DE1643459C3 - 1 -(2-Methoxyphenoxy) -3-tert-butylamino-2-propanol und dessen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Description

IS

OCH₃

OCH₂-CH-CH₂-NH-NC₄H₉

OH

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände.

In letzter Zeit hat sich die Aufmerksamkeit stark auf die Herstellung pharmakologisch aktiver Verbindungen konzentriert, welche eine /f-adrenergische Hemm- bzw. Blockerwirkung besitzen. Diese Wirkung ist im allgemeinen von hohem Wert bei der Behandlung von Angina und bei der Beherrschung der Herz-Arrhythmie sowie zur Verminderung bestimmter Formen von Verlegungen der vom Herzen wegführenden Arterien bei angeborenen und erworbenen Herzschäden.

Wenn sich auch umfassende Forschungsbemühungen auf die Entdeckung eines möglichst brauchbaren /i-adrenergischen Hemmstoffs gerichtet haben, so sind doch die bisher hergestellten Mittel entweder einen hohen Grad an Wirksamkeit zur Unterdrükkung der Pulsbeschleunigung, welche durch Isoproterenol herbeigeführt wird, besitzt. Weiterhin zeigt sie keine merkliche Wirkung auf den normalen mittleren Blutdruck, entfaltet jedoch eine mit der Dosis in Beziehung stehende Hemmung der blutdrucksenkenden Reaktion auf Isoproterenol. Ferner besitzen sie eine niedrige Toxizität.

Die Überlegenheit geht aus folgendem Versuchsbcricht hervor:

Für die Versuche dienten als Versuchstiere anästhesierte Hunde. Diese wurden mit Isoproterenol stimuliert. Danach gab man den zu prüfenden /i-Blocker intravenös. Die Tabelle zeigt an, welche Menge des Wirkstoffes notwendig war, um die Erhöhung des Herzschlages und des Blutdruckes, die durch Isoproterenol bewirkt worden war, zu blockieren.

Geprüfte Verbindung

/(-Blocker-Wirkung
ED₅₀ (mg/kg)

Toxizitäl
LD₅₀ (mg/kg)

Herzschlag Blutdruck oral

intraperitoneal

— O — CH2 —	CH	-CH2	— NHCH(CH3)2
CO	OH		■ HCl
(Propranolol)
OCH3 C/,			• HCl
O — CH2 — CH —	CH2-	NHC(CH3I3

0,028*) 0,041

368

114

0,012*) 0,039 420

168

OH

(erfindungsgemäße Verbindung)

*) Mittel von 2 Versuchen.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann in zweckmäßiger Weise durch Behandeln von l-(2-Methoxyphencxy)-3-halogen-2-propanol mit tertiärem Butylamin hergestellt werden. Die zur Durchführung der Umsetzung angewandte Zeit, wie sie in den Beispielen angegeben ist, ist nicht bindend, da man längere Zeitspannen anwenden kann, vorausgesetzt, daß dies zu keiner übermäßigen Zersetzung der Ausgangsmaierialien oder des Produktes führt. Man kann aber auch eine zufriedenstellende kürzere Zeitspanne gut durch periodische Analyse auf ionisch gebundenes Chlor im Reaktionsgemisch feststellen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 150° C ausgeführt werden, wenn auch die bevorzugte Umsetzungstemperatur bei etwa 100⁰C liegt. Wenn auch das Beispiel einen großen Überschuß an tert.-Butylamin ohne Lösungsmittel verwendet, kann eine geringere Menge an Amin vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels eingesetzt werden, z. B. durch Anwendung eines Äquivalents des Amins in einem Alkanol, wie Äthanol, womit die unmittelbare Isolierung des Hydrohalogenids des Produkts durch Verdünnen des Reaktionsgemischs mit Äther ermöglicht wird.

Das entstandene Amin kann nach bekannten Methoden isoliert werden; ein derartiges Verfahren ist im Beispiel beschrieben. Es ist jedoch bevorzugt, das Amin als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zu isolieren. Wenn auch das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Säureadditionssalze mit wäßriger Säure erfolgt, können sie ebensogut beispielsweise mit alkoholischer Säure oder durch Behandeln einer Lösung der freien Base in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, mit einer wasserfreien Säure, z. B. Chlorwasserstoff, hergestellt werden.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

l-(2-Methoxyphenor.y)-3-teri.-butylamino-2-propanol-Hydrochlorid

A. l-(2-Methoxyphenoxy)-3-tert.-butylamino-

2-propanol

Man hält ein Gemisch von 52,4 g l-(2-Methoxyphenoxy)-3-chlor-2-propanol und 65 g tert.-Butylamin

ίο auf einem Dampfbad 116 Stunden unter Rückfluß, wobei sich während dieser Zeit das Gemisch unter Bildung von Feststoffen gelb verfärbt. Man säuert mit 250 ml 6 N-Salzsäure an, extrahiert mehrere Male mit Diäthyläther, wäscht die Ätherextrakte mehrere Male mit Wasser, macht die vereinigten wäßrigen Extrakte mit verdünnter Natronlauge basisch und extrahiert sie viermal mit Diäthyläther, wäscht sodann die vereinigten Ätherextrakte mehrere Male mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Man erhält 52,6 g l-(o-Methoxyphenoxy) - 3 - tert. - butyJamino - 2 - propanol als Feststoff.

B. l-(2-Methoxyphenoxy)-3-tert.-butylamino-

2-propanol-Hydrochlorid

Man löst das gemäß A erhaltene feste Produkt in 60 ml 4 N-Salzsäure, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den getrockneten Feststoff aus Äthanol-Diäthyläther um. Man erhält 48,1 g l-(2-Methoxyphenoxy) - 3 - tert. - butylamino - 2 - propanol - Hydrochlorid vom Fp. 140—142⁰C. Weiteres Umkristallisieren aus Äthanol-Diäthyläther ergibt eine analytische Probe, welche bei 142—143° C schmilzt.

Analyse für C₁₄H₂₄ClNO₃:

Berechnet ... C 58,02, H 8,35, N 4,83%;
gefunden .... C 57,78, H 8,19, N 4,85%.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. l-(2-Methoxyphenoxy)-3-tert.-butylamino-2-propanol und dessen pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise l-(2-Methoxyphenoxy)-Vhalogen-2-propanol mit tert.-Butylamin umsetzt und gegebenenfalls die entstandene Base mit einer entsprechenden Säure behandelt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.

bezüglich ihrer pharmakologischen Aktivität mangelhaft, oder weil sie toxisch sinH oder andere unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen und damit ihre pharmazeutische Dosierung und allgemeine Anwendbarkeit eingeschränkt ist. Es besteht daher ein fortgesetzter Bedarf an wirksamen /i-Rezeptorenblockern. Es wurde nun gefunden, daß das erfindungsgemäße 1 - (2 - Methoxyphenoxy) - 3 - tert. - butylamino - 2 - propanol der Formel I