DE1695328C3

DE1695328C3 - Cinnamylpiperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Info

Publication number: DE1695328C3
Application number: DE19671695328
Authority: DE
Inventors: Tsutomu; Masuzawa Kuniyasu; Nishino Keigo; Uchida Hiroaki; Ho Masatoshi; Tokio; Ichinoseki Noriko; Urawa Saitama; Okubo Hideo Tokio; Irikura (Japan)
Original assignee: A61K. 31-495
Priority date: 1966-12-28
Filing date: 1967-08-17
Publication date: 1977-11-24

Description

CH = CH-CH₁-N

NH

(H)

35

worin X die angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure RCOOH acyliert, wobei R die angegebene Bedeutung hat, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure zum Salz umsetzt.

8. Arzneipräparate mit analgetischer und antiphlogistischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, als Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft Cinnamylpiperazinverbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze

V_/^>— ^CH = ^CH -

N-COR (I)

55

60

in der R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet.

In Formel I bedeutet —COR vorzugsweise eine Propionyl-, n-Butyryl- oder Isobutyrylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer Wirkung als Serotoninantagonisten, als Analuetika und auch als Antiphlogistika sehr brauchbar.

Die Gruppe der neuen Verbindungen ist durch die Kombination der Cinnamylgruppc mit der Piperazingruppe gekennzeichnet, wobei die Piperazingruppe unterschiedliche Carbonsäurereste in Amidbindung gebunden enthält.

Die neuen Analgetika unterscheiden sic.i daher in ihrer chemischen Struktur ganz grundlegend von bekannten Analgetika, die sich von Salicylsäure, Anilin oder Pyrazol ableiten.

Die analgetische Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde mit der Wirkung von Aminophenazon, das ein bekanntes Analgetikum ist, sowie von l,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin verglichen und als hervorragend befunden.

Bei der Druckreizmethode an Mäusen zeigt 1,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin bei intraperitonealer Verabreichung zwar eine beträchtliche analgetische Wirkung, die jedoch etwa fünfmal niedriger ist als der entsprechende Wert Fur die erfindungsgemäße Verbindung.

Bei der D'Amour-Smith-Methode wird der Schwanz einer Maus einer Wärmestrahlung ausgesetzt, und die analgetische Wirkung wird auf der Basis der für den Schwanzausschlag erforderlichen Zeit bestimmt. Bei diesem Versuch ergibt sich eine etwa 23mal höhere Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung, verglichen mit l,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin.

Bei oraler Verabreichung von l,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin werden selbst bei einer Dosis von 300 mg/kg sowohl nach der D'Amour-Smith-Methode als auch nach der Druckreizmethode lediglich geringe Wirkungen erzielt. Man nimmt an, daß dies auf der geringen Wasserlöslichkeit und einer schlechten Absorption der vorgenannten Verbindung im Verdauungskanal beruht. Die orale Anwendung der vorgenannten Verbindung ist somit unvorteilhaft. Im Gegensatz hierzu weist die erfindungsgemäße Verbindung bei jeder Versuchsmethode, unabhängig von der Verabreichungsart, eine beträchtliche analgetische Wirkung auf, die weit höher ist als die bei Verwendung der Vergleichsverbindung erzielte Wirkung.

Auch bei subkutaner Verabreichung (Writhing-Methode) erzielt l,4-Bis-(diphenyiacetyl)-piperazin nur eine sehr schwache Wirkung. Auf die außerordentlich schlechte Rescrbierbarkeit ist auch der hohe LD₅₀-Wert zurückzuführen.

Von großem Vorteil ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Analgetika keine Gewöhnungserscheinungen hervorrufen (Fig. 1 und 2).

F i g. 1 zeigt, daß sogar bei einer Dosierung von 100 mg/kg oral keine Gewöhnung an die erfindungsgemäße Verbindung eintritt, wogegen Morphinhydrochlorid in einer Menge von 4 mg/kg subkutan starke Gewöhnung hervorruft.

Aus F i g. 2 geht hervor, daß die mit Morphinhydrochlorid behandelte Gruppe eine Abhängigkeit des Körpergewichts von der Verabreichung, also eine Sucht, zeigte, da einen Tag nach dem Entzug des Medikaments das Körpergewicht merklich absank. Dagegen zeigen die mit l-Cinnamyl-4-butyryl-piperazinhydrochlorid behandelten Tiere diese Wirkungen nicht, woraus geschlossen werden kann, daß diese Verbindung gemäß der Erfindung keine Sucht verursacht.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Cinnamylpiperazinverbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein

_cinnarnylpiperazin der allgemeinen Formel II

.TH=CH-CH₂-N' NH (II)

worin X die angegebene Bedeutung hat, mit einem

ktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbon^rf^a r(7OOH acyliert, wobei R die angegebene κ Bedeutung hat, und das erhaltene Produkt gegebenen-MIs mit einer Säure zum Salz umsetzt.

