DE1668685C3 - 17-Hydroxy- und 17-Acyloxy-6 beta, 7 beta-epoxy-1 alpha, 2 alpha-methylen-4-pregnen-3,20-dione, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel - Google Patents
17-Hydroxy- und 17-Acyloxy-6 beta, 7 beta-epoxy-1 alpha, 2 alpha-methylen-4-pregnen-3,20-dione, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende MittelInfo
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Description
CH3
I
C = O
I
C = O
J^ OAc as
OR
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, X Chlor oder Brom und Ac eine Acylgruppe bedeutet, in
einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umsetzt und gegebenenfalls eine
freie 17-Hydroxygruppe verestert.
40 Die Erfindung betrifft neue 17-Hydroxy- und
17 - Acyloxy - 6ß,7ß - epoxy -1«>2* - metbylen - 4 - pregnen-3,20-dione,
in denen die Acyloxygruppe bis zu 15 Kohlenstoffatome enthält oder sich von einer anorganischen
Säure ableitet.
Die Säurereste leiten sich von Säuren mit bis zu
15 Kohlenstoffatomen, die in der StercH-hemie
üblicherweise für Veresterungen angewandt rden, ab Diese Carbonsäuren können auch ungesättigt,
verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise: z. B.
durch Hydroxyl-, Amino-, Oxogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische,
aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in
üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes seien beispielsweise
genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, ölsäure, Tnmethylessigsäure,
Halogenessigsäure, Dichloressigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure,
Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylammoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure
u.a. Für die Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen insbesondere Ester anorganischer
Säuren in Betracht, wie die der Schwefel- und der Phosphorsäure.
Die neuen 6/3,7/?-Epoxy-la,2A-melhyIensteroide besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen eine überraschend gestagene Wirksamkeit, besonders
nach oraler Verabfolgung. Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt
darin, daß diese praktisch keine antiandrogene Nebenwirkung besitzen. Überraschenderweise entfalten die
neuen Gestagene auch in hohen Dosen keine zentrale Hemmwirkung (Ovulationshemmung).
Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen am Beispiel des
17 - Acetoxy - dßjß - epoxy - 1λ,2λ - methylen - 4 - pregnen-3,20-dions
(1). Als Vergleichssubstanz dient das bekannte Gestagen o-Chlor-n-aceloxy^.o-pregnadien-3,20-dion
(II).
| Claubcrg-Tcsl η c |
Ovulationsh D O |
emmung | p. 0. | Antiandrogcntest Hemmung |
SbI. | Pr. | |
| Substanz | I'· ~· Schwellenwert |
V' "· Dosis |
Hemmung | Dosis | (/„) | 30 | 3 |
| (mg) | (mg) | (%) | (mg) | 0 | 0 | ||
| 1 | 0,COl | 10,0 | 0 | 10,0 | 0 | 0 | |
| 3,0 | 44 | 45 | |||||
| 1,0 | 18 | 15 | |||||
| II | 0,03 | 1,0 bis 3,0 | 50 | 3,0 | 0 | 0 | |
| 1,0 | |||||||
| 0,3 |
Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Test geprüft.
Als Schwellenwert wurde die Gesamtdosis bestimmt, die bei mindestens zwei von drei Kaninchen eine
transformatorische Umwandlung des Endomelriums bewirkt.
Die Ovulationshemmung wurde durch Tubeninspektion überprüft.
Zur Bestimmung der antiandrogenen Nebenwirkung erhielten kastrierte männliche Ratten über 7 Tage
täglich die Testsubstanz per os (p. o.) verabreicht. Über den gleichen Zeitraum erhielten die Tiere täglich
0,1 mg Testostcronpropionat subcutan. Am 8. Tag wurden die Tiere getötet und die Gewichte der Geschlechtsdrüsen
bestimmt. Es wurde die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung des Wachstums der Samenblasen (SbI.) und der Prostata
(Pr.) ermittelt.
Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Wirkstoffe iit die Behandlung folgender
i 668 685 O
3 4
gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und zweckmäßigerweise mit einem reaktionsfähigen Säure-
tekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklus- derivat in Gegenwart basisch« Reagenzien durchge-
«törungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, führt Speziell genannt seien der Umsatz mit Säure-
Endometriose, .Uterushypoplasie, prämenstruelle Be- anhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart von Pyridin
achwerden und Mastopathie. S in der Hitze.
Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen VerKrankheitsfalles.
