DE1117600B - Verfahren zur Herstellung von gegen Nematoden wirksamen quaternaeren Ammoniumsalzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

W 20835 IVb/12 q

ANMELDETAG: 21. MÄRZ 1957

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 23. NOVEMBER 1961

Es wurde festgestellt, daß Verbindungen von der allgemeinen Formel

CH_a

0-(CH₂V-N-CH₂-

CH_a

(I)

in welcher R¹ Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Methyl- oder Nitrogruppe, R^a Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine Methylgruppe und A~ das Anion einer Säure, z. B. Bromid, Jodid oder Methosulfat, bedeutet, wirksam sind gegenüber Darmparasiten, die eng verbunden sind mit Schleimhäuten in Körperhöhlen. Beispiele hierfür sind die Trichostrongyliden bei Schafen und Rindern, d. h. Parasiten von erheblicher wirtschaftlicher Bedeutung. Die Wirksamkeit der Verbindungen nach der Formel I wurde festgestellt durch vergleichende Versuche mit Nippostrongylus muris bei Ratten. Ebenso sind die Verbindungen z. B. wirksam gegenüber den Darmparasiten Aspiculuris tetraptera und Nematospiroides dubius bei Mäusen.

Bei der Verabfolgung an Schafe wurde die Wirksamkeit verschiedener Glieder der Reihe festgestellt, und zwar gegenüber schmarotzenden Organismen, wie Nematodirus sp., Ostertagia circumcincta, O. trifuracata, Cooperia curticei und Trichostrongylus axei. Die Wirksamkeit gegenüber den ersten vier der genannten Parasiten ist von besonderer Wichtigkeit, da gegen diese gewisse Phenothiazinpräparate, wie sie häufig in der Veterinärmedizin verwendet werden, nur eine geringe Wirkung entfalten.

Die Verabfolgung der hier in Rede stehenden Verbindungen an Tiere, wie Schafe, Rinder u. dgl., ist auch insoweit vorteilhaft, weil durch Bekämpfung und Beseitigung der im Darm der Tiere lebenden, praktisch schon im Wirts-Gasttier-Verhältnis stehenden Nematoden aus verständlichen Gründen eine Erhöhung der WoIl- bzw. Fleischausbeute erzielbar ist.

Aber auch zur Bekämpfung und Beseitigung von Darm- und Eingeweidewürmern in der Humanmedizin haben sich die Verbindungen gemäß Formell bewährt.

Die Erfindung besteht demgemäß also in einem Verfahren zur Herstellung von gegen Nematoden wirksamen quaternären Ammoniumsalzen dieser allgemeinen Formel I, in welcher R¹ Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Methyl- oder Nitrogruppe ist, R² Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine Methylgruppe und A~ ein Anion außer Chlorid darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein tertiäres Amin, welches drei der

Verfahren zur Herstellung

von gegen Nematoden wirksamen

quaternären Ammoniumsalzen

Anmelder:

The Wellcome Foundation Limited, London

Vertreter: Dr. M. Eule, Patentanwalt,

München 13, Kurfürstenplatz 2

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 29. März 1956 (Nr. 9896/56)
und 24. Januar 1957 (Nr. 2595/57)

Frederick Charles Copp, London,
ist als Erfinder genannt worden

im Endprodukt gewünschten Stickstoffsubstituenten enthält, in an sich bekannter Weise unter Einführung des vierten gewünschten Substituenten quaternisiert wird und gegebenenfalls das so erhaltene Salz in das Salz eines anderen Anions in an sich bekannter Weise übergeführt wird.

