DE1026313B - Verfahren zur Herstellung von 9ª‡-Halogen- 11ª‰-oxy- (oder -keto-) Verbindungen der Pregnan- oder Pregnenreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 9a-Halogen-11ß-oxy- (oder -keto-) Verbindungen der Pregnan- oder Pregnenreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9a-Fluor, 11ß-oxysteroiden der Pregnan- (einschließlich Pregnen-) Reihe, insbesondere von 9a-Fluorhydrocortison und dessen Estern, sowie von 9a-Fluor-11-ketosteroiden der Pregnan- (einschließlich Pregnen-) Reihe, insbesondere von 9a-Fluorcortison und dessen Estern, die der allgemeinen Formel entsprechen. In dieser Formel ist die 4(5)-Stellung gesättigt oder besitzt eine Doppelbindung; R bedeutet - H, R' bedeutet - OH oder R und R' sind zusammen = 0 oder eine durch Hydrolyse dazu überführbare Gruppe, R" bedeutet - H, R"' bedeutet ß-ständiges - OH oder R" und R"' ergeben zusammen = 0 ; Y bedeutet -H, - 0 H oder - O - (Acyl), und Z bedeutet entweder - H oder a-ständiges -OH. Zu den in eine Ketogruppe überführbaren Gruppen gehören die Acetal-, und zwar insbesondere die cyclischen Acetalgruppen.
• Im Patent 961084 ist die Herstellung dieser Halogenverbindungen ganz allgemein beschrieben.
• Es wurde nun gefunden, daß die corticoide Wirksamkeit des Fluorderivats gegenüber den übrigen Halogenderivaten ganz sprunghaft erhöht ist.
• Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß man ein 9ß, llß-Oxidosteroid der Pregnanreihe in das entsprechende 9a-Fluor-llß-oxysteroidderivat durch Behandlung des ersteren mit einem Fluorwasserstoff abgebenden Mittel umwandelt. Das 9a-Fluor,l l ß-oxysteroid kann dann zu der entsprechenden 9a-Fluor-11-ketoverbindung, z. B. 9a-Fluorcortison, oxydiert werden.
• Die gemäß der Erfindung zu verwendenden 9ß, llß-Oxidosteroide der Pregnanreihe werden aus den entsprechenden 9a-Brom-llß-oxyderivaten durch Abspaltung von Bromwasserstoff aus dem letzteren erhalten. Zu den zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten 9a-Brom,11ß-oxysteroiden der Pregnanreihe gehören: 9a-Brom-44-pregnen-11ß,17a, 21-triol-3,20-dion (auch bekannt als 9a-Brom-17a-oxycorticosteron; 9a-Bromhydrocortison oder 9a-Brom-F), 9a-Brom-corticosteron und die Ester davon (insbesondere die Carbonsäureester davon, z. B. die niedrigen Fettsäureester, wie die Acetate). Diese 9a-Brom-21-oxysteroide werden nach dem z. B. in J. Am. Chem. Soc., Bd.75, S.2273 (1953), beschriebenen Verfahren hergestellt. Weitere gemäß der Erfindung zu verwendende 9a-Brom-11 ß-oxysteroidesind : 9a-Brom-11 ß-oxyprogesteron und 9a-Brom-11ß,17a-dioxyprogesteron. Die erhaltenen 9ß,11 ß-0 xidosteroide, nämlich 9ß,11 ß-Oxido-d 4-pregnen-17a-21-diol-3,20-dion (auch bekannt als 9ß,11ß-Oxido-17a,21-dioxyprogesteron), 9ß,llß-Oxido-44-pregnen-21-01-3,20-dion (auch bekannt als 9ß,11ß-Oxido-21-oxyprogesteron), Ester derselben, 9ß,llß-Oxidoprogesteron und 9ß,llß-Oxido-17a-oxyprogesteron, werden dann mit einem Fluorwasserstoff übertragenden Mittel, z. B. Fluorwasserstoffsäure, in einem alkoholfreien Lösungsmittel vorzugsweise bei etwa O' C unter Bildung der entsprechenden 9a-Fluor,llß-oxyderivate, nämlich von 9a-Fluorhydrocortison, 9a-Fluorcorticosteron, deren Estern, 9a-Fluor-llß-oxyprogesteron und 9a-Fluor-11ß,17a-dioxyprogesteron, behandelt. Diese 9a-Fluor,llß-oxysteroide können dann gegebenenfalls zu den entsprechenden Ketoverbindungen nach üblichen Oxydationsverfahren, z. B. mit Chromsäure in Eisessig, oxydiert werden.