Im allgemeinen wird man zwischen fahrens dienenden, in der Literatur bisher nicht be-5
und 100 mg täglich verabfolgen. Die Herstellung der schriebenen 6/3-Hydroxy- bzw. o/i-Acyloxy^a-halogen-Axzneimittelspezialitäten
erfolgt in üblicher Weise, steroide können aus den entsprechenden <de-ungeindem
man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, to sättigten Steroiden hergestellt werden.
Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien zu den So erhält man beispielsweise aus 17-Acyloxyfeandelsüblichen Applikationsformen verarbeitei. Für la^a-methylen^.o-pregnadien-S^O-dionmitN-Bromdie orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, bzw. N-Chlor-succinimid und Wasser in Gegenwart Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen von Perchlorsäure in Dioxan folgende 60-Hydroxyin Frage. »5 7«-halogensteroide:
Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien zu den So erhält man beispielsweise aus 17-Acyloxyfeandelsüblichen Applikationsformen verarbeitei. Für la^a-methylen^.o-pregnadien-S^O-dionmitN-Bromdie orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, bzw. N-Chlor-succinimid und Wasser in Gegenwart Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen von Perchlorsäure in Dioxan folgende 60-Hydroxyin Frage. »5 7«-halogensteroide:
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur 1χ . Brom. eß .h d _ n _ a(e . χ 2Ä_me_
Herstellung von 17-Hydnwy-und H-Acyloxy-^-ep- thylen-4-pregnen-3,2iWion, F. 185 bis 185,5°C.
oxy-l«,2*-methylen-4-pregnen-3 20-dionen, dadurch Ίχ . ßrom . 6ß _ hd _ χη . hexan loxy.
gekennze.chnet( daß man 60-Hydroxy- bzw. 6^-Acyl- l«,2«.meÜiylen-4-piegnen-3,2iMion als öl.
oxy-7«-halogenstero.de der allgemeinen Formel ao y^-Chlor-o/J-hydroxy-n-acetoxy-la^-me-
„TJ thyien-4-pregnen-3,20-dion, F. 239 bis 239,5 0C.
CH3
j Aus n-Acetoxy-lix^A-methylen^.o-pregnadien-
C-Ci 3,20-dion mit N-Brom- bzw. N-Chlorsuccinimid und
as der entsprechenden Carbonsäure in chlorwasserstoffgesättigtem
Tetrahydrofuran entstehen beispielsweise
mit Essigsäure:
7« - Brom - 60,17 - diacetoxy - 1λ,2λ - methylen-30
4-pregnen-3,20-dion, F. 194 bis 195°C.
7« - Chlor - 6/3,17 - diacetoxy - 1«,2λ - methylen-",20-dion,
F. 237 bis 238"C.
OR mit Ameisensäure:
35 7«-Brom-6/2-formyloxy-17-acetoxy-l<x,2«-methy-
worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe, X Chlor len-4-pregnen-3,20-dion, F. 217 bis 218,5°C.
oder Brom und Ac eine Acylgruppe bedeutet, in einem 7*-Chlor-6/?-formyloxy-17-acetoxy-l«,2*-methy-
gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit len-4-pregnen-3,20-dion, F. 247 bis 248 C.
Basen umsetzt und gegebenenfalls eine freie 17-Hy- . 11
droxygruppe verestert. 4° e 1 s ρ ι e
Als inerte Lösungsmittel dienen vorzugsweise mit 10,0 g 7»-Brom-6/?-hydroxy-17-acetoxy-la,2a-me-
Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Methanol, thylen-4-pregnen-3,20-dion werden in 200 ml Äthanol
Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und 100 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 10 g
oder Gemische von diesen Lösungsmitteln, wie Kaliumcarbonat und 25 ml Wasser versetzt und
Äthanol mit Aceton. 45 48 Stunden bei 250C gerührt. Danach wird in Wasser
Als Basen für den erfindungsgemäßen Oxiranring- eingegossen, der Niederschlag abgesaugt, gewaschen,
Schluß kommen beispielsweise Alkalimetallcarbonate getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert,
und -hydrogencarbonate, wie Kaliumcarbonat und Man erhält 7,15 g 17-Acetoxy-6/?,7/5-epoxy-l«,2ft-me-
Natriumhydrogencarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie thyIen-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 244 bis
Kalium- und Natriumhydroxid, Alkalimetallalkoho- 50 245°C. UV: eM0 = 15 800.
late, wie Kalium-tert.-butylat, u. a. in Frage. Das gleiche 6/?,7|9-Epoxid entsteht analog aus
Je nach der Stärke der eingesetzten Base und der 7λ-Brom-6/9,17-diacetoxy-l«,2«-methylen-4-pre-
Höhe der Reaktionslemperatur erhält man mehr oder gnen - 3,20 - dion und aus 7« - Brom - 6ß - formyloxy-
minder große Anteile an Verseifungsprodukt. Durch 17-acetoxy-l«,2*-methylen-4-pregnen-3,20-dion.
geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen kann man 55 . . . .
zu freien oder zu veresterten 17a-Hydroxyverbindun- b e 1 s ρ 1 e l
gen gelangen. So entsteht mit Kaliumcarbonat in Eine Lösung von 1,2 g 7«-Chlor-6/9-hydroxy-17-acet-
Äthanol und Aceton bei Raumtemperatur das oxy-l«,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion in 241 Me-
6/?,7/?-Epoxid mit der unveränderten Acyloxygruppe thanol wird mit 600mg Kaliumcarbonat in 3 ml Wasser
in 17«-Stcllung. Mit den gleichen Reaktionsmitteln 60 versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach
entsteht in der Hitze nach einer Reaktionszeit von etwa wird in Wasser gegossen, der ausgefallene Nieder-
20 Stunden ein Epoxid, dessen 17-Acyloxygruppe schlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen,
weitgehend verseift ist. Mit Kaliumhydroxid als Base mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum
bildet sich bereits nach kurzer Reaktionszeit bei eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel wer-
Raumtemperatur das 6/?,7/?-Epoxid mit der freien 65 den, umkristallisiert aus Isopropyläther, 650 mg
17ix-Hydroxygruppe. 17 - Acetoxy - 6/3,7/8 - epoxy - 1λ,2λ - methylen - 4 - pre-
Die gewünschtenfalls nachträgliche Veresterung gnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 240 bis 2420C er-
bzw. Reacylierung der 17«-Hydroxygruppe wird halten. UV: ε£40 = 15 000.
Das gleiche 6/?,7/?-Epoxid entsteht analog aus
7a-Chlor-6/?,17-diacetoxy-la,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion
und aus 7«-Chlor-6/?-formylo>;y-17-acetoxyl«,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion
3,0 g Ta-Brom-o^-hydroxy-lT-acetoxy-la.lt-methylen-4-pregnen-3,20-dion
werden in 60 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 1,5 g Kaliumcarbonat in
7,5 ml Wasser versetzt und 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird in Wasser gegossen, der Niederschlag
abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält l^og
17 - Hydroxy - ββ,Ίβ - epoxy -1«,2« - methylen - 4 - pregnen-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 280 bis 2830C. UV: ε«, = 15100.
Eine Lösung von 500 mg 7«-Brom-6/?-hydroxy-17-acetoxy-l«,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion
in 10 ml Äthanol und 5 ml Aceton versetzt man mit 2,5 ml einer 20%igen wäßrigen Kalilauge und rührt
30 Minuten bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird in Wasser eingegossen, die ausgefällte Substanz abgesaugt,
mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält
297 mg 17 - Hydroxy - 6ßjß - epoxy -1«,2« - methylen-4-pregnen-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 279 bis 2810C.
»o Beispiels
1,0 g 7« - Brom - 6ß - hydroxy - 17 - hexanoyloxyl«,2«-methylen-4-pregnen-3,20-dion
werden unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt.
Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 9 bis 11% Aceton/Pentan eluiert man 550 mg
17 - Hexanoyloxy - 6ß,lß - epoxy - 1λ,2α - methylen-4-pregnen-3,20-dion
als zähes öl. UV: ε^ = 15 400. Das öl erstarrt nach einiger Zeit zu einer kristallinen
ao Masse, die bei 129 bis 13O0C schmilzt.
Claims (6)
1.17 - Hydroxy - 6ßjß - epoxy - 1λ,2λ - methylen-4-pregnen-3,20-dion.
2.17 - Acyloxy - bß,lß - epoxy - \κ,2χ - methylen-4-pregnen-3,20-dione,
in welchen die Acyloxygruppe bis zu 15 Kohlenstoff atome enthäit öder
sich von einer anorganischen Säure ableitet.
3.17-Acetoxy - 6ßjß - epoxy -1«,2« - methylen-4-pregnen-3,20-dion.
4.17 - Hexanoyloxy - 6ß,lß - epoxy - 1α,2« - methylen-4-pregnen-3,20-dion.
5. Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß Anspruch 1 bis 4.
6. Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxy- und 17-Acyloxy-6/?,7/?-epoxy- l*,2*-methylen-4-pregnen-3,20-dionen,
dadurch gekennzeichnet, daß man o/?-Hydroxy- bzw. 6/?-Acyloxy-7a-halogensteroide
der allgemeinen Formel ao
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