Als reaktives Derivat einer aliphatischen Säure st im erfindungsgemäßen Verfahren z. B. das Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder ein Ester der ent- ι sprechenden Säure geeignet. ...

Die Erfindung betrifft ferner Arzneipraparate mit nalgetischer und antiphlogislischer Wirkung, die natch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel 1 als Wirkstoff gekennzeichnet sind.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 4,9 g Propionylchlorid in Chloroform wird unter Rühren zu einem Gemisch von 1 Cinnamylpiperazin (10,7 g) und Natriumbicarbonat (4 5 g) in 100 cm³ Chloroform gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird noch eine Zeitlang gerührt. Die erhaltene Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt der unter vermindertem Druck destilliert wird, wobei l-Cinnamyl-4-propionylpiperazin als farblose viskose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 196—201° C (0,5 mm Hg) erhalten wird.

Diese Flüssigkeit wird in 100 cm³ trockenem Benzol gelöst und trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt Das Produkt wird durch Abfiltrieren gesammelt und aus Athanol/Äther umkristallisiert und 1-Cinnamvl-4-propionylpiperazinhydrochlorid als farblose Nadeln vom F. 184—187°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 11,5 g (73,8%).

Analyse für C₁₆H₂₃N₂OCl:
Berechnet... C 65,18, H 7,86, N 9,50%: gefunden ..

C 64,73', H 7/78, N 9,33%.

butyrylpiperazinhydrochlorid als farblose Nadeln vom F. 202- 204 C erhalten. Die Ausbeute beträgt 72"/,.

Analyse Tür CVH₂₅N₂OCI:

Berechnet ... C 66,10, H 8,15, N 9,07%; gefunden .... C 65,80, H 8,10, N 9,15%.

Beispiel 3

Eine Lösung von 4,0 g Isobutyrylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch von 7,7 g 1-Cinnamylpiperazin und 3,5 g Natriumbicarbonat in 100 cm³ Benzol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird noch eine Zeitlang gerührt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.In die Lösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 6,7 g (67.?% Ausbeute) farbloser Kristallblättchen von 1-Cinnam>!- 4-isobuiyrylpiperazinhydrochlorid vom F. 214 bis 217 C erhalten.
Analyse UJrC₁₇H₂₅N₂OCl:

Berechnet ... C 66.11. H 8.16, N 9.07%: gefunden .... C 65.89. H 8.04, N 9,06%.

Beispiel 4

Eine Lösung von 2.5 g n-Butyrylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch von 5,1 g'l-(2-Chlorcinnamyl)-piperazin (Kp. 170 bis 180 C/7 mm Hg) und 2,0 g Natriumbicarbonat in 100 cm³ Benzol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird eine Zeitlang weitergerührt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 5,2 g f70,6% Ausbeute) farbloser prismatischer Kristalle von l-(2-Chlorcinnamyl)· 4-n-butyrylpiperazinhydrochlorid vom F. 193—195 C erhalten.
₄. Analyse fur C_nH₂₄ON₂Cl:

Berechnet ... C 59.48, H 7.05. N 8.16%: gefunden .... C 59,07, H 6,88, N 8,08%.

Beispiel 2

Eine Lösung von n-Butyrylchlorid (3,4 g) in Chloroform wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 6.5 g 1-Cinnamylpiperazin und 2,7 g Natriumbicarbonat in 100 cm³ Chloroform gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Rühren einige Stunden stehengelassen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach dem Einengen unter vermindertem Druck ein braunes öl erhalten. Das ölige Produkt wird unter einem Stickstoffstrom destilliert und l-Cinnamyl-4-n-butyrylpiperazinvomKp.203—207 C (0,6 mm Hg) erhalten

Diese Flüssigkeit wird in 100 cm³ trockenem Benzol gelöst und trockener Chlorwasserstoff in die Losung eingeleitet, wobei ein kristalliner Niederschlag erhalten wird. Durch Umkristallisieren de-. Produkts aus Acetonitril/Äther werden 7,1 g l-Cinnamyl-4-

50 Beispiels

Eine Lösung von 3,4 g n-Butyrylchlorid in Benzol wird tropfenweise unter Kühlen zu einem Gemisch von 5,0 g l-(3-Chlorcinnamyl)-piperazin (Kp. 182 bis

55 184 C^;4 mm Hg) und 2,7 g Natriumbicarbonat in 100 cm³ Benzol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird eine Zeitlang weitergerührt. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung ein-

60 geleitet und der Niederschlag aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 5.8 g (80.2% Ausbeute) farbloser Kristallnadeln von l-(3-Chlorcinnamy!)-4-n-butyrylpiperazinhydrochlorid vom F. 202—204 C erhalten.

