DE2556110C3 - 2-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-3cyanpyridine, ihre Herstellung und pharmazeutische Verwendung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den durch die Patentansprüche gekennzeichneten Gegenstand.

Die Hypertonie beim Menschen und bei anderen Warmblütern kann mit verschiedenen Arzneistoffen behandelt werden. Eine derartige Wirkstoffklasse stellen die sogenannten »/ϊ-adrenergischen Blocker« oder »jS-Blocker« dar. Diese Substanzen besitzen nun zwar antihypertonische vVirksamkeit, diese setzt jedoch im allgemeinen nur allmählich ein. Eine generelle Erläuterung der Struktur und Wirkungsweise von jJ-Blockern findet sich in »Clinical Pharmacology und Therapeutics«, 10 (1969), S. 292, 306. Cyansubstituierte carbocyclische und heterocyclische Aryl-j9-Blocker sind in der BE-PS 7 07 050 und in der Nl.-PS 69 07 700 beschrieben. Cyansubstituierte Heteroaryl-/9-Blocker sind auch aus der DT-PS 24 06 930 bekannt.

Eine weitere Klasse von Antihypertonika bilden die Vasodilatatoren. Diese verursachen jedoch im allgemei nen eine unerwünschte Tachykardie.

Nunmehr wurden 2-(3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridine gefunden, welche Vasodilatatoren mit rasch einsetzender und langzeitig anhaltender antihypertonischer Wirkung, jedoch herabgesetzter Tendenz zur Verursachung unerwünschter Tachykardie, und gleichzeitig 0-adrenergische Blocker darstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle optisch isomeren Formen, d. h. Mischungen der Enantiomeren (z. B. Racemate) ebenso wie die einzelnen Enantiomeren. Letztere werden üblicherweise gemäß der durch sie bewirkten optischen Drehung mit den Symbolen ( + ) und (-), (L) und (D), (1) und (d) oder Kombinationen davon bezeichnet. Die Symbole (S) bzw. (R) stehen für »Sinister« bzw. »Rectus« und zeigen die absolute räumliche Konfiguration des Enantiomeren an. Bevorzugt ist 2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridin, besonders dessen (S)-Isomeres.

Die erfindungsgemäßen Pyridine werden nach an sich bekannter Weise dadurch hergestellt, daß man ein 2-Halogen-3-cyanpyridin der allgemeinen Formel Il mit einem geeignet substituierten Oxazolidin der allgemeinen Formel III umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert. Das Verfahren wird durch die nachstehenden Reaktionsgleichungen veranschaulicht:

mit einem Oxazolidin der allgemeinen Formel

MO H_:C -ι- ;

O N R

Il

in der M ein Alkalimetallatom, R entweder eine Isopropyl- oder tcrl.-Butylgruppe und Ri ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.

CN

Cl

MO C\U

(U)

O N R

11

(III)

CN

O CH,

(IV)

CN

O NR

Il R₁

; Hydrolyse

OH

O CII, CII (II, N R

wobei R entweder eine tert.-Butyl- oder Isopropylgruppe, M ein Alkalimclallatoni und Ri ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen Alkylrest mil I bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Das Verfahren zur Herstellung der Oxazolidine, bei denen M ein Wasserstoffatom darstellt, ist in den US-PS 37 18 647 und 36 57 237 beschrieben. Die Alkalisalze des Oxazolidins werden in herkömmlicher Weise durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxymethyloxazolidins mit einer geeigneten Menge einer Base, wie von Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Natriumrnethylat, hergestellt.

Man kann die erfindungsger ιße Umsetzung jedoch auch unter insitu-Bildung des Oxa/.olidin-Alkalisalzes der allgemeinen Formel III durchführen, indem man ein

Oxazolidin der allgemeinen Formel V

ΙΙΟ-Η,Ο-

N-R

r,

in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalialkoxids (z. B. Kalium-tert.-butylat), eines Hydroxids (z. B. NaOH) oder von Natriumhydrid, mit dem Pyridinderivat der allgemeinen Formel 11 zur Umsetzung bringt.

Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 0 bis 100⁰C durchgeführt werden. Bevorzugt wird der Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 50°C. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Man kann jedes beliebige geeignete Lösungsmittel verwenden. Beispiele für brauchbare Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Hydrolyse wird mit Hilfe herkömmlicher saurer Hydrolysemittel und nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Lösung einer beliebigen starken Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, durchgeführt.

Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei Atmosphärendruck; man kann jedoch nach Bedarf auch bei höheren Drücken arbeiten.

Wenn man vom racemischen Oxazolidin (allgemeine Formel II! oder V) ausgeht, erhält man als Produkt ein Racemat. Dieses kann nach herkömmlichen Antipodeniuifspaltungsmethoden in seine einzelnen Enantiomeren getrennt werden.

W eiin man dagegen ein einzelnes optisches Isomer des Oxazolidins der allgemeinen Formel IV oder V verwendet, wird das Produkt direkt in Form eines einzelnen Enantiomeren erhalten. Bei Verwendung des S-Isomeren des Oxazolidins erhält man als Produkt somit das S-Isomere. Auf diese Weise wird ein zweckmäßiges Verfahren zur direkten Herstellung der einzelnen Isomeren der erfindiingsgemäßen Verbindungen geschaffen.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch die pharmakologisch verträglichen Salze. Bei diesen handelt es sich um Salze mit organischen oder anorganischen Säuren. Zur Herstellung dieser Salze wird die freie Base — im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels — mit der passenden Menge einer geeigneten Säure umgesetzt. Beispiele für verwendbare organische Säuren sind Carbonsäuren, wie Malein-, Essig-, Wein-, Propion-, Fumar-, Isäthion-, Bernstein-, Pamoa- oder Oxalsäure, für brauchbare anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäuren, wie Salz-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsälire, Schwefelsäure und Phosphorsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine zweifache Wirkung auf. Sie stellen 1. Vasodilataloren mit rasch einsetzender und lange anhaltender antihypertonischer Wirkung sowie herabgesetzter Tendenz zur Verursachung unerwünschter Tachykardie und 2. /J-adrenergische !Hocker dar. Die antihypertonischc Wirksamkeit ist vermutlich auf eine periphere Gefäßerweiterung zurückzuführen, welche über einen nicht direkt mit der /J-adrenergischen Blockierung zusammenhängenden Mechanismus abläuft. Somit erbringen die erfindungsgemäßen Verbindungen (a) eiiK-n Vorteil gegenüber den herkömmlichen Vasodilatatoren, deren Verabreichung normalerweise zu einer unerwünschten Tachykardie führt, sowie (b) einen Vorteil gegenüber den gewöhnlichen 0-adrenergischen Blockern, da sie ; eine sofortige und ausgeprägte antihypertonische Wirkung entfalten.

Diese rasch einsetzende antihypertonische Aktivität wird dadurch bestimmt, daß man eine erfindungsgemäße Verbindung oral spontanhypertonischen Ratten

ίο (SH-Ratten) verabreicht und die Wirkung auf den Blutdruck mißt. Es wurde z. B. gefunden, daß (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridin-hy- drochlorid den Blutdruck der SH-Ratten rasch senkt.

Zur Bestimmung der /J-adrenergischen Blockwirkung mißt man an Tieren die Befähigung einer Verbindung, durch j3-adrenergische Stimulierungseffekte (z. B. Erhöhung der Herzfrequenz, Hypotonie und Bronchodilatation) induziertes Isoproterenol zu blockieren. (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridin-hy- drochlorid verhält sich nach intravenöser Verabreichung als ß-adrenergischer Blocker.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, den Blutdruck bei SH-Ratten rasch und für längere Zeit zu verringern, deutet darauf hin, daß sie sich und ihre

_>■) Salze für die Behandlung von Hypertonie in der Humanmedizin eignen. Analog ergibt sich aus der beobachteten ß-adrenergischen Blockwirkung deren Verwendbarkeit als 0-adrenergische Blocker in der Humanmedizin.

id Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung von (S)-2-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanpyridin-hydrochlorid. Alle Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

π In eine Lösung von 7 g(0,03 Mo!)(S)-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyloxazolidin in 35 ml N₁N-Dimethylformamid (DMF) werden 0,03 Mol Natriumhydrid (1,3 g in 57prozentige Mineralöldispersion) eingetragen. Man erhitzt das Gemisch 5 Minuten am Dampfbad und

in rührt es danach 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann fügt man 4,1 g (0,03 Mol) 2-Chlor-3-cyanpyridin in 20 ml DMF hinzu und rührt den Ansatz 4 Stunden bei Raumtemperatur. Danach setzt man Wasser zu, wobei sich ein öl abscheidet. Dieses wird dreimal mit jeweils

4·-, 25 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck (20 mm) am Dampfbad eingeengt; dabei erhält man (S)-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-(3-cyan-2-pyridyloxymethyl)-oxazolidin in Form eines Öls. Man

w suspendiert das öl in 5C ml 1 n-Hcl, erhitzt die Suspension 5 Minuten am Dampfbad und rührt sie hierauf 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die dabei erhaltene Lösung wird zweimal mit jeweils 25 ml Diäthyläther extrahiert. Man macht die extrahierte

,-, wäßrige Schicht mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch, extrahiert die erhaltene wäßrige Lösung dreimal mit jeweils 25 ml Äthylacetat und trocknet den Äthylacetatextrakt über Natriumsulfat. Die wasserfreie Äthylacetatlösung wird dann bei

_Oo vermindertem Druck (20 mm) am Dampfbad /u einem Öl eingeengt. Das Öl wird an Aluminiumoxid Chromatographien. Die chromatographischen Fraktionen werden zu einem öl eingedampft, welches man in Diäthyläther löst. Dann versetzt man die Ätherlösung so

f,5 lange mit äthanolischer Salzsäure (gesättigte Lösung), bis die Feststoffabscheidung im wesentlichen beendet ist. Die abgetrennte halbfeste Substanz wird aus Isopropanol/Äther (erhalten durch Versetzen von

Isopropanol mit Äther bis zum Trübungspunkt) umkristallisiert. Dabei erhält man 1 g (S)-2-(3-tert.-Butylamino^-hydroxypropoxyJ-S-cyanpyridin-nydrochloridvomFp. 161 bis 163° C.

Während gemäß Beispiel 1 das S-lsomere des Pyridinsalzes erhalten wird, geht ir.an bei der Herstellung des Racemats von einem racemischen (S/R) Oxazolidinderivat aus. Das R-Isomere erhält man bei Verwendung des R-Oxazolidinderi vats.

Aus dem so erhaltenen Salz erhält man die freie Base nach einer beliebigen herkömmlichen Methode, beispielsweise durch Umsetzung des gelösten Salzes mit einer Base (wie NaOH) und Extraktion der freien Base aus der Lösung

Man stellt (S)-2-(3-lsopropylamino-2-hydroxyprop- ι oxy)-3-cyanpyridin-hydrochlorid analog dem Beispiel her, indem man anstelle von N-tert.-Butyloxazolidin das entsprechende N-Isopropyloxazolidin einsetzt.

Der Schmelzpunkt der freien Base Leträgt 127 bis 128 C; der des Hydroehlorids der (R,S)-I-orm 168 C. .

Versuchsbericht

Verbindung

krlorderliche Dosis /ur Hr/ielung der gleichen Verminderung des Blutdrucks" ι

I.I)

f-rfindungsgemäße Verbindung des Beispiels

Hydralazin

) Gegeben als llvdrochlorid. ~) Bestimm! durch orale Gabe

Ratten. ¹I Oral: Maus.

316

122

an spontan hypcrtonen

Claims (2)

Patentansprüche:

1. 2(3-Alkylamino-2-hydroxy propoxy)-3-cyanpyridine der allgemeinen Formel I

CN

OH

O CH₁-CM CH₁-NR

in der R eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Halogen-3-cyanpyridin der allgemeinen Formel II

(M)

Cl