DE1227462B

DE1227462B - Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten

Info

Publication number: DE1227462B
Application number: DEI25807A
Authority: DE
Inventors: Bernard Joseph Mcloughlin
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1963-05-10
Filing date: 1964-05-11
Publication date: 1966-10-27
Also published as: GB1021522A; BE647697A; NL6405107A; FR1561911A; CH452526A; DK108973C

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-1/10

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1227462
I25807IVd/12p
11. Mai 1964
27. Oktober 1966

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten mit /S-adrenergischer Blockierungswirksamkeit, die daher bei der Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzarrhythmie oder Angina pectoris bzw. Herzbräune, oder bei der Vorbeugung gegen diese wertvoll sind.

Gemäß der Erfindung wird also ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formel

OCH₂CHOHCh₂NHR¹

CH₃

worin Z die Gruppe

— CH — CH₂

oder die Gruppe — CHOH · CH₂X bezeichnet, in der X ein Halogenatom ist, mit einem Amin der Formel R¹NH₂, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

OCH₂CHOHCh₂NR¹R²

CH₃

worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und R² einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest be-Verf ahren zur Herstellung
von Chinolinderivaten

CH₃

worin R¹ einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, sowie deren Säureadditionssalzen vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

Anmelder:

Imperial Chemical Industries Ltd., London

Vertreter:

Dr.-Ing. H. Fincke, Dipl.-Ing. H. Bohr

und Dipl.-Ing. S. Staeger, Patentanwälte,

München 5, Müllerstr. 31

Als Erfinder benannt:
Bernard Joseph Mcloughlin,
Macclesfield, Cheshire (Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 10. Mai 1963 (18 620),
vom 8. April 1964

zeichnet, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umgesetzt wird, worauf, wenn die Säureadditionssalze erwünscht sind, das erhaltene Produkt noch mit einer Säure umgesetzt wird.
Als geeigneter Substituent für R¹ sei beispielsweise der Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl- oder 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthylrest genannt.

Als geeignete Reste für R² seien beispielsweise Benzyl- und Benzyloxycarbonylreste genannt.
Als brauchbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäß erhältlichen Chinolinderivate seien von anorganischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, bzw. von organischen Säuren abgeleitete Salze, beispielsweise Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate oder Citrate, erwähnt.

Erfindungsgemäß erhältliche Chinolinderivate sind z. B. l-(l,2-Dihydro-l-methyl-2-oxo-4-chinolyloxy)- - isopropylamino - 2 - propanol, 1 - (1,2 - Dihydro- -methyl - 2 - oxo - 4 - chinolyloxy) - 3 - tert. - butylamino-2-propanol und 1-(1,2-Dihydro-1-methyl-2-oxo-4-chinolyloxy)-3-(2-hydroxy-l, 1-dimethyläthylamino)-2-propanol.

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Die genannten Umsetzungen können zweckmäßigerweise durchHitzeanwendung und/oderDruckanwendung beschleunigt bzw. vervollständigt werden, und sie können gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungs- bzw. Lösungsmittels durchgeführt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert, wobei die Teile Gewichtsteile sind.

IO

B e i s ρ i e 1 1

A. Es wurde eine Mischung aus 2,68 Teilen 1 - (1,2 - Dihydro -1 - methyl - 2 - oxo - 4 - chinolyloxy)-3-chlor-2-propanol und 20 Teilen Isopropylamin in einem dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand wurden 20 Teile Aceton zugegeben, und die Mischung wurde etwa 1 Minute erhitzt und gerührt und dann gekühlt und filtriert. Der so erhaltene feste Rückstand war l-(l,2-Dihydro-l-methyl-2-oxo-4-chinolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanolhydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Äthylacetat und Äthanol einen Schmelzpunkt von 227 bis 229°C (unter Zersetzung) hatte.

B. Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(1,2-Dihydro-l-methyl-2-oxo-4-chinolyloxy)-3-chlor-2-pro- panol kann wie folgt erhalten werden:

Es wurde eine Mischung aus 0,88 Teilen 1,2-Dihydro-l-methyl-2-oxo-4-hydroxychinolin, 6 Teilen Epichlorhydrin und 0,01 Teil Piperidin 12 Stunden lang auf 90 bis 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, und das überschüssige Epichlorhydrin wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 50 Teilen Chloroform gelöst, und die so erhaltene Lösung wurde mit 10 Teilen konzentrierter Salzsäure geschüttelt. Die Mischung wurde dann filtriert, und der feste Rückstand wurde mit 50 Teilen kaltem Aceton gewaschen. Der feste Rückstand wurde daraufhin mit 50 Teilen wäßriger 2 n-Natriumhydroxydlösung geschüttelt, und die Mischung wurde dreimal mit 30 Teilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge wurden mit 50 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Chloroform wurde dann durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Äthylacetat und Petroläther (Siedepunkt 60 bis 8O⁰C) umkristallisiert, und so wurde l-(l,2-Dihydro-l-methyl-2-oxo-4-chinolyloxy)-3-chlor-2-propanol mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 169°C erhalten.

Beispiel 2

Es wurde eine Mischung aus 1,9 Teilen 1-(1,2-Dihydro-l-methyl-2-oxo-4-chinolyloxy)-3-chlor-2-pro- panol und 20 Teilen tert.-Butylamin in einem dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, und das überschüssige tert.-Butylamin wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in 50 Teilen Aceton suspendiert, und es wurde eine gesättigte ätherische Lösung von Chlorwasserstoff zugesetzt, bis ein Überschuß an Chlorwasserstoff vorlag. Die so erhaltene Mischung wurde filtriert.

und der feste Rückstand wurde aus einer Mischung aus Äthylacetat, Äthanol und Äther umkristallisiert. So wurde l-(l,2-Dihydro-l-methyl-2-oxo-4-chinolyloxy^-tert.-butylamin^-propanolsesquihydiOchloridmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 158°C (unter Zersetzung) erhalten.

B e i s ρ i e 1 3

Es würde eine Mischung aus 1,9 Teilen 1-(1,2-Dihydro-l-methyl-2-oxo-4-chinolyloxy)-3-chlor-2-propanol und 1,3 Teilen 2-Amino-2-methyl-l-propanol in einem dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und dann mit 50 bis 100 Teilen Äthanol in einen Kolben gespült. Das Äthanol wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde in 50 Teilen 2 η-Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wurde zweimal mit 20 Teilen Äther extrahiert, und die Auszüge wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die Mischung wurde dreimal mit 50 Teilen Chloroform extrahiert. Die Auszüge wurden vereinigt, zweimal mit je 50 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Chloroform wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand, welcher

1 - (1,2 - Dihydro -1 - methyl - 2 - oxo - 4 - chinolyloxy) 3 - (2 - hydroxy -1,1 - dimethyläthylamino) - 2 - propanol enthielt, wurde in 50 Teilen Aceton gelöst, und die Lösung wurde gerührt, während eine gesättigte ätherische Lösung von Chlorwasserstoff tropfenweise zugegeben wurde, bis ein Überschuß an Chlorwasserstoff vorlag. Die Mischung wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde aus einer Mischung aus Aceton, Methanol und Äther umkristallisiert. So wurde l-(l,2-Dihydro-l-methyl-2-oxo-4-chinolyloxy)-3-(2-hydroxy-1,1 -dimethyläthylamino)-2-propanolsesquihydrochloridmonohydratmiteinemSchmelzpunkt von 143 bis 144³C (unter Zersetzung) erhalten.

