DE1543732C

DE1543732C - Verfahren zur Herstellung von 1,1 Diphenyl 1 alkoxy-3 aminopropanen

Info

Publication number: DE1543732C
Authority: DE
Inventors: Roderich Dr. Linz Hollinger (Osterreich)
Original assignee: Lentia GmbH, Chem. u. pharm. Erzeug nisse-Industnebedarf, 8000 München
Publication date: 1971-07-08

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,1 -Diphenyl-1-alkoxy-3-aminopropanen der allgemeinen Formel I

in der R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R¹ einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, sowie von deren Salzen.

Die l,l-Diphenyl-l-alkoxy-3-aminopropane der angegebenen allgemeinen Formel zeigen eine analgetische Wirkung und hemmen die durch Harmin und Tremorin hervorgerufenen, dem Morbus Parkinson ähnlichen Zustandsbilder. Was die analgetische Wirkung betrifft, so ist diese nicht so stark wie bei Morphium oder ähnlichen Verbindungen, die nur unter strenger ärztlicher Kontrolle verabreicht werden können, sondern es handelt sich um Analgetica mit schwächerer, nicht Sucht erzeugender Wirkung, die sich besonders zur Behandlung von Schmerzzuständen aller Art im täglichen Leben und außerhalb der Kontrolle des Arztes eignen. Dadurch unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Analgetica von den bekannten Analgeticis aus der Diphenylmethanreihe.

Das Verfahren zur Herstellung der 1,1-Diphenyll-alkoxy-3-aminopropane der bereits angegebenen allgemeinen Formel ist dadurch gekennzeichnet, daß man Benzhydryläther der allgemeinen Formel II

in der R die angegebene Bedeutung hat, in flüssigem Ammoniak als Lösungsmittel mit Alkaliamiden oder alkalimetallorganischen Verbindungen umsetzt, und die dabei entstandenen Alkalimetallverbindungen der allgemeinen Formel III

X /

^Me

OR

in der Me ein Alkalimetallatom bedeutet und R wie oben definiert ist, ebenfalls in flüssigem Ammoniak mit N-substituierten Aminoäthylhalogeniden der allgemeinen Formel IV

Hai · CH₂ · CH₂-NH · R¹ IV

in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R¹ wie oben definiert ist, oder mit deren Salzen reagieren läßt.

Die so erhaltenen Verbindungen können, sofern sie als Basen anfallen, in Salze übergeführt werden. Erhält man als Endprodukt, Salze, so können daraus die freien Basen gewonnen werden.

Es ist bekannt, daß Derivate des Diphenylmethans, weiche am aliphatischen Kohlenstoffatom noch Wasserstoffatome tragen, besonders wenn sie durch zusätzliche Gruppen aktiviert sind, durch Alkaliamide oder Alkalialkyle in indifferenten Lösungsmitteln metalliert werden können, wobei sich Alkalisalze am Kohlenstoff bilden. Diese Metallsalze können mit Dialkylaminoäthylhalogeniden bei erhöhter Temperatur kondensiert werden. Wenn auch auf diese Weise schon eine Anzahl von basischen Diphenylmethanderivaten hergestellt wurden, so handelte es sich trotzdem in keinem Fall um einen Benzhydrylalkyläther. *

.Es ist weiterhin bekannt, daß Benzhydryl-alkyl- oder -aryläther durch Alkaliverbindungen, wie Alkaliamide oder Phenyllithium, in indifferenten Lösungsmitteln in Metallverbindungen übergeführt werden, in denen ebenfalls das Metall am aliphatischen Kohlenstoffatom des Diphenylmethylrestes gebunden ist, daß aber gleichzeitig diese Metallverbindungen, vornehmlich bei erhöhter Temperatur, aber auch schon bei Raumtemperatur insofern umgelagert werden, als das Metallatom an den Sauerstoff wandert, während der Alkyl- oder Arylrest unter Aufspaltung der Ätherbindung sich an das Kohlenstoffatom anlagert. Nach Hydrolyse resultiert dann das tertiäre Carbinol. Eine Kondensation solcher Metallverbindungen mit basischen Äthylhalogeniden führt demzufolge nicht zu Verbindungen der Formel I, sondern zu Verbindungen, die die basische Seitenkette am Sauerstoff gebunden enthalten. .

überraschenderweise zeigte sich, daß diese Umlagerung unterbleibt und Diphenylmethyläther mit einer basischen Seitenkette am C-Atom erhalten werden können, wenn man sowohl die Metallierung als auch die Kondensation mit den N-substituierten Aminoäthylhalogeniden in flüssigem Ammoniak durchführt. Dies war nach den bisherigen Kenntnissen nicht vorherzusehen, und zwar um so weniger, weil die Alkalimetallverbindung der Formel III als Ionenpaar vorliegt, die Umlagerung selbst eine Ionenreaktion darstellt und in diesem Fall zu erwarten gewesen wäre, daß die Verwendung des stark polaren Ammoniaks als Lösungsmittel die Umlagerung zum Carbinol fördert. .