• Die Steroide der Pregnanreihe mit einem 9a-Fluor-Substituenten und einer llständigen Keto- oder 11ß-ständigen Oxygruppe (und die Ester derjenigen Verbindungen dieser Gruppe, welche eine Hydroxylgruppe in der 21-Stellung besitzen) besitzen entgegen den Erwartungen eine corticoide Wirksamkeit bei einem Glycogenablagerungsversuch in der Leber.
• Diese Wirksamkeit ist weit größer als die Wirksamkeit entsprechender Steroide, in welchen die 9a-ständige Fluorgruppe durch ein anderes Halogen ersetzt ist, und sie ist auch größer als die Wirksamkeit der entsprechenden, in der 9-Stellung nicht substituierten Steroide. Die in der 21-Stellung eine Hydroxylgruppe enthaltenden erfindungsgemäßen Verbindungen können direkt als ihre Fettsäureester, insbesondere als Ester niedriger Fettsäuren, erhalten oder leicht in diese Ester übergeführt werden.
• Zum besseren Verständnis der vorstehenden, allgemein gehaltenen Ausführungen und der anschließenden, ins einzelne gehenden Beschreibung der Erfindung werden die folgenden schematischen Formelgleichungen wiedergegeben: Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, wobei alle Temperaturen in °C angegeben sind und alle Verdünnungen, sofern nichts anderes vermerkt, mit Wasser erfolgen.
• Beispiel 1 Herstellung von 9a-Fluorcortisonacetat (XVI) a) 9a-Fluorhydrocortisonacetat (X) aus dem 21 -Acetat (V) von 44-Pregnen-9ß,11ß-oxido-17a,21-diol-3,20-dion Wasserfreier Fluorwasserstoff wird zu einer Lösung von 15 g des 21-Acetats von 44-Pregnen-9ß,llß-oxido-17a, 21-diol-3,20-dion in 300 cm' Chloroform gegeben. Die Chloroformlösung befindet sich in einem mit einem Kupfereinlaßrohr versehenen Behälter aus Polyäthylen. Während der Zugabe befindet sich die Lösung in einem Eisbad und wird mit einem magnetischen Rührwerk durchgerührt, bis sie eine auffallende rote Farbe annimmt. Das Einlaßrohr wird dann durch einen Polyäthylenverschluß ersetzt, und man läßt die Reaktion unter Rühren -11i2 Stünden bei 0° fortschreiten. Dann gibt man konzentrierte wäßrige Natriumbicarbonatlösung zu, bis die Mischung leicht alkalisch reagiert, und trennt die beiden Schichten. Die jetzt hellgelbe Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen.
• Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird sie im Vakuum zur Trockne gedampft. Der etwa 17,0g wiegende Rückstand wird dann in 125 cm3 heißem Äthylacetat aufgenommen, die gebildete Suspension wird filtriert, und der auf dem Filter befindliche Niederschlag und das Filter werden, wie nachstehend beschrieben, behandelt.
