DE1272290B - Verfahren zur Bromierung der 21-Stellung von gegebenenfalls in 9(11)-Stellung ungesaettigten 16-Methylen-17alpha-hydroxy-20-ketosteroiden der 5alpha-Pregnanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο-25/05

Nummer: 1272 290

Aktenzeichen: P 12 72 290.6-42 (G 35812)

Anmeldetag: 29. August 1962

Auslegetag: 11. Juli 1968

Die Erfindung beträft ein Verfahren zur Bromierung der 21-Stellung von 16-Methylen-17a-hydroxy-20-ketosteroiden der 5«-Pregnanreihe, die gegebenenfalls eine Doppelbindung in der 9(11)-Stellung aufweisen.

Zu Bromierung von Steroidketonen in «-Stellung zur Ketogruppe mit Brom in Gegenwart einer starken Säure, sind bisher verschiedene Lösungsmittel verwendet worden, z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, oder cyclische Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Verwendung derartiger Lösungsmittel kann jedoch verhältnismäßig geringe Ausbeuten bewirken, und die Bromierung kann unselektiv verlaufen, d. h., daß Steroide, die noch andere durch Brom angreifbare Stellungen aufweisen, insbesondere isolierte Doppelbindungen, z. B. in 9(11)-Stellung, auch anderweitig bromiert werden können.

Es wurde nun gefunden, daß man die 21-Stellung von 16-Methylen-17«-hydroxy-20-ketosteroiden der 5«-Pregnanreihe, die gegebenenfalls eine Doppelbindung in der 9(11)-Stellung aufweisen, mit Brom in Gegenwart einer starken Säure bromieren kann, in dem man das entsprechende Steroid der Einwirkung von Brom in einem niederen primären Alkanol, das mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls unter Zusatz eines weiteren inerten organischen Lösungsmittels, oder in einem entsprechenden C-Alkoxyalkanol unterwirft.

Das erfindungsgemäß verwendete 16-Methylen-17«-hydroxy-20-ketosteroid der 5«-Pregnanreihe, das gegebenenfalls eine Doppelbindung in der 9(11)-Stellung aufweist, kann einen oder mehrere andere Substituenten enthalten, wie eine 3-Hydroxy-, 3-Acyloxy-, 11-Hydroxy- oder 11-Acyloxygruppe. Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt die gewünschten 21-Bromderivate in guter Ausbeute, unabhängig davon, ob das eingesetzte Steroid der vorstehend bezeichneten Art noch andere Stellungen enthält, die einer Bromierung zugänglich sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren erwies sich als vorteilhaft zur Bromierung von 17a-Hydroxy-16-methylen-5«-pregn-9-en-20-onen sowie von in ll/?-Stellung eine niedere Acyloxygruppe tragenden 3,17«-Dihydroxy-16-methylen-5«-pregnan-20-onen, beispielsweise von ll/3-Acetoxy-3,17a-dihydroxy-16-methylen-5«-pregnan-20-on; hierbei werden besonders gute Ausbeuten an den gewünschten 21-Bromsteroiden erzielt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt, primäre Alkanole, die 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder Gemische, die im wesentlichen

Verfahren zur Bromierung der 21-Stellung von
gegebenenfalls in 9(11)-Stellung ungesättigten
16-Methylen-17a-hydroxy-20-ketosteroidender
5a-Pregnanreihe

Anmelder:

Glaxo Laboratories Limited,

Greenford, Middlesex (Großbritannien)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, 8000 München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Gordon Hanley Phillipps,
Frances Ann Nice, geb. Clark,
Greenf ord, Middlesex (Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 28. August 1961
(31 061, 31 060),
vom 17. August 1962
(31 061, 31 060)

aus derartigen Alkanolen bestehen, z. B. absolutes Äthanol, industrieller Spiritus oder Propanol, verwendet. Außerdem _können die entsprechenden Al-

koxyalkanole, z. B. Äthoxyäthanol, verwendet werden. Es kann günstig sein, dem Alkanol eine kleine Menge eines anderen inerten organischen Lösungsmittels zuzusetzen, um die Lösung des Steroids zu erleichtern. Zu den geeigneten Lösungsmitteln, die verwendet

werden können, gehören cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Das Steroidketon muß jedoch während der Bromierung nicht vollständig in dem Alkanol oder Alkoxyalkanol in Lösung gehen, es kann teilweise auch in Suspension vorliegen.

