DE1238034B - Verfahren zur Herstellung von N, N'-Bis-[beta-hydroxypropylen-(alpha, gamma)]-piperazinium-bis-p-toluolsulfonat - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ - 6

Nummer: 1 238 034

Aktenzeichen: Y 773IV d/12 ρ

Anmeldetag: 2. Januar 1964

Auslegetag: 6. April 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-[ß-hydroxypropylen-(a,y)]-piperazinium-bis-p-toluolsulfonat der Formel

/CH-2\ /CH2 CH₂\ /CH₂\
/ \®/ \s/ \

HO-CH N N CH-

^/ ^CH₂-CH-/ '

OH · 2 O — SO₂

CH₃

Das N₅N'-Bis-[ß-hydroxypropylen-(a,)')]-piper- [5 azinium-bis-p-toluolsulfonat wird hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise entweder

a) Piperazin mit /3,y-Epoxy-a-(p-toluolsulfonyloxy)-propan der Formel

CHo — CH — CH₂ — O — SO₂

/ V

CH₃

II Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-[/?-hydroxypropylen-(a,/)]-piperaziniumbis-p-toluolsulfonat

Anmelder:

Yamanouchi Seiyaku K. K., Tokio Vertreter:

O. Schießl, Rechtsanwalt,

Stamberg, Wittelsbacherstr. 6

Als Erfinder benannt:

Dr. med. Kiyoshi Morisawa, Kanagawa; Dr. Yoshihiko Oka,

Kaichiro Ichikawa,

Noriko Kamoto, Tokio (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 8. August 1963 (Sho 38-40 702), vom 11. September 1963 (Sho 38-48 547)

umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

OH

Hai — CH₂ — CH — CH₂ — n'

/CH₂ — OH

N-CH₂-CH-CH₂-HaI

III

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Silber-p-toluolsulfonat der Formel

Ag-O-SO₂-umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

/CH₂N . /CH₂-CH₂ HO —CH IV

in wäßriger Lösung mit einem basischen Ionenaustauscherharz, das mit p-Toluolsulfonsäure neutralisiert worden ist, behandelt oder

CH₂N

CH — OH ■ 2 Hai⁹

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit Silber-p-toluolsulfonat der Formel IV umsetzt.

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V Die Arbeitsweise a) wird bei tiefer Temperatur mit

mit p-Toluolsulfonsäure umsetzt oder einem Molverhältnis von I : 1 durchgeführt. Die

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Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylalkohol oder Äthylalkohol, durchgeführt werden. Die so erhaltene Reaktionsjnischung kann zur Trockne destilliert werden, und der Rückstand wird erforderlichenfalls durch Umkristallisieren gereinigt.

Der Ausgangsstoff der Formel II wird nach dem in der USA.-Patentschrift 2 755 290 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Bei der Arbeitsweise b) können als Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril oder ein Gemisch von Acetonitril mit Methylalkohol verwendet werden. Die Reaktion wird durch Erhitzen unter Schutz vor Licht durchgeführt. Es sollte bei dieser Arbeitsweise das Silbersulfonat in einer Menge von 2 Mol je Mol der Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet werden. Nach der Umsetzung wird abgeschiedenes Silberhalogenid abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird umkristallisiert.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III können gemäß der in »Journal of Medical and Pharmaceutical Chemistry«, Bd. 1, S. 223, beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Umsetzung gemäß der Arbeitsweise e) wird entsprechend der oben beschriebenen Arbeitsweise b) durchgeführt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III lange Zeit bei Zimmertemperatur stehenläßt oder mit Wasser kocht. Jedoch wird N,N' - Bis - [ß - hydroxypropylen - (α,γ)] - piperazinium-dihalogenid durch Behandeln des entsprechenden, gemäß den Arbeitsweisen a) und b) erhaltenen Sulfonats durch eine Anionenaustauschharzschicht hergestellt.

Das erfindungsgemäß erhältliche Ν,Ν'-Bis-[//-hydroxypropylen - (a,y)] - piperazinium - bis - ρ - toluolsulfonat zeigt eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung gegen transplantierbare Tumore von Tieren, insbesondere Mäusen und Ratten, und hat eine geringe Toxizität für Tiere. Die Verbindung kann demgemäß als Antitumormittel verwendet werden.