Weiterhin muß überraschen, daß bei Kondensation der Alkalimetallverbindung der Formel III mit dem N-substituierten Aminoäthylhalogenid der Formel IV die Reaktion eindeutig unter Bildung einer neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung erfolgt. Da das N-substituierte Aminoäthylhalogenid der Formel IV als sekundäres Amin noch einen freien Wasserstoff am Stickstoff besitzt, wäre Ummetallierung von der C-Metallverbindung der Formel III zu einer M-Metallverbindung und anschließende Bildung einer neuen Stickstoff-Kohlenstoff-Verbindung durch deren Reaktion mit weiterem Aminoäthylhalogenid zu erwarten gewesen. Dies ist jedoch nicht der Fall, sondern die Reaktion verläuft einheitlich unter Bildung der Ver- ^ fahrensprodukte. ■ .

Zur Durchführung der Reaktion wird zunächst die Alkalimetallverbindung der Formel III durch Umsetzung des Äthers der Formel II mit der Alkalimetallverbindung, beispielsweise mit Natriumamid oder Kaliumamid, in flüssigem Ammoniak hergestellt. Auch Butyllithium und Phenylnatrium sind für die Umsetzung geeignet. Im Falle des Einsatzes von Alkaliamiden hat es sich als zweckmäßig er-

⁶S wiesen, das Alkaliamid direkt in flüssigem Ammoniak zu erzeugen, indem man Alkalimetall und einen Katalysator, wie beispielsweise Eisen(I I I)-nit rat,diesem zusetzt und dann erst den Äther der Formel H ein-

Claims

3 4

trägt. Natürlich ist es aber auch möglich, gleich von B e i s ρ i e 1 2 .
festem Alkaliamid auszugehen. Zum Umsatz ist .
mindestens 1 Mol Alkaliamid je Mol Äther nötig, 19,6 g Kalium werden in 700 ecm flüssigem Arnes kann das Alkaliamid aber auch im Überschuß moniak, dem 30 mg Ferrinitrat als Katalysator zueingesetzt werden. Bei der Kondensation mit dem 5 gegeben sind, so lange gerührt, bis die Blaufärbung N-substituierten Aminoäthylhalogenid der Formel IV verschwindet. Dann wird eine Lösung von 39,7 g hat es sich in vielen Fällen als günstig herausgestellt, . Benzhydrylmethyläther in 40 ecm Äther zugetropft die Verbindung der Formel IV als Lösung in einem und ¹I₂ Stunde gerührt. Hierauf werden 28,6 g 1-Meindifferenten Lösungsmittel, z. B. Äther, dem Reak- thylamino-2-chloräthanhydrochlorid in kleinen Portionsmedium zuzusetzen. Die Verbindungen der For- io tionen eingetragen und 2 Stunden nachgerührt. Die mel IV können aber auch in Form ihrer Salze um- Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1. Das erhaltene gesetzt werden, doch muß dann die eingesetzte Menge 1,1- Diphenyl -1 - methoxy - 3 - methy laminopropan - hyan Alkaliamid so weit erhöht werden, daß ein genügen- drochlorid hat den Schmelzpunkt 163 bis 164° C, der Überschuß vorhanden ist, um das Säureiön zu die daraus wie oben hergestellte Base schmilzt bei binden. Diese Verfahrensweise ist in den Fällen 15 46 bis 48°C.

zweckmäßig, wo das N-substituierte Aminoäthyl- Auf analoge Weise zu den vorhergehenden Bei-

halogenid in Form der Base nicht beständig ist. spielen können erhalten werden:

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird l.l-Diphenyl-l-äthoxy-S-methylaminopropan,

zweckmäßig damit begonnen, daß das Ammoniak F. des Hydrochloridhydrats 81 bis 84⁰C,

unter gelindem Erwärmen abdestilliert wird. Die 20 !,l-Diphenyl-l-propoxy-3-methylaminopropan,

basischen Äther können dann dem Reaktionsgemisch F. des Hydrochloridhydrats 88° C,

mit Hilfe von Mineralsäure entzogen und auf übliche l,l-Diphenyl-l-n-butoxy-3-methylaminopropan,

Weise, isoliert werden. Die so erhaltenen Salze können F. des Hydrochloridhydrats 71 bis 73° C,

auf übliche Weise in Basen übergeführt werden. l,l-Diphenyl-l-äthoxy-3-benzylaminopropan,

Auch ist es möglich, andere Salze der Verbindungen 25 F. des Hydrochloride 214 bis 218° C,

herzustellen. Als solche Salze sind beispielsweise F. der Base 43,5 bis 45,5° C,

zu nennen: Die Hydrohalogenide, die Sulfate, die l,l~Diphenyl-l-ätnoxy-3-äthylaminopropan,

Succinate, die Tartrate, die Perchlorate, die Cyclo- F. des Hydrochlorids 141 bis 142,5° C,

hexylsulfamate. Kp. der Base 113 bis 118° C/0,03 Torr.