Die starke Säure wird vorzugsweise in einer solchen Menge angewendet, daß sie dem zu bromierenden Steroid mindestens äquivalent ist, wobei geeignete Verhältnisse zwischen 1 und 10 oder auch 12 Äquivalenten Säure liegen. Die verwendete Säure sollte vorzugsweise wasserfrei sein, soweit die Reaktionsteilnehmer das ermöglichen. Eine geeignete Säure ist Chlorwasserstoff.

809 569/565

3 4

Die starke Säure wird der Reaktionsmischung ^«-dihydroxy-lö-methylen-Sa-pregn^-en^O-on, günstig als Lösung in dem niederen Alkanol oder F. = 193 bis 195°, und eine zweite Ausbeute von Alkoxyalkanol zugesetzt. 1,34 g; (11,5%), F. = 175°, dann 193 bis 195°, mit

Die Bromierung wird günstig bei Temperaturen ähnlichem Infrarotspektrum,
zwischen 0 und 35⁰C durchgeführt, vorzugsweise bei ⁵CHO-

Zimmertemperatur. Eine günstige Ausführungsform ^₁ ^M J' ₊ r^m/zoi u ο co/
des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, Βψ*&net ... C I.L,6 /₀, Ά 8,5 /„;

Brom, z. B. gelöst in dem Alkanol oder Alkoxy- getunden ... C 71,3 /₀, H 8,6 /₀.

alkanol, langsam, z. B. innerhalb von 60 bis 100 Minu- Beispiel 2

ten, zu einer Lösung oder Suspension des Steroids in ίο _ . «„.,„ ^., ,

dem Alkanol oder Alkoxyalkanol, das die starke Bromierung von 3^17«-Dihydroxy-

Säure enthält, zuzusetzen. Das Brom kann der Lösung 16-methylen-5«-pregn-9-en-20-on

oder Suspension des Steroids auch als reines flüssiges a) In n-Butanol 1,0 g Steroid, suspendiert in 20 ml

Brom zugesetzt werden, wobei die Lösung oder Sus- n-Butanol, wurde gerührt und eine 7,7normale pension sehr stark gerührt wird. Eine weitere günstige 15 Lösung von Chlorwasserstoff in 2,64 ml n-Butanol Verfahrensweise zur Einbringung des Broms in die wurde zugegeben. Dann wurde eine Lösung von Lösung oder Suspension des Steroids besteht darin, 0,83 g Brom in 17,9 ml n-Butanol, die in der Kälte Bromdämpfe, die von einem Gasstrom, z. B. Stick- hergestellt wurde und sich dann auf Zimmertemperastoff, mitgeführt werden, einzuleiten. Unter den tür erwärmt hatte, innerhalb von 90 Minuten zugebeschriebenen Bedingungen reagiert das Alkanol mit 20 tropft. Nach weiteren 10 Minuten wurde die gelbe dem Brom langsam, und es ist daher notwendig, Lösung mit etwa 11 Wasser verdünnt und das auseinen Bromüberschuß zu verwenden. Es wurde gefun- gefallene Produkt (1,15 g) abfiltriert, mit Wasser den, daß etwa 1,1 Mol Brom pro Mol Steroid ge- gewaschen und getrocknet,
eignet sind, wenn das Brom unverdünnt als Flüssig- q u g_rQ .
keit oder Dampf zugesetzt wird, während beträchtlich 35 ²^ ^{31 3}"
mehr, d. h. etwa 1,6 Mol Brom pro Mol Steroid ver- Berechnet ... Br 18,9 J₀;

wendet werden müssen, wenn das Brom gelöst im getunden ... Br 16,3 /₀.

