigsäure (16,6⁰C) geleitet. Nach 2 bis 6 Stunden wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Benzoläther extrahiert (10:1). Sie organische Schicht wird frei von der Säure gewaschen, dann getrocknet und verdampft unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung. Die B-ehandlung dieses Materials mit 2$igem methanolischen Kaliumhydroxid liefert den entsprechenden Alkohol bei C-20.

Ein wahlweises Verfahren zur Herstellung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung besteht darin, daS aan das 13ß-£fchyl-6cc-chlor-18,19-dinorpregn-4-en-3-on-20-olacetat von Beispiel 6, Stufe (b) (1 g) in JLfchylacetat (25 öl), Essigsäure (5 ml) verwendet und mit Chloranil (2 g) 24 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß hält. Das Gemisch wird gekühlt, mit Natriumhydroxidlösung (10#, dann mit Salzlösung gewaschen und getrocknet«. Verdampfen

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liefert 13ß-Ä"thyl-:6-chlor-^/l8,19-dinorpregna~4_t6-dien-3-on-20-ol-acetat.

Das Verfahren dieses Beispiels, Stufe (c) wird wiederholt, wobei man jeweils trockenen Bromwasserstoff und Fluorwasserstoff anstelle von Chlorwasserstoff verwendet. Man erhält auf diese Weise 13ß-Ä'thyl-6-brom-18,19-dinorpregna-4,6~dien-3-on-20-ol-acetat und 20-Alkohol und 13ß— Äthyl-6-fluor-18,19-dinorpregna-4,6-dien-$-on-20-olacetat und 20-Alkohol.

Beispiel 8

13ß-Ä^vthyl-6a-ohlor-18.^/l9-dinorpregn-4-en-3>20-dion-17a-ol aoetat

(a) 13ß-Äth.yl-18.19-dinorpregna-3,5(6)-dien-20-on-3«17<fcdiol-diacetat

Bei Verwendung der gleichen Bedingungen wie von Beispiel 6, Stufe (a) wird IJß-Äthyl-i-methoxy-ie^-dinorpregna-2,5(10 >-dien-20-on-17o»-ol zu der in der Überschrift bezeichneten Verbindung umgewandelt.

(b) 13ßHfcb h.yl-6tti-chlor--18 »19-dinorpr erai-^-en-3 , 2Q-dion-17oE&-ol--acetat

Bei Verwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 6, Stufe (b) wird 13ß-ıhyl-18_l19-dinorpregna-3,5(6)-dien-2O-on-3»17aä-diol-diaoetat zu dem Produkt umgewandelt·

-46-809886/1867

.■■■;- 46 -

Beispiel 9

13ß"Äthyl-6~chlor-18.19-dinorpregna»4 jp-dien-3«2Q-dion- 17a-ol-acetat und 17a-Alkohol

(a) 13ß-Äthyl-18.19-dinorpreg;na-4.6-dion-3«20-dion-17a ol-acetat

Das Produkt von Beispiel 8, Stufe (b) wird mit Dimethyl formamid und Oalciumcarbonat nach dem Verfahren von Beispiel 7» Stufe (a) erhitzt und die bezeichnete Verbindung erhalten.

(b) 13ß-Äth.yl-18.19-dinor-6a, 7oc-oxidopr egn-4-en-3.20-dion-17a^ol-acetat

Bei Verwendung der gleichen Bedingungen wie bei Beispiel 7, Stufe (b) wird 13ß-Äthyl-18_t19~dinorpregna-4,6-dien-3»20-dion-17a-ol-acetat zu der in der Überschrift bezeichneten Verbindung umgewandelt.

(c) 13ß-Äth.Yl-6-chlor-18«19-dinorpr egna-4-. 6-dien-3.20-dion-17a^ol-acetat und 17a-Alkohol

B-ei Verwendung der gleichen Bedingungen wie bei Beispiel 7, Stufe (c) wird 13ß-Äthyl-18,19-dinor-6a,7(X₅-OXIdOPrOgHa-4-en-3»20-dion-17a-ol-acetat zu der in der Überschrift bezeichneten Verbindung umgewandelt. Die dl-Form hat einen Schmelzpunkt von 198 bis 200°C; λ J^£ 5,78, 5»85, 5»99, 6,23 (Schulter) j λ ^^ 283 fx (£23 QOO).