• Das Äthylacetatfiltrat ergibt beim Abkühlen einen kristallinen Niederschlag, welcher aus langen Nadeln besteht, die mit kleinen plumpen Prismen vermischt sind. Dieser Stoff (etwa 6,2 g) schmilzt bei etwa 228 bis 230° und besteht im wesentlichen aus reinem 9a-Fluorhydrocortisonacetat. Eine Analysenprobe wird aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei etwa 233 bis 234°. (Gelegentlich erhält man auch Proben, welche bei etwa 205 bis 208° erweichen, dann wieder erstarren und gegebenenfalls bei etwa 226 bis 228° schmelzen, was wahrscheinlich auf Polymorphie zurückzuführen ist. Der erhaltene Stoff besitzt die folgenden Eigenschaften: [a]ö = -1- 123° (c = 0,64 in C H C13) ; @,a;ß, = 238 ml, (E = 16800) 2,86 #L" 3,01 t., 5,62 5,78 5,83 #t" 6,05 Analyse für C23 H31 0 6 F (422) Berechnet . . . . . . . . . . . . . . C 65,39, H 7,39, F 4,52; gefunden (angenähert) ... C 65,32, H 7,26, F 4,50. Die Fraktionierung der Äthylacetatmutterlauge ergibt eine weitere Menge 9a-Fluorhydrocortisonacetat, wodurch die Ausbeute auf insgesamt 50 °j, erhöht wird. 9a-Fluorhydrocortisonacetat ist bei einem Glycogenablagerungsversuch in der Rattenleber etwa elf mal so wirksam wie Cortisonacetat und etwa ein- bis zweimal so wirksam wie Desoxycorticosteronacetat, was die Zurückhaltung von Natrium in der Ratte betrifft.
• Der auf dem Filter befindliche, etwa 1,35 g betragende, in Äthylacetat unlösliche Stoff wird aus Aceton umkristallisiert. Die reine Verbindung besitzt die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 259 bis 262°, unter Braunwerden; [a]D + = 262° (c = 0,53 in 95"/, Äthanol) ; 239 m#t (e = 18000); A 2,94@, 3,03 5,75" 5,82 #t, 6,07" 6,11.; Analyse für C"H"0c (402) Berechnet . . . . . . . . . . . . . . C 68,63, H 7,51; gefunden (angenähert) .... C 68,45, H 7,17.
• b) 9a-Fluorhydrocortison (XI) aus 9a-Fluorhydrocortisonacetat (X) Zu einer Lösung von 103,8 mg 9a-Fluorhydrocortisonacetat in 10 cm3 absolutem Methanol wird unter Stickstoff eine Lösung von 11,4 mg Natrium in 1,9 cm3 wasserfreiem Methanol zugegeben. Man läßt die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und säuert durch Zugabe weniger Tropfen Eisessig an. Dann setzt man Wasser zu und extrahiert mit Äthylacetat nach Entfernung des Methanols im Vakuum das 9a-Fluorhydrocortison. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels bleibt ein etwa 92 mg wiegender kristalliner Rückstand, welcher nach Umkristallisation aus 95°/oigem Alkohol die folgenden Eigenschaften besitzt: Schmelzpunkt etwa 260 bis 262°, unter Zersetzung; [a]' = + 139° (c = 0,55 in 95 °/o Alkohol) ; @,m'n, = 239 m#t (e =17600) 3,01 @" 5,84#L, 6,07#L, 6,20#t; Analyse für C21H"O,F (380,4): Berechnet . . .. . .. . . .. . . . C 66,30, H 7,68; gefunden (angenähert) .... C 66,49, H 8,22. 9a-Fluorhydrocortison besitzt etwa dieselbe biologische Wirksamkeit wie sein Acetat.