Alkanol oder Alkoxyalkanol zugegeben wird. Die 1,13 g der rohen Bromverbindung wurden mit

unter allen speziellen Bedingungen optimale Brom- 3,0 g Kaliumacetat in 25 ml Aceton 4 Stunden unter menge läßt sich durch ein einfaches Experiment rasch 30 Rühren zum Rückfluß erhitzt. Durch Konzentrieren bestimmen. der Reaktionsmischung und Zugabe von Wasser

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs- erhielt man 1,04 g Rohprodukt, die den Tetrazoliumgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsius- färbtest gaben, der das Vorhandensein von etwa 78 % graden angegeben. Um den günstigen Effekt des 21-Acetoxy-3/?,17«-dihydroxy-16-methylen-5«-pregnerfindungsgemäßen Verfahrens unter Beweis zu stellen, 35 9-en-20-on anzeigte.

wurde die verfahrensgemäß erhaltene 21-Bromver- b) In Äthylenglykolmonomethyläther. 1,0 g Steroid

bindung jeweils in die entsprechende 21-Acetoxyver- in 20 ml Äthylenglykolmonomethyläther wurden mit

bindung übergeführt, wofür im Rahmen der vorliegen- 4,0normalem Chlorwasserstoff in 5,1 ml Äthylengly-

den Erfindung kein Schutz begehrt wird. kolmonomethyläther behandelt, dann mit 0,595 g

Beispiel 1 ⁴° Brom ^m 10,7 ml desselben Lösungsmittels umgesetzt,

„ . ?„.,„ -^., , wie in a) beschrieben. Die rohe Bromverbindung

Bromierung von 3^,17«-Dihydroxy- _{(1 m }} ^^ _{in a) iso]iert (Br efunden} 1₅,25%).

16-methylen-5«-pregn-9-en-20-on ^g _{g dieser} Verbindung wurden mit Kaliumacetat,

10,0 g feinverteiltes 20-Keton in 200 ml absolutem wie in a) beschrieben, behandelt und lieferten 1,044 g

Äthanol wurden während der Zugabe einer 8,9nor- 45 Rohprodukt, das den Tetrazoliumtest gab und die

malen Lösung von Chlorwasserstoff in 23 ml (7 Mol) Anwesenheit von etwa 64% 21-Acetoxy-20-keton

Äthanol heftig gerührt und 2 Minuten danach eine anzeigte.

Lösung von 7,45 g (1,6 Mol) Brom in 155 ml Äthanol Beispiel 3

(in der Kälte hergestellt und dann auf Zimmertem-

peratur kommen gelassen) innerhalb 95 Minuten zu- ₅o ^""Tf T ^

getropft. Nach weiteren 5 Minuten wurde die Lösung 16-methylen-5«-pregn-9-en-20-on

nach und nach mit Wasser auf etwa 41 verdünnt; das 5,3 g Brom (1,1 Mol), wurden dampfförmig mit

ausgefallene Produkt (12,23 g, 99 %) wurde abfil- einem Stickstoffstrom in eine Suspension von triert, mit Wasser gewaschen und bei 60° im Vakuum 3/?,17<x-Dihydroxy-16-methylen-5a-pregn-9-en-20-on getrocknet. 55 (10,335 g) in 150 ml absolutem Äthanol und 10,5 ml

