[go: up one dir, main page]

DE1768200C - 3,4-Methylendioxybenzyl-biguanide und deren pharmakologisch nicht giftige Salze - Google Patents

3,4-Methylendioxybenzyl-biguanide und deren pharmakologisch nicht giftige Salze

Info

Publication number
DE1768200C
DE1768200C DE1768200C DE 1768200 C DE1768200 C DE 1768200C DE 1768200 C DE1768200 C DE 1768200C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
biguanide
methylenedioxybenzyl
acid
hydrochloride
toxic salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Laszlo Boulogne sur Seine; Hugon Pierre Rueil Malmaison; Duhault Jacques Chatou; Beregi (Frankreich)
Original Assignee
Science-Union Et Cie., Societe Francaise De Recherche Medicale, Suresnes (Frankreich)
Publication date

Links

Description

Die Erfindung betrifft 3,4-Methylendioxybenzylbiguanidö der allgemeinen Formel
Ii ii
R1 NH NH
in der R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze.
Diese Verbindungen besitzen eine hypoglykämische Wirkung und verringern wirksam den Glukosegehalt im Blut von Säugetieren. Es ist zwar bekannt, daß bestimmte Biguanidverbindungen, wie die aus »Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmacologie«, 142 (1929), S. 290, und aus der britischen Patentschrift 852.584 bekannten Stoffe antidiabetische Eigenschaften besitzen, jedoch weisen die neuen Verbindungen eine stärkere hypuglykämische Wirksamkeit auf als die bekannten Biguanidverbindungen, und außerdem besitzen sie eine Regulierungswirkung Für den Lipoidstoffwechsel.
In Verglcichsversuchen wurde die glykämische Wirksamkeit einiger der neuen Stoffe gegenüber dem
bekannten, gut wirksamen 1,1 - Dimethyl - biguanidchlorhydrat mit gleicher Wirkungsrichtung geprüft. Die Versuche wurden in der Weise durchgeführt, daß die zu untersuchenden Verbindungen Meerschweinchen subkutan verabreicht und dann die Glykämie bestimmt wurde. Die glykämischen Dosen wurden auf dem Autoanalysator »Technikon« in der entsprechend angewandten Technik von Hoffmann bestimmt. Der Ausdruck DA5q stellt hierbei die mittlere aktive Dosis dar, d.h. diejenige Dosis in mg/Pro-
dukt pro kg/Tier, welche eine 50%ige Verminderung der Glykämie hervorruft. Die akute Toxizität wurde bei der Maus durch intraperitoneale Verabreichung bestimmt. Der therapeutische Index stellt das Verhältnis von mittlerer toxischer Dosis zu mittlerer aktiver Dosis dar.
In der nachstehenden Tabelle sind die hierbei erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.
Geprüfte Verbindung
Toxizität DL50
mg/kg Maus, i. p.
Wirksame Dosis DA50
mg/kg Meerschweinchen, s. c.
Therapeutischer Index
DL50
DA50
Beispiel 1 (Hydrochlorid)
Beispiel 2 (Hydrochlorid)
Beispiel 3 (Hydrochlorid)
1,1-Dimethylbiguanidchlorhydrat (bekannt)
Aus den gefundenen Werten ist ersichtlich, daß die geprüften, neuen Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 eine bedeutend bessere Wirksamkeit besitzen.
Ferner wurde bei Versuchen an Meerschweinchen auf Glykämie nach subkutaner und oraler Verabreichung festgestellt, daß die aktive Mindestdosis der neuen Verbindungen zwischen 10 und 20 mg/kg bei subkutaner Verabreichung und zwischen 25 und 40 mg/kg bei oraler Verabreichung schwankt. Die Dosis, die eine 50%ige Verringerung der Glykämie hervorruft, beträgt 30 bis 40 mg/kg subkutan und 60 bis 80 mg/kg peroral. Weiterhin ist die Wirkungsdauer der neuen Verbindungen besonders lang, und die Erniedrigung der Glykämie erreicht ihr Maximum 5 bis 6 Stunden nach der peroralen Verabreichung und behält diese 8 bis 10 Stunden lang bei. Außerdem wurde eine interessante Wirksamkeit der neuen Verbindungen auf den Lipoidstoffwechsel beobachtet. Bei Verabreichung einer Dosis von 50 bis 100 mg/kg pro Tag während 10 Tagen bei der Ratte wurde eine Verhinderung der Gewichtsaufnahme bis zu 50% in bezug auf die nicht behandelten Vergleichstiere hervorgerufen. Gleichzeitig konnte eine Signifikante Verringerung des Epididymisfettes bei den behandelten Tieren um 25 bis 33% festgestellt werden, was die Wirksamkeit der neuen Verbindungen auf die Reservelipoide zeigt.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel können zur Diabetesbehandlung beim Menschen, vorzugsweise durch bukale Verabreichung verwendet werden. Sie können zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägern verwendet werden.
Die 3,4-Methylendioxybenzyl-biguanide der oben angegebenen allgemeinen Formel und deren pharma-200
140
150
450
165
6,66
2,80
3,75
2,72
kologisch nicht giftige Salze werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Beispielsweise wird das Hydrochlorid eines Amins der allgemeinen Formel
CH2 — N — H
R1
in der R1 die obige Bedeutung besitzt, mit einem Dicyandiamid der allgemeinen Formel
N = C- NH-C — NHR2
Il
NH
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert und aus der Reaktiönsmischung das betreffende Biguanidhydrochlorid erhalten.
Für die überführung der Basen der oben angegebenen allgemeinen Formel in Salze eignen sich z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronsäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Methansulfonsäure.
Beispiel la
N1 -(3,4-Methylendioxybenzyl)-biguanidhydrochlorid
Eine Mischung aus 56 Gewichtsteilen Piperonylaminhydrochlcrid und 25 Gewichtsteilen Dicyandiamid wird in einem ölbad allmählich unter Rühren
auf 150 bis 1600C erhitzt und etwa 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten und danach abkühlen gelassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann mit 300 Teilen Isopropanol zum Sieden erhitzt und hierauf abkühlen gelassen. Das ausgefallene kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert: Es werden 15 Gewichtsteile Nt-(3,4-Methylendioxybenzyl)-biguanidhydrochlorid vom F. 172 bis 173° C erhalten.
Beispiel Ib
N^ß^Methylendioxybenzyty-biguanid
10 Teile des vorstehend erhaltenen Chlorhydrats
von N^ß^-Methylendioxybenzy'J-biguanid werden
in 175 Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wird durch
Zugabe von 30 ml 2 η-Natronlauge alkalisch gestellt.
Hierbei schieden sich 7,3 Teile Nr(3,4-Methylen-
dioxybenzyl)-biguanid vom F. 140° C (Wasser) aus.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 a wird, ausgehend von N-Methylpiperonylaminhydrochlorid und Dicyandiamid, das N1 - Methyl - N1 - (3,4 - methylendioxybenzyl) - biguanidhydrochlorid vom F. 199 bis 201° C (umkristallisiert aus Äthylalkohol) erhalten. Die Ausbeute beträgt 50% der Theorie.
B e i s ρ j e 1 3
Gemäß Beispiel 1 a wird, ausgehend von Piperonylaminhydrochlorid und N-Methyl-dicyandiamid, das N1 - (3,4 - Methylendioxybenzyl) - N5 - methylbiguanidhydrochlorid vom F. 190 bis 195° C (umkristallisiert aus Äthylalkohol) erhalten. Die Ausbeute beträgt 10% der Theorie.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    3,4-Methylendioxybenzyl-biguanide der allgemeinen Formel
    R1 NH NH
    in der R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze.

