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DE2747121A1 - 6-(m-aminophenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

6-(m-aminophenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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Publication number
DE2747121A1
DE2747121A1 DE19772747121 DE2747121A DE2747121A1 DE 2747121 A1 DE2747121 A1 DE 2747121A1 DE 19772747121 DE19772747121 DE 19772747121 DE 2747121 A DE2747121 A DE 2747121A DE 2747121 A1 DE2747121 A1 DE 2747121A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
tetrahydroimidazo
aminophenyl
following formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19772747121
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Raymond Graves Leeming
John Kendrick Dr Stubbs
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Corp Belgium
Original Assignee
Pfizer Corp Belgium
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Corp Belgium filed Critical Pfizer Corp Belgium
Publication of DE2747121A1 publication Critical patent/DE2747121A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P10/00—Technologies related to metal processing
    • Y02P10/25—Process efficiency

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

PATENTA M WALTE
DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER RElTj^R F.'MEYE
DlPL-ING. (193-1-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.
8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22
TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR-: LEDERERPATENT
30. September 1977 PLC. 259(PC5835)
Pfizer Corporation
Calle 15 1/2, Avenida Santa Jsabel, Colon,
Panama
6-(in-Aminophenyl) -2,3 ,5 ,6-tetrahydroimidazo/^2,1 -b7thiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Derivate von 6-(m-Aminophenyl)-2,^,5i6-tetrahydroimidazo/2,1-b_7thiazol(m-Aminotetramisol) , Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Kontrolle von Würmern in Warmblütern.
Die Erfindung liefert die 1- und dl-(racemischen) Formen von Verbindungen der folgenden Formel:
I " 1
LI 7 j i. J
^N ^\ S Λ
809817/08B1
worin R=H oder CH^ bedeutet,
sowie die nicht-toxischen Säureadditionssalze hiervon.
Typische, nicht-toxische Säureadditionssalze umfassen die Hydrochloride Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Acetat-, Lactat-, Tartrat- und Citratsalze.
Vorzugsweise ist der Rest R = CH^.
Die 1-Formen sind aktiver als die dl-Formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einer Reihe von Wegen hergestellt werden, einschließlich der folgenden:
(1) Die Verbindungen können durch Umsetzung des 1- oder dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo^,1-b7-thiazols(m-Aminotetramisols) der folgenden Formel:
(II)
mit einer Säure der folgenden Formel
• COOH
— (in)
oder mit deren funktionellem Äquivalent als Acylierungsmittel, z.B. einem Säurehalogenid, einem "aktivierten" Ester oder einem gemischten Anhydrid der Verbindung der Formel (III) hergestellt werden.
809817/08B1
Die bevorzugten Säurehalogenide sind das Säurechlorid und -bromid. Sie können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der freien Säure mit entweder Thionylchlorid oder -bromid.
Der bevorzugte "aktivierte" Ester ist der Succinimidoester der folgenden Formel:
R ο
DN
COON
(IV).
Dieser wiederum kann nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der freien Säure mit N-Hydroxysuccinimid in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, z.B. Dicyclohexylcarbodixmid. Ein anderer bevorzugter aktivierter Ester ist der Phthalimidoester.
Geeignete, gemischte Anhydride besitzen die folgende Formel:
N ο ο
f\\ W W · ι -- (V)
ί Η— c - o- c — R1 . m
worin H1 eine C^-C^-Alkyl- oder C^-C^-Alkoxygruppe und besonders bevorzugt eine t-Butyl- oder Isobutoxygruppe ist. Sie können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der freien Säure mit dem geeigneten Alkanoylchlorid bzw. Alkylchlorformiat, z.B. Pivaloylchlorid oder Isobutylchlorformiat, in Anwesenheit einer Base wie Triäthylamin.