Analyse: errechnet für CgxHgQClO^:

Ws 68,23 O, 7,22 H, 8,76 Ol gefunden (#)'t 68,60 O, 6,56 H, 8,79 Cl. 909806/1687

Wahlweise wird bei Verwendung der Bedingungen des zweiten Verfahrens von Beispiel 7, Stufe (c) 13ß-Äthyl-6|-ohlor-18,19-dinorpregn-4-en~3,20-dion-17a-ol«aeetat zu der in der Überschrift bezeichneten Verbindung umgewandelt«

Die 17-Acetatgruppe der Verbindung dieses Beispiels wird mit 2#igem methanolischen Kaliumhydroxid nach Beispiel 7 hydrolysiert und der 17a-Alkohol erhalten.

In ähnlicher Weise werden,nach dem Verfahren tob Beispiel 7, das entsprechende 13ß-Äthyl-6-brom°18,19-dinorpregna-4,6-dien-3j20-dion-17a-ol-acetat und der 17-Alkohol und 13ß-Äthyl-6-fluor-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3 ₉ 20-dion-17oc-ol-acetat und 17-Alkohol hergestellt.

Beispiel 10

Das Verfahren von Beispiel 1, Stufe (e) wird wiederholt, wobei man anstelle von IJß-Äthyl^O^-hydroxy-e-methylen-18j19-dinorpregna-4— en-3-on stöchiometrische Mengen der nachfolgenden Verbindungen verwendet:

-48-909886/1687

193828$

CH₂CIL CH₂CH CH₂CH₃ CH₂CH₃

X	I
C(H)OH	E
C(H)OH	B
C(H)OH	H
C(H)OH	OCOCB-
CsO	OH
C=O C-O	OCOCE3 OCOCH2
C (H) OCOCH-	B

Ee werden die naohfolgenden Verbindungen erhalten1

H₂CH₃

B B B

900886/166

CH₂CH₃ CH₂CH₃

X CO

C=O CeO C(H)OCOCH₃

Y OH

OCOC

H₃

Beispiel 11

Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei nan anstelle von 13^-Äthyl-2O^-hydroxy-6-methylen-18_t19-" dinorpregn-4—en-3-on stöchiometrische Mengen der entsprechenden 6*-Methylenverbindungen von Beispiel 10 ver wendet. Es werden die nachfolgenden Verbindungen erhalten!

R	X	I
CH2CH2CH3	C(H)OH	H
CH2(CH2)^CH3	C(H)OH	H
wJl Y^f Π » M 0±	C(H)OH	H
CH2CH3	C(H)OH	OCOCH3
CH2CH3	C-O	OH
CH2CH3	C-O	OCOCH3
CH2CH3	C-O
OH2CH3	C(H)OCOCH3	H
	903686/1667

Nach dem gleichen Verfahren wird 13ß-Äthyl-6-methylen-18,i9-dinorpregn-4-en-3-2O-dion zu 13ß-Äthyl-6-iaethyl-18_fi9-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion umgelagert·

Beispiel 12

Das Verfahren von Beispiel 6 mit den Stufen (b) und (o) wird wiederholt, wobei man anstelle von 13ß-Äthyl-18,19-dinorpregna-3»5(6)-dien-320-diol-3»20-diaoetat atöchio-Bietrisohe Mengen der nachfolgenden Verbindungen verwendet)

CH₅

H⁵OCO

ltd	X	I
CH2CH2CH3	C(H)OCOCiL	H
CH2(CH2)^Cl	i- C(H)OCOCH3	H
CH2CH3	C(H)OCOCH2(CH2)^CH3	H
CH2CH3	C-O	«
CH2CH3	C(H)OH	O!
CH2CH3	C(H)OCOCH-	O

R³

CH₃

OH,

OCOOH₃ CH₃

Die folgenden Verbindungen werden erhaltent

-51-

.dp

R	χ	T	Cl
CHgCHgCH	CH(H)OCOCHj	H	Br
CHgCHgCH	C(H)OCOCH5	H .	Cl
CHg(CHg)^CHj	C(H)OCOCHj	H	Br
CHg(CHg)^CHj	C(H)OCOCH3	H	Cl
CHgCHj	C(H)OCOCHg(CH^)4CH3	H	Br
CHgCHj	C(H)OCOCH2(CH2)^CH,	H	Cl
CHgCIL	C-O	H
CHgCHj	C=O	Ξ	Cl
CHgCHj	C(H)OH	OE	Br
CHgCHj	C(H)OH	OH	Cl
CHgCHj	C(H)OCOCHj	OCOCHj	Br
CHgCHj	0(H)OCOClL	OCOCH3
Beispiel 13		.