Die folgende Tabelle I zeigt die Antitumorwirksamkeit und die Toxizität der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung und zum Vergleich die entsprechenden Eigenschaften von im Handel erhältlichen Antitumormitteln. Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung ist dabei mit I bezeichnet.

Tabelle I

Verbindung

ED
(i. p.)

(mg/kg)

Anzahl der Verabreichungen T/K

(⁰W

LD«,
(i. P-)

(mg/kg)

Anzahl der
Verabreichungen

LDv,
ED

I

Methyl-bis-(/j-chloräthyl)-amin-N-oxidhydrochlorid

N,N-Bis-(/i-chloräthyl)-N'-o-propylenphosphorsäureester-diamid

Mitomycin C

Chromomycin A3

Bemerkungen:

15

30

25

3,0

0,01

E 27 +

S 37 +

E 65 +
S 78 -

E 29 +

S 24 +■

E 21 +-
S 24 +-

E S

394

187

300

8,5

1,6

1. Das Zeichen »E« bedeutet Ehrlich's carcinoma, und das Zeichen »S« bedeutet Crocker's sarcoma 180.

2. TjK (%) ist das durchschnittliche Tumorgewicht von Mäusen, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden, ausgedrückt in Prozent des Tumorgewichts einer unbehandelten Kontrollmaus.

3. Die Bewertung ist fur einen T/K-Wert von 0 bis 25°/o durch das Zeichen (—+ ), für 25 bis 50% durch das Zeichen ( —), fur 50 bis 75% durch das Zeichen (±) und für mehr als 75% durch das Zeichen (—) ausgedrückt.

Der ED-Wert ist die wirksame Dosis, bei welcher jede Verbindung eine Antitumorwirksamkeit der in Tabelle I aufgeführten Größe von TjK zeigt. So zeigt die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung eine genügende Antitumorwirkung, wenn sie siebenmal in einer Einzeldosis von einem Sechsundzwanzigstel der LDöo angewandt wird, während sich bei Verabreichung von Methyl - bis - (ß - chloräthyl) - amin-N-oxid-hydrochlorid ein TjK-Wert von mindestens 65°/o ergibt, selbst wenn es siebenmal bei einer Einzeldosis von einem Sechstel der LD50 verabreicht wird; Chromomycin A3 hat überhaupt keine Wirkung gegen Tumore vom festen Typ.

Die maximal verträglichen Dosen für verschiedene Tiere sind in Tabelle II wiedergegeben.

Tabelle II Maximal verträgliche Dosis (mg/kg)

Verbindung	Mäuse (i. p.)	Ratten (i. p.)	Hunde (i. p.)
I	120	250 40 50	100 (annähernd) (S. C.) 5 (i. p.) 100 (i. p.)
Methyl-bis-(/}-chloräthyl)-amin-N-oxid-hydrochlorid N^-Bis-i/i-chloräthy^-N'-o-propylenphosphorsäure- ester-diamid

»i. p.« bedeutet intraperitoneale Verabreichung,
»s. c.« bedeutet subcutane Verabreichung.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel 1

Zu 15,1g (0,066MoI) ^,_r-Epoxy-a-(p-toluolsulfonyloxy)-propan in 15 ecm Methylalkohol wurde eine Lösung von 2,8 g (0,033 Mol) wasserfreiem Piperazin in 15 ecm Methylalkohol unter Rühren und Kühlen (5 bis 10⁰C) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt und bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es trat eine kristalline Masse auf, die abfiltriert und dann in Methylalkohol gelöst wurde. Die Methanollösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äther versetzt; dadurch fallen 4,5 g N,N'-Bi.s-[/i-hydroxypropylen-(a,7)]-piperazinium-bis-p-toluol- sulfonat in Form von Plättchen aus; F. 254 bis 255⁰C (Zersetzung); Ausbeute: 25,2%. Die Verbindung ist wasserlöslich und reagiert stark mit Natriumthiosulfat.

Elementaranalyse: C24H34N2O8S2, Molekulargewicht 542,68.