C H O Br^- lOnormalem alkoholischem Chlorwasserstoff inner-

⁸D ³¹ u r> 10 no/ h^alb 65 Minuten eingeleitet. Diese Mischung wurde

Berechnet ... Br 18,9J₀; 5 Minuten gerührt und mit 750ml Eiswasser ver-

gelunden ... Br 18,/ /₀. _{dünnt Das 2}l-Bromid wurde abfiltriert, mit kaltem

Zur hier nicht beanspruchten 21-Acetoxylierung 60 Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet, wurden 12,2 g des erhaltenen Produkts und 36 g Ausbeute: 12,48 g (98,3%), F. = 185° (Zersetzung), trockenes Kaliumacetat 4 Stunden unter Rühren in [«]z> = —32,4° (c = 1,0, CHCl₃).
280 ml Aceton unter Rückfluß erhitzt. Die Isolierung q w O Br*
des Produkts durch Konzentration und Verdünnung ^z* ^{31 3} .

mit Wasser ergab das 21-Acetat als lederfarbenen 65 Berechnet ... Br 18,yJ₀;
festen Stoff (11,54 g, 99%) (Br gefunden 0,9%). Die gefunden ... Br I8,y /₀.

Umkristallisation von 11,44 g aus Aceton lieferte in Zur 21-Acetoxylierung wurden 12,3 g des rohen erster Ausbeute 8,67 g (75,8%) 21-Acetoxy-3/3, 21-Bromids mit 36,9 g Kaliumacetat in 310 ml Aceton

20

3,75 Stunden am Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde noch heiß filtriert und der Rückstand mit heißem Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde mit 50 ml Wasser verdünnt, zu einer Aufschlämmung eingedampft und erneut mit 400 ml Wasser verdünnt. Das rohe 21-Acetat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50° im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 11,98 g, F. = 183°, l»]_D => -19,1° (c = 1,0, CHCl₃).

11,90 g des rohen Acetats wurden aus Aceton ίο kristallisiert und ergaben 9,32 g (insgesamt 78,9 %)> F. = 194 bis 195°, [x]_D = -20,9° (c = 1,0, CHCl₃), Seitenkettenanalyse 97 %·

Die Mutterlaugen wurden konzentriert und abgekühlt und lieferten eine zweite Portion, 0,57 g, [<x]d = —29°, die aus Aceton umkristallisiert wurde und 0,23 g (2,0%) vom F. = 193 bis 194°, [<x]_D = -21,3° lieferte.

Beispiel 4

Bromierung und Acetoxylierung von
3/3,17ix-Dihydroxy-16-methylen-5«-pregn-9-en-20-on

11,6 g Brom (1,25 Mol) wurden unter Stickstoff zu einer Suspension von 3^,17«-Dihydroxy-16-methylen-5«-pregn-9-en-20-on (20 g) in 300 ml industriellem Methylsprit und 20 ml lOnormalem alkoholischem Chlorwasserstoff innerhalb von 90 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und in 1,51 Eiswasser gegossen. Das 21-Bromid wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe 21-Bromid wurde mit Kaliumacetat in Aceton wie im Beispiel 3 beschrieben behandelt und das Produkt aus Aceton kristallisiert. Ausbeute an 21-Acetoxy-3/9,17<%-dihydroxy-16-methylen-5«-pregn-9-en-20-on 17,75 g (76,2%), [«]_D = -19,3° (c = 1,0, CHCl₃), F. = 193°.

Beispiel 5

Bromierung und Acetoxylierung von
3/?,17«-Dihydroxy-16-methylen-5«-pregn-9-en-20-on

2,56 g Brom (1,6 Mol) wurden dampfförmig mit einem Stickstoffstrom in eine Suspension von 3,445 g 3/S,17iX-Dihydroxy-16-methylen-5«-pregn-9-en-20-on in 50 ml trockenem n-Propanol und 3,5 ml lOnormalem alkoholischem Chlorwasserstoff innerhalb einer Stunde eingeleitet. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und in 250 ml Eiswasser gegossen. Das rohe 21-Bromid wurde isoliert, mit Kaliumacetat in Aceton wie im Beispiel 3 beschrieben behandelt und das Produkt aus Aceton kristallisiert. Ausbeute: 2,80 g 21-Acetoxy-3je,17«-dihydroxy-16-methylen-5«-pregn-9-en-20-on (69,6%), [<x]_D = —20,6° (c = 1,0, CHCl₃), F. = 192 bis 194°.