Analyse für C₁₇H₂₄ON₂U:

Berechnet ... C 59,48. H 7,05. N 8.16%: gefunden .... C 59.07. H 6,85. N 8.17%.

Pharmakologische Versuche 1. Analgetische Wirkung

Die analgetische Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde bestimmt und mit der Wirkung von Aminophenazon, das ein bekanntes Analgetikum ist, sowie von 1,4-Bis-(diphenylacetyI)-piperazin verglichen.

In Tabelle I ist die 50% wirksame Dosis (ED₅₀) bei Mäusen aus den oral verabreichten Dosen errechnet, die zur Verursachung einer Unempfindlichkeit gegen Schmerzreiz nötig sind, welcher bei Anwendung eines Drucks von 100 mm Hg auf die Schwanzwurzel auftritt. Die 50% tödliche Dosis (LD₅₀) wurde bei

Tabelle 1

Mäusen aus Dosen bestimmt, die den Tod von 50% der Tiere in 24 Stunden nach der oralen Verabreichung der Verbindungen verursacht. Das Verhältnis LD₅₀ zu ED₅₀ stellt den therapeutischen Index dar.

In Tabellen sind die analgetischen ED₅₀-Werte und die akuten LD₅₀-Werte für Aminophenazon und l,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin im Vergleich zur erfindungsgemäßen Verbindung des Beispiels 2, 1 - Cinnamyl - 4 - butyryl - piperazin - hydrochlorid, angegeben.

In Tabelle III wird die analgetische Wirkung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen und die von Aminophenazon und l,4-Bis-(diphenylacetyI)-piperazin nach verschiedenen Testverfahren untersucht.

Strukturformel der Versuchsverbindung

Analgetische
ED₅₀

(100 mm Hg)

LD₅₀

CH = CH CH₂-N NCOCH₂-CH₃ · HCl 28,9 mg/kg 715 mg/kg

CH = CH- CH₂-N NCOCH HCl

- CH = CH · CH₂-N NCOCH₂ · CH₂ · CH₃ ■ HCl 38,5 mg/kg 882 mg/kg

CH₃ 79,5 mg/kg 693 mg/kg
CH₃

-CH = CH-CH₂-N^ 'NCOCH₂CH₂CH₃ HCl 57,7 mg/kg 1500mg/kg

Aminophenazon 165 1120

1,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin*) > 300 mg/kg > 3000 mg/kg

*) Gemäß den ausgelegten Unterlagen der BE-PS 6 66989.

24,7
22,7

8.7
27
6,8

Tabelle II

ArI der Verabreichung Vcrsuchsmcthodc

Intraperitoneal
Oral

l,4-Bis-(diphcnylacctyl)- l-Cinnumyl-4-bulyrylpiperazin piperazinhydrochlorid

Aminophcnazon

D'Amour-Smith D'Amour-Smith Druck
Druck

1. Analgetische ED₅₀, mg/kg (117,3 226,6)

>300

40,5

>300

2. Akute LD₅₀, mg/kg

>3000 >3000 7,0 (5,7—8,5)
17,6(8,8—35,2)

8,4
38,5

420
882

221 (184—265)
165

1120

Die Signifikanzwahrschcinlichkcil fiir die angegebenen Werte bclriigl (1,05.

Tabelle III

Verbindung

ED₅₀ (mg/kg)

Schwanz- D'Amour- Writhingdruck- Smith- Methode
Test Methode

LD₅₀
(mg/kg)

(p.o.)

(po.)

* ^-CH=CHCH₂N NCOCH₂CH₃ · HCl

NCOCH₂CH₂CH₃ ■ HCl CH₃

HCl

CH₃

HCl 28,9 58,2

57,7

16,5

715

38,5 17,6 14,6 882

79,5 135,0 19,4 693

15,6 1500

(C₆H₅)₂CHCON NCOCH(C₆H₅)₂°)

5000^d)

Aminophenazon

") BE-PS 6 66 989.
*) Geringe Wirkung bei 300 mg/kg.
^c) Keine Wirkung bei 200 mg/kg.
*) Angenäherter Wert.