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Je nachdem ob die dl- oder 1-Form der Verbindung (I) gewünscht wird, sollte dl-m-Aminotetramisol (d.h. das Racemat) oder 1-m-Aminotetramisol als Ausgangsmaterial eingesetzt werden.
dl-m-Aminotetramisol kann in seine d- und 1-Isomeren unter Anwendung der in den US-Patentschriften 3 673 205 und 3 4-63 786 beschriebenen Methode gespalten werden. Werterhin kann die 1-Form der Verbindung (I) durch Spaltung der dl-Form in die dextro- und laevo-Antipoden erhalten werden. Zu diesem Zweck kann die in der britischen Patentschrift 1 4-02 689 beschriebene Arbeitsweise angewandt werden.
Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung der Verbindung (II) mit der freien Säure (III) hergestellt werden können, wird es jedoch besonders bevorzugt, die Säure in Form ihres Säurechlorids einzusetzen.
Wenn die Säure (III) in der freien Form verwendet wird, sollte die Reaktion im allgemeinen in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden.
Bei einer typischen Arbeitsweise unter Anwendung der Reaktion der Verbindung (II) mit einem Säurechlorid der Verbindung (III) wird die Verbindung (II) in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. wässrigem Methanol, aufgelöst, der pH-Wert wird auf z.B. 5 mit verdünnter Salzsäure herabgesetzt, das Gemisch wird abgekühlt, und das Säurechlorid wird vorsichtig hinzugegeben. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur während mehrerer Stunden kann es mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, gewaschen werden. Nach der Trennung kann die wässrige Phase z.B. auf pH = 8 mit einer geeigneten Base, z.B. konzentriertem, wässrigem
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~ζ~ 27Λ7121
Ammoniak, basisch gemacht werden und mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, extrahiert werden. Nach der Trennung kann die organische Phase mit Wasser bei pH = 6 zur Entfernung von irgendwelchem nicht umgesetztem m-Aminotetramisol gewaschen werden, dann kann sie unter vermindertem Druck unter Zurücklassen des gewünschten Produktes zur Trockne eingedampft werden. Falls erforderlich, kann das Produkt durch Umkristallisation aus einem· geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton oder Äthylacetat, oder durch Chromatographie auf Kieselerde in eine kleine Menge an Methanol enthaltendem Methyleachlorid gereinigt werden. Falls das gereinigte Produkt nicht in einer annehmbaren, kristallinen Form vorliegt, kann es in Äthanol aufgenommen werden, und überschüssiges Chlorwasserstoffgas kann durch die äthanolische Lösung durchgeleitet werden, um die freie Base in die Form ihres Hydrochloridsalzes umzuwandeln. Das kristalline Hydrochlorid kann durch Konzentrieren der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck gewonnen werden, und falls erforderlich, kann es aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder Isopropanol, umkristallisiert werden.
Alternativ kann das Hydrochloridsalz der Verbindung direkt in der folgenden Weise hergestellt werden: Die Verbindung (II) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wässrigem Aceton, aufgelöst, der pH-Wert wird auf z.B. 5 mit verdünnter Salzsäure erniedrigt, das Gemisch wird abgekühlt, und das Säurechlorid der Verbindung (III) wird langsam, z.B. während einer Zeitspanne von 30 Minuten, hinzugegeben. Das entstandene Gemisch wird dann bei niedriger Temperatur, z.B. 100C, für 0,5 bis 1 Stunde gerührt, und der Niederschlag des gewünschten Hydrochloridsalzes wird abfiltriert, mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, gewaschen und dann getrocknet.
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(2) Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls durch Cyclisierung einer Verbindung der folgenden Formel hergestellt werden:
worin X = ein Chloratom, Bromatom oder einen Hydroxyrest bedeutet und Y = ein Wasserstoffatom oder eine C^-C7,-Alkanoylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn X = ein Hydroxyrest ist, Y ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die bevorzugte Alkanoylgruppe ist die Acetylgruppe.