Das Verfahren von Beispiel 7» Stufe (c), die Chloranildehydrierung wird wiederholt, wobei man anstelle von 13ß-Äthyl-6a-chlor»18,19-dinorpregn-4-en-3-on~ol-ao etat stöohiometrische Mengen der Produkte von Beispiel 12 verwendet. Man erhält auf diese Weise die nachfolgenden Verbindungen.

CHgC

HgCH₃

C(H)OCOCIL

C(H)OCOCL

C(H)OCOCH

C(H)OCOCH

C(H)OCOCHg(CHg)₄CH₃

C(H)OCOCHg(CHg)₄CH₃

CHgCH3	C(H)OH
CH-CH,	C(H)OH
CHgCH3	C(H)OCOCaL
■WIL VUn	C(H)OCOCH3
Beispiel 1

Y	Cl
H	Br
H	Cl
H	Br
H	Cl
H	Br
H	Cl
H .	Br
H	Cl
OH	Br
OH	Cl
OCOCH3	Br
OCOCB-

Das Verfahren von Beispiel 7» Stufe (0), die Öffnung des 6a,7oc-Epoxidrings mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Fluorwasserstoff wird wiederholt, wobei man anstelle von IJß-Äthyl-ISj^-dinor-ea^a-oxidopregn-^- en-3-on-20-ol-acetat stöchiometrische Mengen der folgenden Verbindungen verwendet:

— Y

CHgCHgCHj

CHgCHj CHgCHj

X	Y
C(H)OCOCHj	H
C(H)OCOCHj	H
C(H)OCOCHg(CHg)4CHj	H
C=O	H
C(H)OH	OH
C(H)OCOCHj	OCOCH5

CHgC

Es werden die nachfolgenden Verbindungen erhalten!

CE

- Y

X	γ	7	Z
C(H)OCOCHj	H	Cl
C(H)OCOCHj	H	Br
C(H)OCOCHj	H	Γ
C(H)OCOCHj	H	Gl
G(H)OGOCH.	H	Bar
§iiÜ6/16i

R X Y Z

C(H)OCOCH₃ H F

C(H)OCOCH₂(CH₂)^CH₃ H Cl CH₂CH- CCHXXMCtjCCB^CHj H Br CH₂CH₃ C(H)OCOCH₂ (CHg)₄CH₃ H F

CH₂CH₃ C=O ^{H C1}

CH₂CH₃

C=O H Br

CH₂CH₃ · C=O

CH₂CH₅ C(H)OH

CH₂CH₃ C(H)OH -

CH₂CH₃ C(H)OH

CH₂CL C(H)OCOCH₃ CH₂CIL C(H)OCOCH₃ CH₂CH₃ C(H)OCOCH₃ Beispiel 15

13ß-Äth.yl-17a-h.ydiOx.y-6-met h.yl-18₁19-dinorpr eKna-4-, 6-

dien-3 120-dion»ac etat

(a) dl~13ß-Äth.yl«^/l7a-h.ydroxy-6-hydroxymeth.yl-3-methoxy-4

OH	Cl
OH	Br
OH	F
OCOCH3	Cl
OCOCH3	Br
OCOCH-	Γ

Zu einer Lösung von dl-13ß-Äthyl-6-formyl-17a-hydroxy- ^-methoxy-ie^i^dinorpregna^j^dien^O-on-acetat (I₁O g) in Tetrahydrofuran (frisch destilliert, 20,0 ml) unter Stickstoff wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von Lithium-tri-t-buto.xyaluminiumhydrid (1,24 g) in Tetrahydrofuran (frisch destilliert, 20,0 ml) auf einmal zu-

-55-

gegeben. Nach 20 Minuten bei Zimmertemperatur wird das Gemisch in Eiswasser gegossen. Die Extraktion mit Äther, Waschen der organischen Schicht mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat, dann Salzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abstrippen unter Vakuum liefert ein Harz. Auskristallisieren aus Äther/Hexan liefert 0,78 g leicht gelb gefärbten Feststoff, Schmelzpunkt 157 bis 162°0; 뙣 2₅9O₉ 5,80 und 5,88/U; ^^_χ ^Η 248 mu (£ 18 700).

