DE1643017B2 - Verfahren zur herstellung von 6-chlor-1,2alpha-methylen-delta hoch 4,6-pregnadienen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 6-chlor-1,2alpha-methylen-delta hoch 4,6-pregnadienenInfo
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Description
ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als
bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure,
önanthsäure, Undecylsäure, ölsäure, Trimethylessigsäure,
Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropionsäure, Phenylessigsäure,
Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure u. a.; ferner die
gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure.
Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens dienenden, in der Literatur bisher nicht
beschriebenen 6,7/?-Epoxide werden beispielsweise wie
folgt hergestellt:
Auf 8,0 g l,2«-Methylen-44*-pregnadien-17ot-oi-3,20-dion-acetat
in 150 ml Ameisensäure läßi man 2,5 m;
tert-Butylhypochlorit unter Rühren einwirken. Nach
einer Reaktionszeit von einer Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionslöstmg tropfenweise in 150 ml
Eiswasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet Das so erhaltene rohe
7a-Chlor-l,2«-Methylen-d4-pregnen-6/U7a-diol-3,20-dion-6-formiat-17-acetat
wird in 100 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 200 mg Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser versetzt und 15 Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum weitgehend eingeengt.
Nach Eiswasserfällung wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man
erhält 2,3 g 6,7/J-Oxido-l,2a-methylen-44-pregnen-17aol-3,20-dion-acetat
In analoger Weise werden die 6,7-Epoxide entsprechender l,2«-Methylen-l,2a;16,17Ä-Dimethylen- und
1,2<x-Methylen-1 öa-methylderivate hergestellt.
Das so erhaltene Substanzengemisch von 6-Chlor-1 ^a-methylen-^^-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat
und 6-Chlor-1 «-chlor-methyl-44*-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat
wird in 15 ml Kollidin 30 Minuten in einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt Anschließend
wird dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und gereinigt. Es werden 245 mg 6-Chlor-I,2a-methylen-.d4f>-pregnadien-17*-ol-3,20-dion-acetat
vom Schmelzpunkt 199 - 2000C erhalten.
UV:6283= 17 600.
.15
500 mg 6,7j3-Oxido-1,2ft-methylen-/!l4-pregnen-17«-
ol-3,20-dion-acetat (F. 241-2420C) werden in 25 ml Eisessig mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt
und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag
abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft Das so erhaltene rohe
6-Chlor-1 «-chlormethyl-M'-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat
wird in 20 ml Kollidin 30 Minuten unter einem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Danach
wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur
Trockne gedampft. Es werden, nach Auftrennung über präparative Dünnschichtchromatographie und Umkristallisation
aus Isopropyläther, 290 mg 6-Chlor-l,2ftmethylen-44-6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat
vom Schmelzpunkt 198,5-199,5° C erhalten.
UV:6283=17 600.
400 mg 6,7j3-Oxido-1.2«-methylen-44-pregnen-17aol-3,20-dion-acetat
werden in 16 ml absolutem Dioxan mit 5,6 ml 4,4 n-Chlorwasserstoffsäure in Dioxan versetzt
und 90 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird in Eiswasser eingerührt, der
ausgefallene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet.
1,2 g g
3,20-dioncapronat werden in 60 ml Eisessig mit trockenem
Chlorwasserstoff gesättigt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassea Die Reaktionslösung
wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und in MethylenchJorid aufgenommen.
Die mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete
organische Phase wird zur Trockne gedampft. Das so erhaltene rohe 6-Chlor-1 a-chlormethyl-446-pregnadien-17*-ol-3,20-dion-capronat
wird in 15 m! Benzol gelöst und auf eine mit 15 g Aluminiumoxid (basisch,
Aktivitätsstufe 1I) beschickte Säule gegeben. Man läßt
die Säule 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und eluiert dann mit Benzol 0,6 g 6-Chlor-l,2«-methylen-
<d46-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-capronat als öl.
= 17 200.
450 mg 6,7j3-Oxido-16«-methyl-1,2*-methylen-zl4-pregnen-17«-ol-3,20-dion-acetat
werden — unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen — in 6-Chlor-16*-methyl-1,2a-methylen-/l4b-pregnadien-1
7λ-ο1-3,20-dion-acetat überführt Ausbeute: 213 mg vom Schmelzpunkt
204-2060C.
800 mg 6,7ji-Oxido-16a,17«-dimethylmethylendioxyl,2«-methylen-44-pregnen-3,20-dion
werden — unter den in Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen — in
6-Chlor-16<x,l 7α-dimethylmethylendioxy-1,2«-methylen-446-pregnadien-3,20-dion
überführt. Ausbeute: 655 mg vom Schmelzpunkt 297 -3000C.
28i = 17 100.
600 mg 6,7j9-Oxido-l,2a-methylen-/44-pregnen-17aol-3,20-dion
(F: 280-2830C) werden - unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen — in 6-Chlor-1
,2λ •methylen-,44-6-pregnadien-l 7a-ol-3,20-dion überführt.