Y ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. X ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (VI), in denen X = Cl oder Br bedeutet und Y=H oder eine Alkanoylgruppe ist, kann durch Erhitzen hiervon mit einem Überschuß einer Base, welche die Amidbindung nicht hydrolysiert, z.B. mittels wässrigem Kaliumcarbonat, wässrigem Triäthylamin, wässrigem Pyridin oder verdünnter Ammoniaklösung durchgeführt werden. Typische Bedingungen sind 30°C bis 100°C während 1 bis 3 Stunden. Typischerweise ist zusätzlich zu der Base noch Chloroform vorhanden, wobei die Chloroformschicht nach der Reaktion abgetrennt und unter Lieferung des gewünschten Produktes zur Trockne eingedampft wird. Das Produkt liegt in der dl-Form (racemischen Form) vor, welche, falls gewünscht, nach einer konventionellen Methode gespalten werden kann, so daß die 1-Form erhalten wird.
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Im allgemeinen werden die Verbindungen, in denen X = Cl oder Br ist, durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in denen X = OH oder eine C.-C^-Alkanoyloxygruppe ist, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid oder -bromid, hergestellt.
Es ist nicht unbedingt erforderlich, das halogenierte Produkt zu isolieren, sondern dieses kann in situ zu dem gewünschten Produkt durch Reaktion mit der Base cyclisiert werden.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (VI), in denen X ein Hydroxyrest ist und Y=H bedeutet, kann unter milden Dehydratisierungsbediugungen durchgeführt werden. Dicyclohexylcarbodiimid ist ein mögliches Dehydratisierungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (VI) werden im allgemeinen in Form ihrer Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalze erhalten und cyclisiert.
Die Verbindungen der Formel (VI) können nach analogen Methoden des Standes der Technik hergestellt werden. Im folgenden wird ein typischer Reaktionsweg angegeben;
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-ΛΤ-
COCH
(ii) Ur, COCII Br
NIiCO
\u^
CII
NH. Y
> N An.
OH CH2C.
NHCO
Wi1BH4
?\ϊ
NHCO
CH CII CO
Thionylchlorid oder -bromid
NIICO
ι ϊ
CIl CIl £4
•
(X = Cl oder Br)
809817/0861
(3) Die nicht-toxischen Säureadditionssalze können aus der entsprechenden, freien Base nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden. Die Hydrochloridsalze können beispielsweise entsprechend der zuvor unter (1) gegebenen Beschreibung hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine appliziert werden, jedoch werden sie im allgemeinen in Mischung mit einem nicht-toxischen Verdünnungsmittel oder Träger appliziert, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg ausgewählt wurde. Beispielsweise können sie oral als wässrige Lösungen oder in Mischung mit einem Futtermittel oder Futterstoff für Tiere oder einem Zusatzfuttermittel für Tiere gegeben werden. Bei der parenteralen Applikation, welche vorzugsweise subkutan oder intramuskulär durchgeführt wird, kann der Träger ein wässriger Träger wie Wasser oder eine isotonische Salzlösung oder ein nichtwässriger Träger wie Polyäthylenglykol sein.
Die parenterale Applikation einer wässrigen Lösung ist bevorzugt, und solche Lösungen enthalten typischerweise 1 bis 20 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete Dosierungswerte betragen von 0,5 bis 20 mg des aktiven Inhaltsstoffes pro kg Körpergewicht des Tieres.
Die Verbindungen sind auch bei der Applikation über die Haut aktiv, wobei die aktive Verbindung durch die Haut des Tieres absorbiert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders aktiv gegen in den Lungen, Mägen und Intestinaltrakten von Schafen, Rindern und anderen Haustieren vorkommende Nematoden.