Cb) dl-13ß-Äthy1-17a-hydroxy-6-methylen-18.19-dinorpregna- 4— en-3 » 20-dion-ac etat

Zu einer Lösung von Oxalsäuredihydrat (3,2 g) in Methanol (320 τηΐ) wird dl-^ß-Äthyl-e-hydroxymethyl^-methoxy— 18,19-dinorpregna-3,5-dien-20-*on-acetat (3»00 g) zugegeben. Wasser (132 ml) wird zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wird in gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat gegossen, mit Äther extrahiert und die Extrakte mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen unter Vakuum liefert einen Feststoff, der mit Äther trituriert wird unter Bildung von 2,25 g leicht gelb gefärbtem Produkt, Schmelzpunkt 225 bis 246°C (Zerfall); Λ J^ 5,80-5,83, 6,02/U; λ j^£^H (bei einer vorausgehend hergestellten Probe) 226 mu (£1O 900).

909886/1667

4,6-di en-3₁20-dion-ac etat

Ein Gemisch von dl-^ß-Äthyl-^a-hydroxy-ö-methylen-18,19-dinorpregna-4-en-3,2Q-dion-acetat (0,50 g), Pd/G (5#, 75 mg) und Natriumacetat (0,25 g) in absolutem Äthanol (15 ml) wird 45 Minuten am Rückfluß erhitzt, wonach eine Probe eine UV-Absorption bei 287 mu und keine Absorption bei 266 rou zeigt. Nach Kühlen auf Zimmertemperatur wird das Gemisch durch Filterhilfe filtriert und mit Äther verdünnt. Waschen mit gesättigtem wäßrigen Natriumsulfat und Abstrippen unter Vakuum liefert ein Harz. Die Kolonnenchromatographie über Woelin neutralem Aluminiumoxid Körnung III unter Verwendung von 100$ Benzol als Eluierungsmittel liefert 0,28 g farbloses Produkt nach Auskristallisieren aus Äther/Hexan,

Schmelzpunkt 190 bis 191°C; J^£ 5,80-5,90, 6,09,

6,21 (schwach), 6,30 Ai (schwach); ^^H 287 mu ( 24 200); KMR hat Methylsinglets bei 1,93, 2,10 und 2,14 ppm und Vinylprotonen bei 5»93 und 6,02 ppm.

Analyse: errechnet für C24^H32°4 ^'' ^*97 C, 8,39 H gefunden (#): 74,84 C, 8,38 H.

Die 6-Methylverbindungen dieser Erfindung können ebenso durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel

Θ09886/1667

-57-

worin K eine geschützte Oxogruppe ist, die zusammen mit der Ungesättigtheit in den Ringen A und/oder B, die durch die punktierte Linie angezeigt ist, durch Säure zu einem 4-,5-äthylenischen 3-Keton hydrolysierbar ist. Geschützte Oxogruppen sind in der Steroidchemie bekannt und geeignete Ausgangsmaterialien können aus bekannten 6-Methylverbindungen, zum Beispiel 6-Methylgonatrienen, die in der Britischen Patentschrift 1 103 205 beschrieben sind, hergestellt werden. Bevorzugte Ausgangsmaterialien für das oben angegebene Verfahren sind 2,5(1O)-Diene, worin K eine Alkoxygruppe ist oder 3-Acyloxy-3»5-<iiene, _WOrin K eine Acyloxygruppe ist. X kann geschützt werden, zum Beispiel wenn es Carbonyl ist, durch eine Ketalgruppe. Das Produkt der oben angegebenen Reaktion hat vorherrschend die 6oc-Methylgruppe, kann aber auch die 6a-Methylverbindung enthalten.

Die 3-Alkoxy-2,5(10)-dien-Ausgangsmaterialien für das oben angegebene Verfahren, worin X Hydroxymethylen und X Wasserstoff ist, können aus 13ß-Alkyl-3-alkoxy-6-methylgona-1_S3,5(10)-trien-17-onen nach dem Verfahren der Britischen Patentschrift 1 103 205 hergestellt werden. Dabei wird das 17-on-Ausgangsraaterial nach einem Standardverfahren äthynyliert, wonach die Umwandlung des sich ergebenden 17cc-Äthynyl-17ß-ol durch Acylierung erfolgt und die Behandlung mit N-Bromacetamid eine 17a-Dibromacetylgruppe liefert und man dann durch Debroraierung

909886/1667

-58-

mit Zink und Essigsäure eine 17cx-Acetyl-17^-s^LGetoxyverbindung erhält, die ihrerseits der Birch-Reduktion unter Bildung einer 17ß-(a-Hydroxyäth,yl)-3-alkoxy-13ti-alkyl-6-methylgona-2,5(10)-dienverbindung unterworfen wird, die dann nach dem oben angegebenen Verfahren der Erfindung hydrolysiert wird. Die Herstellung des Ausgangsmaterials wird durch den nachfolgenden Verfahrensablauf erläutert:

-59-

90988 0/166?