Erfindungsgemäß kann also z. B. in der Weise vorgegangen werden, daß ein tertiäres Amin der Formel II mit 1 Mol (oder einem geringen Überschuß) eines Methylierungsmittels wie Methyljodid oder Dimethylsulfat quaternisiert wird; die hier in Rede stehenden Verbindungen können ferner hergestellt werden durch die Reaktion eines sekundären Amins der Formel III mit zwei oder mehreren Mol des Methyliermittels in Gegenwart eines die Säure bindenden Mittels wie Natriumcarbonat. Hierbei ist zu beachten, daß diese Reaktion unter Bildung der Zwischenstufe des tertiären Amins der Formel II vor sich geht und daher der gleichzeitig erfolgenden Herstellung dieses letzteren Amins und dessen Quaternisierung gleichkommt. Beide Reaktionen können in einem Lösungsmittel, das wie Aceton oder Methanol nicht in die Reaktion eintritt, vorgenommen werden.

0-(CHJi)₂-N-CH₂

Ο— (CH₂).,- NH- CH

R² (III)

109 740/548

3 4

Wahlweise Verfahren der Synthese ergeben sich aus den nachstehenden Gleichungen:

(a) ζ J—° — (^CH^ - N(CH₃)_a + XCH₂

(b) < V- O — (CHa)₂X + N(CH₃)₂— CH

In diesen Formeln (a) und (b) stellt X eine geeignete worauf das Gemisch 5 Stunden lang auf einem Dampfreaktionsfähige Gruppierung dar, z. B. ein Halogen bade erhitzt wurde. Das ausgefällte Benzylamin~ (Chlor, Brom oder Jod) oder Methosulfat. *5 hydrobromid wurde abfiltriert und mit frischem

Die Reaktion (a) kann durch die Gegenwart von Benzol gewaschen. Das Filtrat wurde zusammen mit Kaliumiodid unterstützt werden, da die gewünschte den Waschlaugen mit 4n-Natronlauge geschüttelt, quaternäre Verbindung I gewöhnlich als Jodid isoliert Die wäßrige Schicht wurde entfernt, die Benzolschicht wird. Beide Reaktionen — (a) und (b) — können wurde über festem Kaliumhydroxyd getrocknet, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- 2° filtriert und abgedampft; der Rückstand wurde im mittel wie Benzol vorgenommen werden. Die erstere Vakuum destilliert. Man erhielt 1-Benzylamino-Reaktion geht rasch vor sich, während die letztere 2-phenoxyäthan als ein farbloses Öl mit einem Siedeein Erhitzen auf längere Zeitdauer erfordert; sie kann punkt von 150 bis 154°/0,3 mm.
auch durch Erhitzen der Reagenzien miteinander ohne Verfahrensgemäß wurden 4 g dieser Base in 5 ml

Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. 25 Methanol aufgelöst, worauf 5,3 g feingepulvertes

Falls es gewünscht wird, können die jeweils re- wasserfreies Natriumcarbonat und 14,5 g Methyljodid sultierenden Salze in der üblichen Weise in die Salze hinzugesetzt wurden. Nach halbstündigem Erhitzen anderer geeigneter Säuren umgewandelt werden. am Rückfluß wurde das Gemisch filtriert, und dem

Bemerkenswerterweise hat sich gezeigt, daß die Filtrat wurde langsam Äther hinzugesetzt. Es schied Wirksamkeit dieser Verbindungen mit der angegebenen 30 sich N-Benzyl-N: N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylam-Struktur eng verbunden ist. Man hat festgestellt, moniumjodid in farblosen Kristallen mit einem daß Varianten, die von der allgemeinen Formel I Schmelzpunkt von 146 bis 147° aus.
abweichen, entweder giftig sind, so z. B. Chloride, .