2. Gewöhnung

In F i g. 1 ist die analgetische Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung gegen die Zeit aufgetragen und zum Vergleich die analgetische Wirkung einer Vergleichssubstanz während der gleichen Zeit. Die Kurve stellt eine Gewöhnungskurve dar. Sie wurde mit Mäusen bestimmt, die kontinuierlich 1 -CinnamyM-n-butyrylpiperazinhydrochlorid erhalten hatten, wobei die Änderung der analgetischen Wirkung mit der Druckreizmethode bestimmt wurde (Ordinate: Schmerzschwelle in mm Hg Druck, Abszisse: Anzahl von Tagen). Bei dieser Prüfung wurde Morphinhydrochlorid als Vergleichssubstanz verwendet und als Versuchstiere ICR-Mäuse in Gruppen zu je 10 Tieren. Jede Versuchssubstanz wurde einmal täglich verabreicht. Die Verbindung gemäß der Erfindung wurde in einer Dosierung von 100 mg/kg oral gegeben, während das Morphinhydrochlorid in einer Menge von 4 mg/kg subkutan injiziert wurde. Die analgetische Wirkung wurde 30 Minuten nach der Verabreichung durch Druckanwendung auf die Schwanzwurzcl der Tiere gemessen.

In F i g. 2 ist die Wirkung einer wiederholten Verabreichung von Morphinhydrochlorid und 1-Cinnamyl-4-butyryl-piperazinhydrochlorid sowie im Blindversuch von Levallorphan (3-Hydroxy-N-allylmorphinan) auf die Körpergewichtszunahmc von weißen Ratten dargestellt.

Die 1. Gruppe (x x) blieb zu Vcrglcichs-

zwcckcn ohne Behandlung.

Der 2. Gruppe (o o) wurde subkutan

165,0 221,0

1120

Morphin · HCl zweimal täglich injiziert. Beim Blindversuch wurde eine Salzlösung anstelle des Morphins injiziert.

Der 3. Gruppe (▲— —A) wurde zweimal täglich Morphin · HCl subkutan injiziert und dies beim Blindversuch durch 10 mg/kg Levallorphan ersetzt.

Der 4. Gruppe (■ ■) wurde zweimal täglich

Morphin · HCl subkutan injiziert und das Morphin beim Blindversuch durch eine orale Gabe von 50 mg/kg 1 -Cinnamyl-4-butyryl-piperazinhydrochlorid ersetzt.

Die 5. Gruppe (0 0) erhielt zweimal täglich

l-Cinnamyl-4-butyryl-pipcrazinhydrochlorid per os und beim Blindversuch statt dessen eine subkutane Injektion von Salzlösung.

Die 6. Gruppe (Δ Δ) erhielt zweimal täglich

l-Cinnamyl-4-butyryl-piperazinhydrochlorid per os und statt dessen beim Blindversuch eine subkutane Injektion von 10 mg/kg Levallorphan.

Die 7. Gruppe (π 1 ι) erhielt zweimal täglich

1-Cinnamyl-4-butyryl-pipcrazinhydrochlorid per os und statt dessen eine subkutane Injektion von 40 mg/kg Morphinhydrochlorid beim Blindversuch.

Der Versuch erstreckte sich über 28 Tage, die

Blindversuche wurden nach dem 7., 14., 21. und

do 28. Tag durchgcfiihrt. Der 11., 18. und 25. Tag blieb ohne Verabreichung. Die Morphinhydrochloriddosis wurde von 20 mg/kg (1.-7. Tag) auf 40 mg/kg (8. bis

14. Tag), 60 mg/kg (15.-21. Tag) und 80 mg/kg (22. bis

28. Tag) gesteigert, während l-Cinnamyl-4-butyryl-

ft.s pipcrazinhydrochlorid in einer konstanten Menge von 50 mg/kg oral verabreicht wurde.

llicivii 2 Blatt Zeichnunpen 709 647/33

Claims

Patentansprüche:

1. Cinnamylpiperazinverbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Säureadi! issalze

= CH-CH₂-N⁷^N-COR (I)

in der R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und X Wasserstoffoder ein Halogenatom bedeutet.

2. Cinnamylpiperazinverbindungen nach Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß —COR eine Propionyl-, n-Butyryl- oder Isobutyrylgruppe bedeutet,

3. l-Cinnamyl-4-propionylpiperazin und dessen Salze.

4. l-Cinnamyl-4-n-butyrylpiperazin und dessen Salze.

5. l-Cinnamyl-4-isobutyrylpiperazin und dessen Salze.

6. 1 -(2-Chlorcinnamyl)-4-n-butyrylpiperazin und dessen Salze.

7. Verfahren zur Herstellung der Cinnamylpiperazinverbindungen nach Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Cinnamylpiperazin der allgemeinen Formel