„ co „.

938283

H OH

!„■-Bromacetamid

IBOH

(t)

909886/1667

Andere Ausgangsmaterialien (a) für das Hydrolysierungsverfahren können beispielsweise durch selektive Oxidation des Zwischenprodukts (h) vor der Hydrolyse hergestellt werden, wodurch man eine Verbindung erhält, worin X Carbonyl ist. Ein Ausgangsmaterial (a), worin K eine Alkoxygruppe, begleitet von äthylenischen Bindungen in den 2- und 5(10)-Stellungen, und Y Hydroxyl oder Acyl ist, können nach dem nachfolgenden Verfahren hergestellt werden:

-61-909886/1667 -

(3)

''h

70.' Porchlor-Scäure; AthyX-acetat

KOt-Bu

in t-BuOH

(k)

(1) Eeraäure (2)

OS

9886/1667 BAD ORIGINAL

Ein 17-Acetyl-3-alkoxy-13ß-alkyl-6-methylgona-1,3,5(1O)-trien (j), das beispielsweise durch Oxidation einschließlich A-Aromatisierung der oben angegebenen Verbindung (A) erhalten wird, wird zu der entsprechenden 17ß-Acetyl- ^a-hydroxyverbindung 1 entweder durch Behandlung mit Kaiium-t-butoxid in t-Butanol in Gegenwart von Sauerstoff oder durch Behandlung mit einem Säueranhydrid (R 00)^0, worin R eine niedere Alkylgruppe ist, in 7O#iger Perchlorsäure und Äthylacetat umgewandelt, wodurch man die Verbindung (K) erhält, die nach Behandlung mit einer Persäure, danaoh mit Kaliumhydroxid in Methanol die Verbindung (1) ergibt. Die Verbindung (1) wird nach Standardverfahren, ium Beispiel mit Äthylenglycol in Benzol mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator, koalisiert-, vodurch Eian das Ketal (m) erhält, das durch eins Bireh-Bed^ktionsreaktion (zum Beispiel Li in flüssigem Ammoniak in legenwart von t-Butanol)reduziert wird imiies? Bildung eir.er Verbindung (n), die ein Ausgasiijgc^« ^s¹IaI für das Verfahren (a) bis (b) ist. Nach Hycli? C ^ j axt Säure, zu.: Beispiel Salzsäure in Methanol, ~fird die erhaltene V*->._ oir,-dung (b), worin X Carbonyl und ϊ IJjdroxy (sum Beit., ίei eine Verbindung o) ist, erhalten. Die entsprecheno Verbindung, worin Y Acyl ist, kann durch Acylierung dur Verbindung (o) erhalten werden unter Bildung des ent redenden Jjiy-Bisoyl-Jji^cLiens, wobei die Partialhydrol se

-63-909886/1667 _Ba0 ORtGtNAL

(q) GE₃

- o.ccsar

die Verbindung (q) liefert

Eine Verbindung der Erfindung, die ©ine 4,5-äthylenisclie Bindung in dem Eing A und . eis© Ungesättigtheit im Ring B hat, kann durch Isomerisierung unter Verwendung von Standardverfahren der entsprechenden Verbindung mit einer 5(10)-äthylenischen B-indung hergestellt werden. Diese letztere Verbindung kann beispielsweise durch Behandlung mit einem 3-Alkoxy-2,5(^>l0)-dien unter milden Hydrolysierungsbedingungen, wie beispielsweise mit Oxalsäure, erhalten werden.

909886/1667

-64-

BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. Pat*-en. tan. Sprüche :

   worin R ©ine Alkylgruppe mit von 2 bis 6 Kohlenstoff-

   Λ 1

   atomen ist, X C«O oder G(H)OR ist, worin R Wasserstoff oder eine (niedere) Alkanoylgruppe ist, Y - H, OH oder OCOR ist, worin R eine (niedere) Alkylgruppe ist und entweder die Ringe A und B die Formel haben

   worin -C^-C₉- ein zweiwertiger Rest der Formel ist

   or

   OH,

   k¹ CH₃ Z ^CH2

   worin Z Chlor, Brom oder Fluor und Z Chlor oder Brom ist, vorausgesetzt daß wenn X C=O und Y » H₁-Cg-Cr₇-eine andere Bedeutung als

   hat oder die Ringe A und B die Formel haben

   -65-

   909886/1667

   BAD ORlGfNAL

   worin W eine Alkoxygruppe und V - GH₂OH oder OHO ist«

   2. Verbindung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Ringe A und B die Formel P haben und sofe_rn ine 6-Methylgruppe in einem gesättigten Ring B vorhanden ist, diese die α-Konfiguration hat.

   3« Verbindung gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß R eine Äthylgruppe ist..

   4. Verbindung gemäß Anspruch 2 oder 3 dadurch gekenn-

   1
   zeichnet, daß R eine Aoetylgruppe ist.

   5· Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4 dadurch

   gekennzeichnet, daß R eine Methylgruppe ist· 6· Verbindung der Formel

   ⁷ ■' ■

   worin R eine Alkylgruppe von 2 bis 6 Kohlenetoffatomen,

   Λ Λ

   X C-O oder G(H)OR ist, worin R Wasserstoff oder eine

   ο (niedere) Alkanoylgruppe ist, Y » H, OH oder OCOR ist, worin R eine (niedere) Alkylgruppe ist und -Og-On- ein

   -66-

   909036/1667

   zweiwertiger Rest der Formeln

   or

   Cl

   Cl

   ist.

   7· Verbindung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet! daß die Ringe A und B der Formel Q entsprechen und W eine Methoxygruppe ist.

   8. Verbindung der Formel

   C%

   worin R eine Alkylgruppe mit von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und Y « H, OH οι
   (niedere) Alkylgruppe ist·

   atomen ist und Y ■ H, OH oder OCOR ist, worin R² eine

   9. Verbindung der Formel

   worin R eine Alkylgruppe von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, X

   909886/1667

   -67-

   C=O oder G(H)OH ist und X¹ '■ OH oder 0C0R²ist, worin R² eine (piedere) Alkylgrupp© ist«

   10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 6, 8 oder 9 dadurch gekennzeichnet, daß R ©in© Ätisylgruppe ist»

   11. 13ß-Ithyl»20J^:Hiydroxy-6-iBethyl-»18_f19-dinorpregaa-4,6-dien-3-on.

   12. 13ß-Äthyl-6-methyl-18,19«"dinorpregna-4,6-dien-3₁20-dion.

   4,6-dien~3,20-3100.

   . Der 17-Acetatest©r d©r Verbindung g@aäß iaasp^iöh 13·

   16. 13ß-ithyl-6-chlor=18₉19-dinorpregna 20-cI-acetato

   17 ο 13ß-Äthyl-6a-ohlor-18₉19-dinorpr©gn-4~©n-3 ₈ 20-dion-17a~ol«-acetat.

   18. 13ß-Äthyl-6~ehlor-=18,19-dihorpr egna»4 _s 6=di"©a-3,20-

   901886/1667 - ^⁶⁸"⁵

   BAD ORIGINAL

   dion-17a-ol-acetat.

   19.
   dien-3,2O-dion.

   20. 13ß-Äthyl-20£- hydroxy-6a-methyl-18,19-dinorpregn-^- βη-3-οη.

   21. 13ß-Äthyl-17a~hydroxy-6a-methyl-18,igen-^ ,20-dion-ac etat·

   22. 1 3ß-Äthyl-17a-liydroxy-6-hydroxynjetliyl-$-inethoxy-18,19-dinorpregna-3 * 5-dien-2O-on-acetat.

   23. 13ß-Äthyl-17a-hydroxy-6-methylen-18_}19-dinorpregn-4-en-3 j 20-dioii-acetat.

   24·. 13ß-Äthyl-6-hydroxymetlayl-3-methoxy-18,19-dinorpregna-3,5-dien-2O-ol.

   25. 13ß-Äthyl-20J~hydroxy-6-methylen-18,19-dinorpregn-4-en-3-on.

   26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) eine Verbindung der Formel II hydriert

   -69-SÖ9886/1667

   unter Bildung einer Verbindung der Formel Id:

   ₃
   (b) eine Verbindung der Formel II,wie oben definiert,

   umlagert zu einer Verbindung der Formel Ieί

   ·-Y

   (ο) eine Verbindung der Formel XEI halogeniert

   R⁵COO

   unter Bildung einer Verbindung der Formel If

   OB,

   • Y

   808886/186?