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2106209C3 (de) p-substituierte Phenoxypropanolamine, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis AB Hässle, Mölndal (Schweden)
DE2165962C2 (de) 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine
DE2414273C3 (de) N-Methyl-D-glucaminsalz von 2-(2'-Methyl-3'-trifluormethyl-anilin)-nicotinsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittelzubereitung
DE2016839B2 (de) Phenyl-(4-phenoxyphenyl)-imidazol-1-yl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1768200C (de) 3,4-Methylendioxybenzyl-biguanide und deren pharmakologisch nicht giftige Salze
DE1768200B1 (de) 3,4-Methylendioxybenzyl-biguanide und deren pharmakologisch nicht giftige Salze
DE2038628C3 (de) N,N'-Di(carboxyalkyI)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE1593924C3 (de) 6-Guanidomethyl-1,4-benzodioxan und dessen pharmakologisch nichtgiftige Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2113489C3 (de) 2-Nitro-benzofuranderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2810482C2 (de) 1-Phenyl-2- eckige Klammer auf (N-alkyl)-amino eckige Klammer zu -propan-1,3-diole, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel
DE2216627C3 (de) 2,4,6-Trijodbenzoe säurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel
DE2560602C2 (de) Sauerstoffhaltige Diarylamidine
DE1695832C3 (de) B1,3-biphenylpyrazolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1936476C2 (de) 1-[3-Phenoxy-2-(3,4,5-trimethoxy)-benzoylamino]-propylpyrrolidin, Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE1795003C3 (de) 4H-13-Benzoxazin-2-on-3-acetohydroxamsäure, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE2132113C3 (de) Derivate und Analoge des Naphthoxybutyramidins und deren Additionssalze mit Säuren, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1493928C (de) Basisch substituierte ß Tetrahydro furyl propionitnle und deren pharma kologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE1770104C3 (de) 2- [(3,4-Dichlorphenoxy)-methyl] -2-unidazolin und seine Salze
DE2213044C3 (de) Racemisches und optisch aktives 1 -(23-Dichlorphenoxy)-3-tert. - butylamino-2-propanol und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen
DE2132562C (de) (+) 3r N Monomethylamino 4c phenyl 4t athoxycarbonyl cyclohexen (1), dessen D bzw L O,O Dibenzoyltartrat, Hydro Chlorid bzw andere Salze physiologisch unbedenklicher Sauren und Verfahren zu deren Herstellung
AT329551B (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate des n-phenyl-n-alkanoyl-2-aminoindans
DE1493828C (de) Benzamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2445752C3 (de) 1-n-Hexylamino- und l-n-Heptylamino-6methoxytetrahydronaphthalin, deren Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1645911C (de) 5 Phenyl 5 (2 pipendylmethyl) barbitursaure, deren pharmazeutisch unbedenkliche Saureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate davon Ausscheidung aus 1445426
DE1693036C3 (de) Biguanide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel