DE1213851B - Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller Thiophenverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wertvoller Thiophenverbindungen Zusatz zum Patent: 1 194424 Das Hauptpatent 1194 424 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel und deren Salzen, wobei in der angegebenen Formel R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Halogen atom oder eine Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe bedeutet.
• Diese Verbindungen besitzen eine zentralstimulierende und coronargefäßerweiternde Wirkung.
• Bei der weiteren Ausbildung dieses Verfahrens wurde gefunden, daß man Verbindungen der angegebenen Formel auch dadurch herstellen kann, daß man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel an Stelle von 2-Thienyllithium mit 2-Thienylmagnesiumbromid umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel an Stelle von Phenylmagnesiumbromid mit Phenyllithium umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführt.
• Beispiel 1 2-'N-[3-Phenyl-3-thienyl-(2)-3-hydroxy-propyl-(1)]-amino:-3-phenyl-propan Aus 4,8 g (0,2 Mol) Mg-Spänen und 32,6 g (0,2 Mol? 2-Bromthiophen wird in 100 ml absolutem Athe in üblicher Weise die Grignardlösung bereitet. Zu dieser Lösung läßt man 60,6 g (0,2 Mol) 2-IN-[3-Phenyl-3 -oxo-propyl-(l)l-amino)-3 -phenyl-propan-HC1, in 500 ml Ather suspendiert, eintropfen. Die Reaktion ist danach sofort beendet. Es wird mit 50 g Ammoniumchlorid in 150 ml Wasser zersetzt. Die Base wird in ätherischer Lösung mit isopropanolischer HCI neutralisiert. Man erhält 47 g HCI-Salz, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. F. 1900C.
• Beispiel 2 2-{N- [3-Phenyl-3-thienyl-(2)-3-hydroxy-propyl-(1)]-amino)3 -(p-chlprphenyl)-propan Aus 3,5 g (0,145 Mol) Mg-Spänen und 23,6 g (0,145 Mol) 2-Bromthiophen wird in 50 ml absolutem Äther in üblicher Weise die Grignardverbindung bereitet. Diese Lösung wird mit einer Suspension von 23 g (0,068 Mol) (N-[3-p-Chlorphenyl -propyl - (2) - aminoj - äthyl}-phenyl - keton -HCl in 250 ml absolutem Äther versetzt und 4 Stunden gekocht. Anschließend wird mit 20 g Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser zersetzt, die Ätherlösung mit Pottasche getrocknet und destilliert. Man erhält 12,8 g Base vom Kp.oa = 250 bis 252"C. In isopropanolischer Lösung wird mit isopropanolischer Maleinsäurelösung ein Maleinat erhalten, das, aus Isopropanol umkristallisiert, bei 145 bis 146"C schmilzt.
• Beispiel 3 2N- [3-Phenyl-3-thienyl-(2)-3-hydroxy-propyl-(1)]-aminoT-3-(4-methoxv-Dhenvl)-DroDan Aus 6,2 g (0,252 Mol) Mg-Spänen und 41 g (0,252 Mol) 2-Bromthiophen wird in 100 ml abso- gutem Sicher in üblicher Weise die Grignardverbindung bereitet. Dazu läßt man bei 0°C 42 g (0,126 Mol) 2-{N-[3-Phenyl-3-oxo-propyl-(1)]-amino}-3-(4-methoxy-phenyl)-propan-HCl, in 300 ml ababsolutem Äther suspendiert, tropfen. Nach einer halben Stunde wird mit 50 g Ammoniumchlorid in 150 ml Wasser unter Kühlung zersetzt. Die ätherische Lösung wird über Pottasche getrocknet und das HCl-Salz der Base unter Kühlen mit einer Lösung on HCI in Isopropanol gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Äthanol (2: 1) erhält man 28 g HCl-Salz vom F. 160 bis 161"C.
• Beispiel 4 2N- [3-Phenyl-3-thienyl-(2)-3-hydroxy-propyl-(1)]-amino}-3-phenyl-propan Aus 2,3 g (0,4 Mol) Lithium und 48 g (0,4 Mol) Brombenzol wird in 200 ml absolutem Äther in üblicher Weise die Phenyllithiumlösung bereitet.
• Diese Lösung wird bei Zimmertemperatur mit einer Suspension von 31 g (0,1 Mol) (2- [3-Phenyl-propyl-(2)-amino]-äthyl}-thienyl-(2)-keton-HCl in 200 ml absolutem Äther versetzt. Nach einer Stunde wird mit 50 g Ammoniumchlorid in 150 ml Wasser zersetzt, die Ätherlösung mit Pottasche getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 13 g Base vom Kp.1 = 225 bis 235"C. In ätherischer Lösung wird mit isopropanolischer MCl ein Hydrochlorid erhalten, das, aus Isopropanol umkristallisiert, bei 190"C schmilzt.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Weitere Ausbildung des Verfahrens zur Herstellung von basischen Thiophenderivaten der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxyl- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, und deren Salze nach Patent 1 194 424, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel an Stelle von 2-Thienyllithium mit 2-Thienylmagnesiumbromid umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel an Stelle von Phenylmagnesiumbromid mit Phenyllithium umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in ihre Salze überführt.