   -70-

   (d) eine Verbindung der Formel If, wie oben definiert, dehydriert unter Bildung einer Verbindung der Formel Ig

   (e) eine Verbindung der Formel IV

   — Y

   mit einem Halogenwasserstoff umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel Ih?

   (f) eine Verbindung der Formel Ik

   — O.COR

   worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und

   2
   Z Methyl, Brom, Chlor oder Fluor ist, teilhydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel 1*3

   90&886/1667

   -71-BAD ORIGINAL

   — O.COB²

   (g) eine Verbindung der Formel selektiv oxidiert

   zu einer Verbindung der Formel

   "I

   (h) eine Verbindung der

   selektiv hydrolysis: Formel

   unter Bildung einer Verbindung der

   Cf

   (i) sine Verbindung d©r Formel Im

   90988 6/166 7

   selektiv reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel In

   eine Verbindung der Formel In, wie oben erläutert,

   «■ρ ]

   -H₃

   hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung d«T· Formel II

   K χ

   (k) eine Verbindung der Formel

   -pij^r _i? Oxogriippe ist, die zusammen mit }i*ö Ιΐΐ dea Ringen A und/oder B, die durch kLiids'i aEgeseigt ist, du^&h Säure zu

   909888/1667

   -73-

   BAD

   einem 4,5-äthylenischen 3-Keton hydrolysierbar ist und X die oben angegebene Bedeutung hat oder eine geschützte Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe sein kann _} hydrolysiert unter Bildung einer Verbindung der Formel Id und/ oder der entsprechenden 6ß-MethyIverbindung, (1) eine Verbindung der Formel

   χχ9*.

   worin 7? Methyl, α-Chlor oder α-Brom ist, isooerisiert unter Bildung eines entsprechenden Gon-4-en-3-on,

   (m) eine Verbindung der Formel 1.(p)

   worin W eine Alkoxygruppe ist, die von äthylenischen Bindungen in den 2- und 5(10)-Stellungen oder 3- und 5-Steilungen begleitet ist, formyliert, sofern notwendig unter Rückumwandlung der Gruppe Y oder X unter Bildung einer Verbindung der Formel Im, wie oben erläutert, wobei die Gruppen R, X, T., Z. Z , -Cg-Op-, H₁ H und W die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und R ein niederer Alkylrest ist·

   -74-

   909886/1667

   27. Verfahren gemäß Anspruch 26 dadurch gekennzeichnet, daß R eine Äthylgruppe ist,

   28· Verfahren geaiäß Anspruch 26 oder 27 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II durch Austauschhydrierung mit einem organischen Wasserstoff-Donator in Gegenwart eines Katalysators unter Bildung einer Verbindung derPormel Id hydriert wird.

   29« Verfahren gemäß Anspruch 28 dadurch gekennzeichnet, daß die Austauschhydrierung mit Cyelohexen in Gegenwart eines Palladiuia««&uf«-Kohle-Katalysators durchgeführt wird.

   3Q» Verfahren gemäß Anspruch 26 oder 27 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II unter Bildung einer Verbindung der Formel Ie durch Erhitzen mit einer sehwachen Base in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators umgelagert wird·

   31 β Verfahren gemäß Anspruch 30 dadurch gekennzeichnet, daß die schwache Base Natriumacetat ist.

   32. Verfahren gemäß Anspruch 30 oder 31 dadurch gekennzeichnet,, daß der Edelmetallkatalysator ein Platin- oder Palladiumkatalysator ist.

   33. Verfahren gemäß Anspruch 26 oder 27 dadurch gekenn-

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   zeichnet, daß eine Verbindung der Formel £11 mit N-Öhlor-? ©der N-Bromsuccinimid unttr Bildung eines? Verbindung der Formel If halogeniert wird.