oder aber — wenn beispielsweise R¹ oder R² Alkoxy- Beispiel 2

Gruppen oder höhere Alkyl-Gruppen als Methyl 35 23 gl-Benzylamino-2-phenoxyäthan wurden langsam sind — keine Wirkung zeigen. Gleiches gilt bei Sub- einem gekühlten Gemisch aus 12 g wasserfreier stituierung der Benzolringe in der meta- oder para- Ameisensäure und 9,5 ml 37%igen wäßrigen Form-Stellung. Gewisse Verbindungen, welche mit denjenigen aldehyde hinzugesetzt. Beim Erhitzen auf einem nach der allgemeinen Formel I strukturell eng ver- Dampfbade erfolgte eine rasche Entwicklung von Gas. wandt sind, wurden bereits in der Literatur beschrieben, 40 Das Erhitzen wurde dann auf die Dauer von 14 Stunden aber bei allen diesen Verbindungen mußte man fest- fortgesetzt, die Lösung wurde hierauf gekühlt, 15 ml stellen, daß sie entweder keine für die vorliegenden konzentrierte Salzsäure wurden hinzugesetzt, und das Verwendungszwecke geeignete Wirkung zeigen oder Gemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückaber für die Verabfolgung in therapeutischen Dosen stand wurde in Wasser aufgelöst, Ammoniak wurde im zu giftig sind. So ist beispielsweise das in der schwei- 45 Überschuß hinzugesetzt, und das ausgefällte Öl wurde zerischen Patentschrift 256 345 beschriebene p-Lauro- mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde phenoxyäthyldimethylbenzylammoniumchlorid gegen über festem Kaliumhydroxyd getrocknet, filtriert Nippostrongylus muris völlig unwirksam und zeigt und eingedampft. Das verbleibende 1-(N-Benzylgegen Nematospiroides dubius nur geringe Wirkung. N-methylamino)-2-phenoxyäthan wurde im Vakuum Es war in keiner Weise vorhersehbar, daß durch so 50 destilliert; es hatte einen Siedepunkt von 116 bis geringfügige Änderungen im Molekül völlig anders- 12270,04 mm.
artige Effekte erzielt werden können. Verfahrensgemäß wurden 3 g Dimethylsulfat zu

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen einer Lösung von 5 g dieser Base in 10 ml Aceton können in Form von Tabletten, Suppositorien bzw. hinzugesetzt. Das Gemisch erwärmte sich spontan, Zäpfchen, Kapseln oder (wenn die Verbindung un- 55 und .es kristallisierte N-Benzyl-N: N-dimethyllöslich ist) in wäßriger Suspension, welche geeignete N-2-phenoxyäthylammoniummethylsulfat mit einem Suspendierungsmittel enthalten kann, dargeboten Schmelzpunkt von 102° aus. Verwendete man an Stelle werden. des Dimethylsulfats 3,7 g Methyljodid, dann erhielt

Die vorliegende Erfindung soll nunmehr an Hand man das entsprechende Jodid; es war identisch mit der nachstehenden Beispiele, in welchen alle Tem- 60 dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt,
peraturen in Celsiusgraden angegeben sind und — .

soweit erforderlich — auch die Herstellung der Beispiel 3

Ausgangsstoffe beschrieben wird, das näheren er- Eine Lösung von 10,0 g 2-Phenoxyäthylbromid und

läutert werden. 6,8 g N: N-Dimethylbenzylamin in 10 ml Benzol

Beispiel 1 ^{6s mir(}% 40Stunden lang auf einem Dampfbade erhitzt.

Ein Öl schied sich langsam aus und kristallisierte

30 g 2-Phenoxyäthylbromid wurden einer Lösung anschließend. Nach dem Abkühlen wurde dieser feste von 50 g Benzylamin in 50 ml Benzol hinzugesetzt, Körper abfiltriert, mit frischem Benzol gewaschen

Claims (1)

1. 5 6

   und aus einem Gemisch von Propanol-(2) und Äthyl- ammoniumjodid mit einem Schmelzpunkt von 166 bis acetat umkristallisiert. Man erhielt N-Benzyl-N: N-di- 167°.

   methyl-N-2-phenoxyäthylammoniumbromid als einen Beisoiel 9

   farblosen festen Körper mit einem Schmelzpunkt

   von 144,5 bis 146°. 5 7,5 g o-Chlorobenzylbromid und 6 g Kaliumiodid.