Die Erfindung liefert daher Antiwurmmittel, welche die 1-Form oder dl-Form einer Verbindung der Formel (I) entsprechend der
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zuvor gegebenen Definition oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz hiervon und gegebenenfalls ein nicht-toxisches Verdünnungsmittel oder einen nicht-toxischen Träger enthalten.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Abtöten von Würmern bei einem infizierten Tier sowie beim Menschen, wobei dem Warmblüter eine als Antiwurmmittel wirkende Menge der 1-Form oder der dl-Form der Verbindung der Formel (I) entsprechend der zuvor gegebenen Definition oder eines nichttoxischen Säureadditionssalzes hiervon oder des Antiwurmmittels entsprechend der zuvor gegebenen Definition appliziert wird.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
A.) Säurechlorid von 5-Carboxy-j-methylisothiazol 1 g 5-Carboxy-3-niethylisothiazol wurde mit 20 ml Thionylchlorid während 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, um überschüssiges Thionylchlorid zu entfernen. Dann wurde Toluol hinzugegeben, und das Gemisch wurde erneut unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 1,1 g des rohen Säurechlorides zurückblieben, dieses wurde direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
B.) dl-6-j m-(3-Methylisothiazol-5-carboxamido)-phenylJ -2,5, 5,6-tetrahydroimidazo/2",1-b_7thiazol
Eine Lösung von 1,0 g dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2",1-b_7thiazol in wässrigem Methanol (7 ml Methanol/3 ml Wasser) wurde nach der Ansäuerung auf pH = 5 mit 2 N Salzsäure auf O0C abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, während 1,1 g des unter A.) hergestellten Säurechlorides portionsweise während einer Zeit—
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spanne von 10 Minuten hinzugegeben wurden. Das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde bei O0C und dann über
Nacht bei Zimmertemperatur (25°C) gerührt. Dann wurden 5 ml 2N Salzsäure hinzugegeben, und die Lösung wurde
mit Methylenchlorid gewaschen. Nach der Abtrennung
wurde die wässrige Schicht auf pH = 8 durch Zugabe von konzentriertem, wässrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach der Abtrennung
wurde die organische Phase mit Wasser bei pH = 6 zur
Entfernung von jedem nicht reagiertem Ausgangsmaterial des Imidazo/?, 1-bJ7thiazols gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das gewünschte Produkt 6-{m-(3-Methylisothiazol-5-carboxamido)-phenyjJ -2,3,5,6-tetrahydroimidazo^,1-b7thiazol, zurückblieb. Das Produkt wurde
aus Aceton/Äthylacetat (1:1) umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 750 mg; F. = 168°C.
Elementaranalyse auf C.^H,^N.OSp:
gefunden: C 55,21; H 4,55; N 16,20 (%)
berechnet: C 55,79; H 4,68; N 16,27 (%).
Beispiel 2
A.) dl-6-^m-(Isothiazol-5-carboxamido)-phenyly· 2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2", 1-_b7thiazol
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, B.) wurde dl-6-| m-(Isothiazol-5-carboxamido)-phenylJ 2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-bJ7thiazol mit F. = 170-2°C aus dem Säurechlorid von 5-Carboxyisothiazol und dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazoJ/2,1-b7thiazol hergestellt.
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Elementaranalyse auf C-cH^N^OS :
gefunden: C 53 ,71; H 4 ,15; N 16 ,95 (%)
berechnet: C 54 ,52; H 4 ,27; N 16 ,95 (%).
Das Säurechlorid Wurde aus 5-Carboxyisothiazol und Thionylchlorid nach einer Beispiel 1, A.) gleichartigen Arbeitsweise hergestellt.
Β.·) Monohydrochloridsalz von dl-6-^m-(Isothiazol-5-carboxamido)-phenyl^ 2,3,5»6-tetrahydroimidazq^2",1-b_7-thiazol
Es wurde überschüssiges Chlorwaseerstoffgas durch eine Lösung von 5 g des unter A.) zuvor hergestellten dl-6-•£m-(Isothiazol-5-carboxamido)-phenylJ 2,3,5,6-tetrahydroimidazq^2",1-b7thiazols in 120 ml Äthanol hindurchgeleitet, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Monohydrochloridsalz kristallisierte aus der Lösung aus und wurde abfiltriert sowie aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute
= 4,5 g; F. = 243-5°C auf • H 4°< S2. HC N 15 ,87 (%)
Elementaranalyse 49, C15I H 4 ,06; N 15 ,27 (%)
gefunden: C 49, 26; 4 ,12;
berechnet: C 10;
Beispiel 3
Monohydrochloridsalz von dl-6- ·[ m-(3-Methylisothiazol-5-
carboxamido)-phenyl j -2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2", 1-b7-thiazol
Das obengenannte Salz mit F. = 275°C wurde in gleichartiger Weise wie in Beispiel 2, B.) durch Reaktion von dl-6-.£m- (3-Methylisothiazol-5-carboxamido)-phenylJ -2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2",1-b7thiazol in Äthanol mit überschüssigem Chlorwasserstoffgas hergestellt.