   3#. Verfahren gemäß A&&pruoh 26 ©&©r 27 &&&u&*©fo seichnet, daß ©ine Verbindung der JForm©! If duroh Β&- !litzen mit ChloraniX ,unter Bildung ©icea* Ve&bis&tia® der Formel ig dehjdriert wird«,

   53= Verfahren gemäß Anspruch 26 öder 2? da&iss?eüß ^©ichnet, daß ©in© Verbindung des¹ JFosiJel 1? mit* @ίε@® Halogenwasserstoff unter Bildusg ©ines? Ver&ind&ug ⁶i@r

   gapälB ÄMBOsneh 26 ©äös⁵ S? j ©iE.© ?©s?©iadung d®2? #©

   dünnt θ s Hkali!3©uailfe|^©i£id dung ύ,ΘΤ Formel Xj paj&ml

   37o Verfahren g©raäß lasppußli daß die Hjdrcsl^s© sait ICaliumhydro2d.& is gefügt wird ο

   38 ο 7tr£ahrer; geffiäß üaspni©li 26 oder 2? dadm^e Reichn-st, daß θϊηφ ¥©^biffi&isg d©^ Ιθ^θθ! Im sm

   . m'v;v." der Formel In dur@ii ©in M Kx-stal; selektiv

   i Ö § Ö 8 6 / 1 6 6 39 ο Vρ--fahren geralß Anspruöli 38 datm*³©^ g©feafäas©i©M@* _B

   gAD ORIGINAL

   daß als Metallhydrid- Reduktions- Mittel Natriumborhydrid oder Lithiüm-tri-t-butoxyaluminiumhydrid verwendet wird.

   40. Verfahren gemäß Anspruch 26 oder 27 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel In mit verdünnter Mineralsäure oder einer organischen Säure zu einer Verbindung der Formel II hydrolysiert wird.

   41 _β Verfahren gemäß Anspruch 40 dadurch gekennzeichnet, daß als Säure verdünnte Schwefelsäure oder Oxalsäure verwendet wird»

   4-2. Verfahren gemäß Anspruch 38 oder 59 dadurch gekenn« zeichnet, daß eine Verbindung der Formel Im, worin W ©ine Mstaoxygruppe ist, verwendet wird»

   43» Υ·52?£ΰύχϊ"3:ϊί gesäS Asspruch 40 oeLsce 41 dadurch gskenn- ^oiaosrs, e.sß siae Verbindung der fcraiel In, worin ¥ ■ilne -Ms'tsliOSigrgr^pp© ist;» verwendet wird»

   ;;&, ¥srfoiii2?ea. gemäß Ä.r>spruch- 26 oder 2? dadiJi/oli gekann« L;3ioImet_D. diiß die S'mfe (k) dureiig-sführt wird und E i:ia& i;-lk-s5v!f;;-iipp® Lsi;, äie durcii äthy2,©;iisalis Bindungen ii- d&ü S=> ~<in^rl 5(10)*» oder 5»» und J^StellmngeE feegleitet

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   BAD

   45. Verfahren gemäß Anspruch 26 dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (m) durchgeführt wird und W ©ine Methoxygruppe ist.

   46. Verfahren gemäß Anspruch 26 oder 27 im wesentlichen wie in einem der Beispiele 1 bis 14 beschrieben_o

   47« Verfahren gemäß Anspruch 26 im wesentlichen wie im Beispiel 15 beschrieben.

   48. Steroidverbindung, sofern sie nach einem. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 oder 27 hergestellt wurde.

   49. Steroidverbindung, sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 28 bis 35 hergestellt wurde.

   50. Steroidverbindung, sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 36 oder 37 hergestellt wurde.

   51· Steroidverbindung, sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 38 bis 41 hergestellt wurde.

   52. Steroidverbindung, sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 42 oder 43 hergestellt wurde«

   53· Steroidverbindung, sofern sie nach einem Verfahren

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   gemäß Anspruch. 44 hergestellt wurde

   54«. UhezaL'iJ^ffni-^vbr^ _;, ?£)f3rn sie nach einem Verfahren gemäß Anspruch 41 hergestellt wurde»

   55« Sterc-iöverftindufcg» sofern sie nach einem Verfahren gemäß Ansprach 46 hergestallt wurde·

   5Cf St^ciidTarl^ic^m^i* sofern sie nach einem Verfahren gemäß Au»p3?uc>i 'Vf h^r^v»·¹·;«!!"!; wurde.

   8, i9-dinorpregna-3,5-

   xfe-.i.-L'PifTO^.t.'is^fei! Ziib^re.-LtUKg dadiiToh gekennzeichnet, 5-ί.ΐ- ·>:ίπβ - fe^öln^uiig gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6

   Kiil β ILc 21 Ctaiter Ausschluß von 6-Methylenverbindungen) '«Vid e\ii^a pii&3?s¥?,se-u.tischen Träger enthält.

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