B e i s ρ i e 1 1 Patentansprüche:

17g.Natriumamid werden in 700 ecm flüssigem 1. Verfahren zur Herstellung von 1,1-Diphenyl-Ammoniak suspendiert und anschließend ein Gemisch 1 -alkoxy-3-aminopropanen der allgemeinen Foraus 79 g Benzhydrylmethyläther und 50 ecm Äther mel
zugetropft. Dabei tritt unter Rotfärbung Bildung der 35 ,—.

Natriumverbindung ein. Nach einer halben Stunde <ζ Χ CH₂-CH₂-NH-K

wird eine Lösung von 68 g l-Benzylamino-2-chlor- \=/ \ '

äthan in 100 ecm Äther zugetropft und 2 Stunden j—-^. , ·,

nachgerührt, wobei Entfärbung eintritt. Das Am- <ζ y/ _nR

moniak wird durch Anwärmen abgedampft, während 4° \=/ ^υκ
gleichzeitig Äther zugegeben wird. Anschließend wer-

den 200 cm³ Wasser und 120 cm³ 20%ige Salzsäure ^{in der R eine} niedrigmolekulare Alkylgruppe und zugesetzt. Das ausgeschiedene Kristallisat von 1,1 -Di- ^{R einen Alk}y'"^oder Aralkylrest bedeutet, oder von phenyl -1 - methoxy - 3 - benzylaminopropan - hydro- ^deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, Chlorid wird abgetrennt. Nach dem Trocknen werden 45 . daß man Benzhydryläther der allgemeinen Formel 95 g erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol ist der Schmelzpunkt 186 bis 188° C. / V H

Die Base wird aus dem Hydrochlorid erhalten, \ /\ /

indem dieses in einem Gemisch aus 80 Volumteilen C

Wasser und 20 Volumteilen Alkohol in der Hitze 5° Λ Sy/ \

gelöst und mit Natronlauge alkalisiert wird. Nach \ / OR

dem Kühlen wird mit Äther ausgeschüttelt und die

Ätherlösung eingedampft. Das erhaltene 1,1 -Diphenyl-

l-methoxy-3-benzylaminopropan hat den Schmelz- in der R die angegebene Bedeutung hat, zunächst

punkt 68 bis 69⁰C ^{55 m}>¹ Alkaliamiden oder alkalimetallorgamschen

Aus der Base können Salze hergestellt werden,' Verbindungen in flüssigem Ammoniak umsetzt

indem die ätherische Lösung der Base und der ent- und die dabei entstehenden Alkalimetall verbindun-

sprechenden Säure vereinigt wird, wobei das Salz ß^{en der} allgemeinen Formel

nach einigem Stehen ausfällt. Auf diese Weise wurden ,

folgende Salze des !,l-Diphenyl-l-methoxyO-benzyl- ^6o /—\ Me

aminopropans erhalten: - \ /\ /

Nitrat..... F. 133 bis 134,5" C _A —_V/ ν

D-Tartrat F. 150 bis 15IC <f y ^x _nR

lij.-Malat F. 153 bis 155 C 65 \=/- ^UK

Succinat F. 142 bis 144"C

Cyclohexylsulfamat F. 127 bis 129 C in der Me ein Alkalimetallatom bedeutet und R

l.-Mandelat F. 134 bis 135,5 C die angegebene Bedeutung hat, dann in flüssigem

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Ammoniak mit N-substituierten Aminoäthylhalogeniden der allgemeinen Formel

Hai · CH₂ · CH₂ · NH · R¹

-■■ ■.' . .

in der Hai ein Halogenatom bedeutet und R¹ die angegebene Bedeutung besitzt, oder_v.mit deren ·- Salzen umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen in Salze überführt bzw. diesp Basen aus Salzen freimacht. "■'■■ to
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die N-substituierten'Amino-' äthylhalogenide der Lösung der Metallverbindung in flüssigem Ammoniak in Form ihrer Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel zusetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das zur Herstellung der Metallverbindung nötige Alkaliamid in dem zur Reaktion als Lösungsmittel verwendeten flüssigen Ammoniak »in situ« erzeugt.