35

Berechnet ... C 53,12, H 6,32, N 5,16%;
gefunden ... C 52,85, H 6,30, N 5,22%.

40

Führte man die obige Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 5°C aus, so erhielt man zunächst N,N'-Bis-[y-(p-toluolsulfonyloxy)-j3-hydroxypropyl]-piperazin, das sehr instabil war und sich beim Umkristallisieren aus Dimethylformamid in reines kristallines Ν,Ν'-Bis-[y-(p-toluolsulfonyIoxy)-/?-hydroxypropylj-piperazin umwandelte; F. 245 bis 246°C (Zersetzung); Ausbeute: 52%.

Beispiel 2

In 100 ecm eines Gemisches (8 : 2) von Acetonitril und Methylalkohol wurden 2,7 g (0,01 Mol) N₅N' - Bis - (γ - chlor - β - hydroxypropyl) - piperazin gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 5,6 g (0,02 Mol) Silber-p-toluolsulfonat, gelöst in 25 ecm des obigen Lösungsmittelgemisches, zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 50 Stunden auf 4O⁰C unter Schutz vor Licht erwärmt. Silberchlorid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde in Methylalkohol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert, und das Filtrat wurde mit Äther versetzt, wodurch 1,1 g N,N' - Bis - [ß - hydroxypropylen - (α,γ)] - piperaziniumbis-p-toluolsulfonat ausfielen; F. 255 bis 256°C (Zersetzung); Ausbeute: 20,3%.. Das Produkt zeigte keine Schmelzpunktsdepression beim Vermischen mit einer Probe der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung und wurde weiter durch Elementaranalyse und Infrarot-Absorptionsspektrum identifiziert.

Beispiel 3

224,2 mg N,N' - Bis - [ß - hydroxypropylen - (α,γ)]-piperazinium-dichlorid wurden in 10 ecm Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wurde durch eine Säule mit 20 ecm eines stark basischen Anionenaustauschharzes, durch die eine wäßrige p-Toluolsulfonsäurelösung durchgeleitet worden war, mit einer Geschwindigkeit von 1 ecm je Minute geleitet. Dann wurde mit destilliertem Wasser mit der gleichen Geschwindigkeit eluiert, bis 250 ecm Eluat aufgefangen waren. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 40 bis 50° C zur Trockne verdampft. Das so erhaltene, rohe kristalline Produkt wurde in Methylalkohol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhielt 370 mg N,N'-Bis-[/?-hydroxypropylen-(a,y)]-piperazinium-bis-p-toluolsulfonat; F. 255 bis 256⁰C (Zersetzung); Ausbeute: 82,7%. Diese Verbindung zeigte keine Schmelzpunktsdepression beim Vermischen mit einer Probe der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung und wurde weiter durch Elementaranalyse und Infrarot-Absorptionsspektrum identifiziert.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis- [ß - hydroxypropylen - (α,γ)] - piperazinium - bisp-toluolsulfonat der Formel

   /
   HO-CH

   CH2 —

   CH₂-

   CH-OH-2 Ο —SO₂

   CH₃

   dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

   7 8

   a) Piperazin mit /i,}'-Epoxy-a-(p-toluolsulfonyloxy)-propan der Formel

   CH₂ — CH — CH₂ — O — SO₂ —<\~~\- CH₃ II

   umsetzt oder

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   HaI-CH₂-CH-CH₂-N N —CH₂-CH — CH₂-HaI III

   in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit Silber-p-toluolsulfonat der Formel

   Ag — Q-SO₂ —^ ^-CH₃ IV

   zur Reaktion bringt oder

   c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   /CH₂X /CH₂-CH_2x /CH_2x

   HO —CH N N CH-OH-2 HaI= V

   ^CH₂/ NrH₃-CH₃/ ^CH₂/

   in wäßriger Lösung mit einem basischen Ionenaustauscherharz, das mit p-Toluolsulfonsäure neutralisiert worden ist, behandelt oder

   d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit p-Toluolsulfonsäure umsetzt oder

   e) eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit Silber-p-toluolsulfonat der Formel IV umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1111 638;

   Houben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. XI/1 (1957), S. 314 if.; Bd. XI/2 (1959), S. 621, 622.

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