B e i s ρ i e 1 4

A. Es wurden 0,6 Teile l-(l,2-Dihydro-l-methyl-

2 - 0x0 - 4- chinolyloxy) - 3 - [(N - isopropyl - N - benzyl)-amino]-2-propanoloxalat in 50 Teilen Wasser gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die Mischung wurde viermal mit je 20 Teilen Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformauszüge wurden mit 20 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Chloroform wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in 20 Teilen Äthanol gelöst, und es wurden 0,5 Teile von 5% Palladium auf Kohle als Katalysator zugesetzt. Die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 Atm und bei Raumtemperatur geschüttelt, bis keine weitere Wasserstoffabsorption erfolgte. Die Mischung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 20 Teilen einer gesättigten ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff verrieben. Die Mischung wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde aus einer Mischung aus Äthylacetat, Äthanol und Äther umkristallisiert. So wurde 1-(1,2-Dihydro-1 - methyl - 2 - oxo - 4 - chinolyloxy) - 3 - isopropylamino-2-propanolhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 229 C (unter Zersetzung) erhalten.

B. Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1,2-Dihydro -1 - methyl - 2 - oxo - 4 - chinolyloxy) - 3 - [(N - isopropyl-N-benzyl)-amino]-2-propanoloxalat kann wie folgt hergestellt werden:

Es wurde eine Suspension von 3,5 Teilen 1,2-Dihydro-l-methyl-2-oxo-4-hydrochinolin in 25 Teilen einer äthanolischen Lösung von Natriumäthylat bzw. Natriumäthoxyd (hergestellt durch Lösung von 0,46 Teilen Natrium in 25 Teilen Äthanol) in einem dicht verschlossenen Gefäß mit 4,1 Teilen l,2-Epoxy-3-(N-isopropyl-N-benzyl)-aminopropan 10 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 50 Teilen 2 n-Salzsäure gelöst, und die saure Lösung wurde zweimal mit 20 Teilen Äther extrahiert, wobei die Auszüge verworfen wurden. Die wäßrige Mischung wurde durch Zugabe von 5 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die basische Lösung wurde dreimal mit je 100 Teilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden mit 50 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 20 Teilen Aceton gelöst und tropfenweise unter Rühren mit einer gesättigten ätherischen Lösung von Oxalsäure behandelt, bis die Fällung vollständig war. Der ölige Niederschlag wurde in Aceton verrieben und filtriert. Der feste Stoff wurde aus einer Mischung aus Äthylacetat, Äthanol und Äther umkristallisiert, und so wurde 1 -(1,2- Dihydro -l-methyl-2- oxo-4-chinolyloxy)^-[(N-isopropyl-N-benzyl)-amino]-2-propanoloxalat mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 189°C (unter Zersetzung) erhalten.

Vergleichsergebnisse

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Chinolinderivate als /tf-adrenergische Hemmstoffe und von bekannten Verbindungen, die ebenfalls in dieser Weise wirken, wurde wie folgt gemessen :

Katzen wurden mit intravenös verabfolgter Chloralose (80 mg/kg) anästhetisiert, und ihre Herzfrequenzen wurden bestimmt. In Intervallen von etwa 10 Minuten wurden Standardmengen von 1 - (3,4 - Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylamino - äthanol (= Substanz A) intravenös verabfolgt, wobei dessen Menge von der " jeweiligen Empfindlichkeit der Katze abhing und im allgemeinen zwischen 0,25 und 0,5 μg/kg betrug. Diese Injektionen bewirkten eine Vergrößerung der Herzfrequenz (Tachycardia), und das Mittel von drei Verabreichungen wurde als Kontrolltachycardia bestimmt. Die zu untersuchende Verbindung wurde in Mengen von 1 bis 100 μg/kg/Min. durch kontinuierliche intravenöse Infusion im Verlauf von 30 Minuten verabfolgt. Substanz A wurde in der gleichen Dosis, wie sie während der Kontrollperiode verwendet wurde, in Intervallen von etwa 10 Minuten während der Verabfolgung der Untersuchungsverbindung verabfolgt. Die Verbindungen, die eine /J-adrenergische Hemmungswirkung besaßen, verhinderten das Auftreten der Tachycardia, welche andernfalls durch die Substanz A auftreten würde. Die Wirksamkeit solcher Verbindungen wird üblicherweise als prozentuale Hemmung der Kontrolltachycardia ausgedrückt.

Die ß-adrenergische Hemmwirkung einer charakteristischen Auswahl von erfindungsgemäß erhältlichen Chinolinderivaten wurde durch das oben angegebene Verfahren gemessen und führte zu folgenden Ergebnissen:

	Gesamt dosis	' Prozentuale
Verbindung	mg/kg	Hemmung der Kontroll
		tachycardia
l-(l,2-Dihydro-l-methyl-2-oxo-
4- chinolyloxy) - 3 - isopropyl-	1,2
amino-2-propanol		80
3-tert.-Butylamino-l-(l,2-di-
hydro-l-methyl-2-oxo-	0,6
4 - chinolyloxy) - 2 - propanol		59
1 -(1.2-Dihydro-1 -methyl-2-oxo-
4-chinolyloxy)-3-(2-hydroxy-
1,1 -dimethyläthylamino)-	0,6
2-propanol	2,5	92
Substanz Bl Vergleichs- J Substanz CJ substanzen 1	1.5	80
	90

Die /i-adrenergische Hemmwirkung von [2-Hydroxy-2-(2-naphthyl)-äthyl]-isopropylamin (= Substanz B), das gemäß der belgischen Patentschrift 603 416 eine solche Wirkung besitzen soll, wurde in der oben angegebenen Weise geprüft und führte zu folgendem Ergebnis: Gesamtdosis (mg/kg) 2,5; prozentuale Verhinderung der Kontrolltachycardia 80.

Ebenfalls wurde die jtf-adrenergische Hemmwirksamkeit von N-[/?-(3,4-Dichlorphenyl)-/i-hydroxyäthyl]-isopropylamin (syn, DCI) (= Substanz C) bestimmt, das nach Furchgott, Pharmacological Reviews, 11 (1959), S. 429, in diesem Sinne wirksam sein soll, und es führte zu folgenden Ergebnissen: Gesamtdosis (mg/kg) 1,5; prozentuale Hemmung der Kontrolltachycardia 90.

Aus der genannten Literaturstelle ist jedoch bekannt, daß diese Verbindung /3-adrenergische stimulierende Eigenschaften neben denjenigen einer /3-adrenergischen Hemmung besitzt, und wenn diese Verbindung in der oben angegebenen Weise geprüft wird, so ruft sie eine 49%ige Vergrößerung der Herzfrequenz bei einer Gesamtdosis von 1,5 mg/kg hervor. In diesem Zusammenhang ist festzustellen, daß, wenn eine Verbindung eine Vergrößerung der Herzfrequenz zur Folge hat, ihre augenscheinliche Hemmung der Kontrolltachycardia größer ist als der wirkliche Effekt. Demgemäß scheint diese Verbindung wegen ihrer stark wirkenden /3-adrenergisch stimulierenden Eigenschaften ein weit wirksameres /i-adrenergisches Hemmittel zu sein, als es tatsächlich der Fall ist.

Die obigen Ergebnisse lassen erkennen, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte eine größere ß-adrenergische Hemmwirkung besitzen, als es bei den bisher bekannten /J-adrenergischen Hemmstoffen der Fall ist, und zwar bei Dosen, die keine unerwünschte Stimulierung der Herzgeschwindigkeit zur Folge haben. Die gemäß der Erfindung erhältlichen Produkte sind also bekannten ß-adrenergischen Hemmstoffen überlegen.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formel

OCH2CHOHCH2NHR¹

CH₃

worin R¹ einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

OCH₂Z

worin Z die Gruppe

— CH — CH₂

oder die Gruppe — CHOH · CH₂X bezeichnet, in der X ein Halogenatom ist, mit einem Amin der Formel R¹NH₂, worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

OCh₂CHOHCH₂NR¹R²

CH₃

worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und R² einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest bezeichnet, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umgesetzt wird, worauf, wenn die Säureadditionssalze erwünscht sind, das erhaltene Produkt noch mit einer Säure umgesetzt wird.

609 708/397 10.66 O Bundesdruckerei Berlin