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■η
Elementaranalyse auf C.^H.fiN^OSp.HCl:
gefunden: C 50,59; H 4,70; N 14,^6 berechnet: C 50,45; H 4,50; N 14,71
Beispiel 4
Ein für die Applikation durch Injektion beim Menschen oder bei Tieren geeignete, wässrige Zusammensetzung enthält:
Hydrochloridsalz von dl-6-
Methylisothiazol-5-carboxamido)-phenyl} -In1G ZU/V 1 °
2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2~,1-b7thiazol
Methadioxol oder PEG 300 . bis zu
50 Gew.AoI. -%
Wasser Rest auf 100 %
Die Zusammensetzung kann durch Vermischen der Inhaltsstoffe miteinander hergestellt werden, und sie kann in einer oder mehreren Dosen appliziert werden.
Offensichtlich variiert die Menge an aktivem Inhaltsstoff entsprechend dem Ansprechen auf die Dosis und dem Gewicht des Menschen oder Tieres, jedoch liegt sie im allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 20 mg pro kg Körpergewicht, typischerweise bei 2,5 mg/kg.
Beispiel 5
Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Tieren kann in geeigneter Weise durch Eingabe hiervon in Futtermittelmischungen durchgeführt werden. Die typische, verwendete Dosis beträgt 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, z.B. 250 mg bis 10 g pro Tag für ein Rind von 500 kg. Unter der Annahme, daß dieses Tier 5 kg Futterzusatz pro Tag verbraucht, kann diese Menge an aktivem Material mit diesen 5 kg des Futterzusatzes vermischt werden.
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Die Aktivität der Verbindungen bei einem Mäusetest mit Dreifachinfektion gegen gleichzeitige Infektion von Nematospiroides dubius, Syphacia obvelata und Hymenolepsis nana kann wie folgt bestimmt werden: Albinomäuse mit 20 g Gewicht wurden nach folgendem Schema infiziert und behandelt. Die Anfangsinfektion wurde als Tag 0 festgesetzt und die Mäuse wurden mit 2000 Eiern von H. nana am Tag 0 und mit 100 Larven von N. dubius am Tag 5 infiziert und dann einer mit Syphacia infizierten Kolonie während 4 Tagen ausgesetzt. Die Mäuse wurden dann mit der Testverbindung in Gruppen von vier Mäusen entweder einmal am 14. Tag oder an den drei aufeinanderfolgenden Tagen 14-16 auf oralem Weg oder subkutanem Weg behandelt. Die Mäuse wurden am 19· Tag autopsiert und auf Anwesenheit von 'Würmern untersucht. Die erzielten Ergebnisse wurden mit denjenigen einer nicht behandelten, infizierten Kontrollgruppe (12 Mäuse pro Gruppe) verglichen. Für N. dubius wurden Gesamtzählungen durchgeführt, und die Aktivität wurde als prozentuale Verminderung angegeben. Die Infektionen der anderen Parasiten wurden eingestuft, Syphacia (0-3) und H. nana (0-3>), und die Aktivität wurde durch Vergleich der mittleren Einstufungen der Gruppe angegeben. Polyathylenglykol war der bei der Herstellung der Testverbindungen für die Dosierung verwendete Standardträger, obwohl wässrige Lösungen für wasserlösliche Substanzen verwendet wurden, und sowohl in Polyathylenglykol als auch in wasserunlösliche Substanzen können in einer 1 %igen wässrigen Lösung eines grenzflächenaktiven Mittels (Tween 80) in der Kugelmühle gemahlen werden. Die verwendeten mg/kg-Werte können beispielsweise bis zu 12,5 mg/kg betragen.