Ausbeute: 351 mg vom Schmelzpunkt 240 -242° C.
UV:8283= 17 200.
100 mg 6,7j9-Oxido-l,2a;16,17«-dimethylen-44-pregnen-3,20-dion
werden -- unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen — in 6-Chlor-t,2<x;16,17iX-dimethylen-^4-6-pregnadien-3,20-dion
überführt. Ausbeute: 43 mg vom Schmelzpunkt 230 - 2310C.
UV:e282=17 100.
Claims (1)
- Patentanspruch:o-Chlor-KZu-methylen- f "-pregnadiene besitzen therapeutische wertvolle Eigenschaften.Diese Verbindungen werden zum Beispiel gemäß DT-AS 11 58 966 aus der chlorfreien Verbindung über das mit Persäuren erhältliche 5a,7a-Epoxid und durch anschließende Spaltung des Epoxids mit Chlorwasserstoff hergestellt. Das Arbeiten mit den unbeständigen und aggressiven Persäuren bei tiefen Temperaturen macht das bekannte Verfahren aufwendig und kompliziert. Darüber hinaus müssen Nebenreaktionen in Kauf genommen werden, die die Ausbeute an a-Epoxid stark mindern.Es wurde nun gefunden, daß die leichter zugänglichen 6,7-Epoxide mit Chlorwasserstoff überraschenderweise ebenfalls die gewünschten 6-Chlor-2l46-pregnadiene liefern. Die erfindungsgemäß angewendeten ^-Epoxide werden durch Umsetzung der entsprechenden /46-Steroidverbindungen mit N-Chloracylamid oder mit tert.-Butylhypochlorit bei Raumtemperatur und durch anschließende Behandlung des primär gebildeten 7-Chlor-6-hydroxysteroids mit einer Base in übersichtlicher und gut kontrollierbarer Weise hergestellt. Bei dieser Umsetzung treten praktisch keine Nebenreaktionen auf, die die Ausbeute ungünstig beeinflussen.Das aus 7a-Chlor-6/?-hydroxysteroid gebildete 6,7j3 Epoxid wird erfindungsgemäß mit Chlorwasserstoff zum 6-Chlor-7-hydroxysteroid geöffnet, welches unter Wasserabspaltung zum 6-Chlor-44lJ-Steroid weiterreagiert. Daß nach der öffnung des Epoxids nicht diejenige Verbindung entsteht, die zur Bildung des Epoxids geführt hat, ist überraschend und steht im Widerspruch zur Regel von Fürst und Plattner (HeIv. chim. Acta32(1949)275).Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-44i-pregnadienen der allgemeinen FormelVerfahren zur Hersteilung von 6-Chlor-44*-pregnadienen der allgemeinen Formelworin Ri Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder Ri und R2 gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 6,7 ß- Epoxid mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und gegebenenfalls eine im Verlauf der Reaktion aus einer 1,2«- bzw. ^,^«-Methylengruppe entstandene la- bzw. 16a-Chlormethylgruppe mittels einer Base in die 1,2«- bzw. 16,17a-Methylengruppe zurückverwandelt und gewünschtenfalls anschließend vorhandene freie Hydroxygruppen verestertworin Ri Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R2 eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder R, und R2 gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 6,7£-Epoxid mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und gegebenenfalls eine im Verlauf der Reaktion aus einer 1,2a- bzw. 16,17a-Methylengruppe entstandene 1*- bzw. löa-Chlormethylgruppe mittels einer Base in die 1,2a- bzw. 16,17a-Methylengruppe zurückverwandelt und gewünschtenfalls anschließend vorhandene freie Hydroxygruppen verestertDie öffnung des 6.7-Epoxids mit Chlorwasserstoffsäure unter Wasserabspaltung und Ausbildung der 6-Chlor-46-Gruppierung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Carbonsäuren, wie Essigsäure, Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, oder Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran. Die 1,2a- und 16,17«-Methylengruppe werden gleichzeitig unter Bildung einer la- bzw. löa-Chlormethylgruppe geöffnet, so daß man zur Rückbildung des Cyclopropanringes das Reaktionsprodukt anschließend noch mit einer Base behandeln muß. Als Basen kommen sowohl anorganische, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, als auch organische Basen, wie Kollidin, Lutidin, Pyridin usw. in Frage. Bei Verwendung anorganischer Basen wird die Chlorwasserstoffspaltung zweckmäßigerweise in alkoholischer Lösung vorgenommen. Als Reaktionstemperaturen sind vorzugsweise die Siedetemperaturen der betreffenden Lösungsmittel geeignet. Der gewünschte Ringschluß zum 1,2-Methylen kann aber auch durch bloße Filtration der in einem organischen Lösungsmittel gelösten 1-Halomethylverbindung über Aluminiumoxid erfolgen, wobei die Anwendung erhöhter Temperaturen überflüssig wird.D<e Veresterung kann nach den bekannten Methoden durchgeführt werden. Speziell genannt seien der Umsatz mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien oder der Umsatz mit der gewünschter. Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydnd.Als Säurereste kommen alle die in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die
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