   Beisrjiel 4 wurden zu einer Lösung von 4,5 g 1-Dimethylamino-

   2-phenoxyäthan in Methanol hinzugesetzt. Das

   Dem Beispiel 1 entsprechend wurde aus 2-Phenoxy- Gemisch wurde 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt äthylbromid und o-Methylbenzylamin 1-o-Methyl- und filtriert; dem Filtrat wurde Äther hinzugesetzt. benzylamino-2-phenoxyäthan hergestellt und nach io Es schied sich ein ziemlich harziges Produkt aus. Dieses der Arbeitsweise von Beispiel 2, Absatz 1, in das wurde abfiltriert und aus Propanol-(2) umkristallisiert, l-(N-Methyl-N-o-methylbenzylamino)-2-phenoxyäthan um reines N-o-Chlorobenzyl-N: N-dimethyl-N-2-mit einem Siedepunkt von 128°/0,06 mm übergeführt. phenoxyäthylammoniumjodid mit einem Schmelz-Bei der verfahrensgemäßen Quaternierung reagierte punkt von 122 bis 123° zu ergeben, diese Base gelinde mit Methyljodid in Acetonlösung 15

   und ergab dabei N: N-Dimethyl-N-o-methylbenzyl- Beispiel 10

   N-2-phenoxyäthylammoniumjodid mit einem Schmelz- Entsprechend Beispiel 9 wurde 1-Dimethylamino-

   punkt von 144 bis 145°. 2-o-methylphenoxyäthan mit o-Chlorbenzylbrqmid

   in Gegenwart von Kaliumiodid umgesetzt, um

   Beispiel 5 _ao N-o-Chlorbenzyl-N: N-dimethyl-N-(2-o-methylphen-

   l-Benzylamino-2-o-methylphenoxyäthan mit einem oxyäthyl)-ammoniumjodid zu ergeben; es kristallisierte Siedepunkt von 200 bis 204719 mm wurde in ähnlicher aus Propanol-(2) mit einem Schmelzpunkt von 176 Weise hergestellt aus 2-o-Methylphenoxyäthylbromid bis 177° aus. und Benzylamin und umgewandelt in das 1-(N-Benzyl- Beisniel 11

   N-methylamino)-2-o-methylphenoxyäthan mit einem 25

   Siedepunkt von 198°/16mm. Mit Methyljodid ergab Aus l-Dimethylamino-2-phenoxyäthanund o-Fluor-

   diese Base verfahrensgemäß N-Benzyl-N: N-dimethyl- benzylbromid wurde N-o-Fluorbenzyl-N: N-dimethyl-N-(2-omethylphenoxyäthyl) - ammoniumjodid mit N-2-phenoxyäthylammoniumbromid mit einem einem Schmelzpunkt von 153 bis 154°. Schmelzpunkt von 142 bis 144° erhalten und analog

   30 mit o-Brombenzylbromid das N-o-Brombenzyl-Beispiel 6 N: N-dimethyl-N-2-phenoxyäthylammoniumbromid.

   mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 102°. 1 - ο - Methylbenzylamino - 2- ο - methylphenoxyäthan

   mit einem Siedepunkt von 144 bis 148°/0,3 mm wurde Beispiel 12

   in ähnlicher Weise hergestellt aus 2-o-Methylphenoxy- 35

   äthylbromid und o-Methylbenzylamin und umge- 250 g 2-o-Nitrophenoxyäthylbromid und 450 ml

   wandelt in das l-(N-Methyl-N-o-methylbenzylamino)- einer 50%igen Lösung von Dimethylamin in Methanol 2-o-methylphenoxyäthan mit einem Siedepunkt von wurden in einem Autoklav 2 Stunden lang bei 80° 138 bis 140°/0,l mm. Verfahrengemäß mit Methyl- miteinander zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsjodid umgesetzt, ergab diese Base N: N-Dimethyl- 40 gemisch wurde dann eingedampft, der Rückstand mit N-o-methylbenzyl-N-(2-o-methylphenoxyäthyl)-am- Ammoniak im Überschuß basisch gemacht und das moniumjodid mit einem Schmelzpunkt von 182 bis abgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Der Rückstand 183°. aus der Verdampfung dieses ätherischen Extraktes