Die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Würmern von N. dubius unter Anwendung der zuvor beschriebenen Methode ergab sich wie folgt:
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Verbindung Dosis (
12,5 6,25 2il2 1^6 0,78
Produkt von Beispiel 1
% Freiheit (subkutan) 100 % 95 % 96 % 76 % Produkt von Beispiel 2,
% Freiheit (subkutan) 100 % 96 % 88 % Produkt von Beispiel 3
% Freiheit (subkutan) 100 % 100 % 100 % Q2 % $8 %
809817/0851 '

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    1/ 1- und dl-(racemische)-Formen von 6-(m-Aminophenyl)-2,;5,5,6-tetrahydroimidazo/2~,1-b7thiazolderivaten der folgenden Formel:
    — (D
    II. ,1 I
    eoNii-
    worin R ein Wasserstoffatom oder den Rest CEU bedeutet, sowie die nicht-toxischen Säureaddi£ionssalze hiervon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1 in Form des Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Acetat-, Lactat-, Tartrat- oder Citratsalzes.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß 1- oder dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-/2~,1-b7thiazol mit einer Säure der folgenden Formel:
    — (in)
    COOH
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder mit deren funktionellem Äquivalent als Acylierungsmittel umgesetzt wird, wobei gegebenenfalls, wenn die dl-Form des Thiazolausgangsmaterials eingesetzt wurde, das dl-Frodukt unter Erhalt der 1-Form gespalten wird.
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  4. 4-, Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, daß als funktionelles Äquivalent ein Säurechlorid oder -bromid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung der Formel (III) verwendet wird.
  5. 5- Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß als aktivierter Ester der Succinimido- oder Phthalxmidoester der Verbindung der Formel (III) verwendet wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß als gemischtes Anhydrid der Verbindung der Formel (III) eine Verbindung der folgenden Formel verwendet wird:
    — (V)
    worin R eine C.-Cg-Alkyl- oder C.-Cg-Alkoxygruppe ist und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurnh gekennzeichnet , daß eine Verbindung der folgenden Formel cyclisiert wird:
    — (VI)
    ONH
    worin X ein Chloratom, Bromatom oder ein Hydroxyrest ist, und Y ein Wasser st off atom oder eine CL-CL-Alkanoylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn X ein Hydroxyrest ist, Y ein Wasserstoff atom bedeutet, und worin R die in Anspruch
    809817/0851
    angegebene Bedeutung besitzt,
    wobei gegebenenfalls das hierbei erhaltene dl-Produkt unter Erhalt der 1-Form gespalten wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß im Falle von Ϊ = Wasserstoffatom und X = Chloroder Bromatom die Cyclisierung durch Erhitzen der Verbindung der Formel (VI) mit einem Überschuß einer Base, welche die Amidbindung nicht hydrolysiert, durchgeführt wird.
  9. 9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Kaliumcarbonat verwendet wird.
  10. 10. Antiwurmmittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein nicht-toxi-sches Säureadditionssalz hiervon sowie gegebenenfalls ein nicht-toxisches Verdünnungsmittel oder einen nicht-toxischen Träger.
    809R17/08B1
DE19772747121 1976-10-22 1977-10-20 6-(m-aminophenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Ceased DE2747121A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB44061/76A GB1534411A (en) 1976-10-22 1976-10-22 Tetramisole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2747121A1 true DE2747121A1 (de) 1978-04-27

Family

ID=10431575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772747121 Ceased DE2747121A1 (de) 1976-10-22 1977-10-20 6-(m-aminophenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Country Status (27)

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