Beispiel 6

Bromierung von ll_jS-Acetoxy-3_je,17«-dihydroxy-16-methylen-5«-pregnan-20-on in absolutem Äthanol

Eine Lösung von 100 g H^-Acetoxy-3j5,17«-dihydroxy-16-methylen-5«-pregnan-20-on in 2,0_#l absolutem Äthanol wurde mit 230 ml absolutem Äthanol behandelt, die hinsichtlich trockenem Chlorwasserstoffgas 8,9normal waren. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt; dann wurde eine Lösung von

55 60 g (1,52 Mol) Brom in 1,521 absolutem Äthanol, die bei etwa —30° hergestellt worden war und sich langsam auf 20° erwärmt hatte, innerhalb 100 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung 20 bis 21° betrug. Nach Beendigung der Zugabe der Bromlösung wurde die Reaktionslösung 5 Minuten gerührt, bis die hellgelbe Farbe verschwunden war, und dann langsam in 401 Wasser unter Rühren eingegossen. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, das Reaktionsprodukt gesammelt, mit Wasser neutral gewaschen und bei 60° im Vakuum 16 Stunden getrocknet. Man erhielt 118,3 g (99%) des 21-Bromids, F. = 177°, [<x]_D = +23,4° (c = 1,0 Dioxan).

Zur Acetoxylierung wurden 116,4 g des erhaltenen 21-Bromids in 2,761 Aceton, die 307 g wasserfreies Kaliumacetat enthielten, unter Rühren 2¹I₂ Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde noch heiß filtriert, der Filterkuchen mit heißem Aceton gewaschen und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten zu einer kleinen Menge konzentriert, worauf Wasser zugetropft wurde, bis die Kristallisation einsetzte. Die Mischung wurde unter verringertem Druck destilliert, um restliches Aceton zu entfernen, dann mit weiteren 5 1 Wasser verdünnt. Nach 30minutigem Rühren wurde das 21-Acetat abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und 16 Stunden bei 60 getrocknet. Ausbeute: 111,5 g (100% des 21-Bromids), F. = 216 bis 218°, [oi]_D = +37,1° (c = 1,0 Dioxan).

106,5 g des Produkts wurden in 1,251 Methylenchlorid gelöst, 25 g Aktivkohle zugesetzt und die Mischung 30 Minuten bei 20° gerührt und dann durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und destilliert, bis 500 ml Destillat übergegangen waren. Dann wurden 21 Isopropyläther zugesetzt und die Lösung bei Atmosphärendruck konzentriert, bis alles Methylenchlorid entfernt war. Durch Altern der Mischung bei 20° wurde die Kristallisation vervollständigt. Die Kristalle wurden gesammelt, mit Isopropyläther gewaschen und bei 60° im Vakuum getrocknet. Man erhielt 93,3 g (86,7% der Theorie, bezogen auf die 21-Desoxyverbindung) ll^,21-Diacetoxy-3|S,17«-dihydroxy-16-methylen-5«-pregnan-20-on, F. = 223 bis 226°, [x]d = +37,3° (c = 1,0 Dioxan).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Bromierung der 21-Stellung von 16 - Methylen -17« - hydroxy - 20 - ketosteroiden der 5fX-Pregnanreihe, die gegebenenfalls eine Doppelbindung in der 9(11)-Stellung aufweisen, mit Brom in Gegenwart einer starken Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Steroid der Einwirkung von Brom in einem niederen primären Alkanol, das mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, gegebenenfalls unter Zusatz eines weiteren inerten organischen Lösungsmittels, oder in einem entsprechenden C-Alkoxyalkanol unterwirft.

   In Betracht gezogene ältere Patente:
   Deutsche Patente Nr. 1169 928, 1179 548.

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