   wurde mit 2n-Salzsäure im Überschuß behandelt

   Beispiel 7 45 und die sich dabei ergebende Lösung eingedampft. Man

   erhielt l-Dimethylamino-2-o-nitrophenoxyäthanhydro-

   l-Benzylamino-2-o-chlorophenoxyäthan mit einem chlorid, welches aus Äthanol mit einem Schmelzpunkt Siedepunkt von 138 bis 144°/0,05 mm wurde in von 174 bis 175° auskristallisierte, ähnlicher Weise hergestellt aus Benzylamin und Dieses Hydrochlorid wurde mit wäßrigem Ammoniak

   2-o-Chlorophenoxyäthylbromid und umgewandelt in 50 im Überschuß behandelt, um die freie Base zu. erdas l-(N-Benzyl-N-methylamino)-2-o-chlorophenoxy- halten, welche in der üblichen Weise mit Äther äthan mit einem Siedepunkt von 144 bis 148 ^o/0,07 mm. isoliert und in 500 ml Aceton aufgelöst wurde. Ver-Verfahrensgemäß mit Methyljodid umgesetzt, ergab fahrensgemäß mit 115 g Benzylchlorid umgesetzt, diese Base N-Benzyl-N-(2-o-chlorophenoxyäthyl)-N: kristallisierte N-Benzyl-N: N-dimethyl-N-o-nitrophen-N-dimethylammoniumjodid mit einem Schmelzpunkt 55 oxyäthylammoniumchlorid aus. Dieses Chlorid wurde von 119 bis 120°. nach 72 Stunden abfiltriert, mit frischem Aceton

   gewaschen und sofort im Vakuum getrocknet. Da das

   Beispiel 8 Salz zerfließlich ist, wurde es in 700 ml Wasser gelöst

   und mit einer Lösung von 170 g Kaliumjodid in

   l-o-Chlorophenoxy-2-o-methylbenzylaminoäthan 60 200mlWasser behandelt, um das entsprechende Jodid mit einem Siedepunkt von 146 bis 150°/0,l mm wurde zu ergeben, welches sich aus dem wäßrigen Gemisch in in ähnlicher Weise hergestellt aus 2-o-Chlorophenoxy- Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141 ° äthylbromid und o-Methylbenzylamin und umge- rasch abschied, wandelt in das l-o-Chlorophenoxy-2-(N-methyl-

   N-o-methylbenzylamino)-äthan mit einem Siedepunkt 65 PATENTANSPRUCH·

   von 146 bis 15070,2 mm. Verfahrensgemäß mit

   Methyljodidumgesetzt,ergabdieseBaseN-(2-o-Chloro- Verfahren zur Herstellung von gegen Nema-

   phenoxyäthyl)- N: N- dimethyl-N-ο-methylbenzyl- toden wirksamen quaternären Ammoniumsalzen

   der allgemeinen Formel

   CH_a

   -0-(CHs)₂-N-CH₂

   -A"

   in welcher R¹ Wasserstoff, Chlor, Brom, eine Methyl- oder Nitrogruppe ist, R² Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine Methylgmppe und A^- ein Anion außer Chlorid darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein tertiäres Amin, welches drei der im Endprodukt gewünschten Stickstoffsubstituenten enthält, in an sich bekannter Weise unter Einführung des vierten gewünschten Substituenten quaternisiert wird und gegebenenfalls das so erhaltene Salz in das Salz eines anderen Anions in an sich bekannter Weise übergeführt wird.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 627 880;
   britische Patentschrift Nr. 703 477;
   schweizerische Patentschrift Nr. 258 716;
   USA.-Patentschrift Nr. 2 734 918;
   Comptes rendus, 1955, S. 2155.

   109 740/548 11.61