• c) 9a-Fluorcortisonacetat (XVI) aus 9a-Fluorhydrocortisonacetat (X) Zu einer Lösung von 31,2 mg 9a-Fluorhydrocortisonacetat in 3 cm3 Eisessig wird eine Lösung von 10 mg Chromsäure in 2 cm3 Eisessig zugegeben. Nach einer halben Stunde gibt man 1 cm3 Methanol zu und konzentriert die erhaltene Mischung im Vakuum. Der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt, und der erhaltene Chlorotormextrakt wird zunächst mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der etwa 25 mg wiegende Rückstand aus 950,"oigem Alkohol kristallisiert. Das reine 9a-Fluorcortisonacetat besitzt die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 254 bis 255°; [a]Q = + 155° (c = 0,45 in C H Cl,); 234 m #t (E = 17000) ; °` = 286 #t" 5,72 #t" 5,78 #t" 5,83 V,, 6,05 Analyse für C23 H2 s 0 s F Berechnet . . . . . . . . . . . . . . C 65,70, H 6,95; gefunden (angenähert) .... C 65,62, H 7,19.
• 9 a-Fluorcortisonacetat ist bei einem Glycogenablagerungsversuch in der Leber von Ratten etwa zehnmal so wirksam wie Cortisonacetat.
• d) 9a-Fluorcortison (XVII) aus 9a-Fluorcortisonacetat (XVI) 25 mg 9a-Fluorcortisonacetat werden, wie im Abschnitt b) von Beispiel 1 beschrieben, entacetyliert. Man erhält etwa 18,4 mg des Produkts, welches bei der Kristallisation aus 95°,/oigem Alkohol etwa 14 mg 9a-Fluorcortison mit den folgenden Eigenschaften ergibt: Schmelzpunkt etwa 261 bis 262°; [a]ö + = 144°, (c = 0,41 in C H C13) ; @,n;", = 234 m#L (s = 16000) ; 2,88#t, 5,87#t, 6,08 Analyse für C21 H" 05F Berechnet . . . . . . . . . . . . . . C 66,65, H 7,19; gefunden. . . . . . . . . . . . . . . . C 66,50, H 6,98. Beispie12 9a-Fluorcorticosteronacetat (XII) aus dem 21-Acetat (VI) von 44-Pregnen-9ß,11ß-oxido-21-O1-3,20-dion Wasserfreier Fluorwasserstoff wird zu einer eisgekühlten Lösung von 100 mg des 21-Acetats von 44-Pregnen-9ß,11ß-oxido-21-O1-3,20-dion in 10 cm3 Chloroform gegeben. Nachdem die Mischung 1 Stunde auf 0° gehalten wurde, wird mehr Chloroform zugegeben; die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Der etwa 125 mg wiegende Rückstand wird dann in heißem Äthylacetat aufgenommen und, wie im Abschnitt a) von Beispiel 1 beschrieben, gereinigt. Das reine 9a-Fluorcorticosteronacetat besitzt die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 212 bis 214°; [all' = 184° (c = 0,11 in CHC13). Es besitzt bei einem Glycogenablagerungsversuch in der Leber die vierfache Wirksamkeit wie Cortisonacetat und ist mehr als zehnmal so wirksam wie Desoxycorticosteronacetat, was den Versuch der Zurückhaltung von Natrium betrifft.
• Nach dem Verfahren von Abschnitt b) von Beispiel 1 kann 9a-Fluorcorticosteronacetat zu 9a-Fluorcorticosteron (XIII) hydrolysiert werden. Nach dem Verfahren in Abschnitt c) von Beispiel 1 kann 9a-Fluorcorticosteronacetat zu 9a-Fluor-11-dehydrocorticosteronacetat (XVIII) oxydiert werden. Nach dem unter b) von Beispiel 1 angegebenen Verfahren kann 9a-Fluor-11-dehydrocorticosteronacetat zu 9a-Fluor-11-dehydrocorticosteron (XIX) hydrolysiert werden.
• Beispiel 3 9a-Fluor-llß-oxyprogesteron (XIV) aus 9ß,11ß-Oxidoprogesteron (VIII) 63,2 mg 9ß,llß-Oxidoprogesteron in 6,3 cm3 Chloroform werden mit gasförmigem Fluorwasserstoff bei 0° während einer Stunde zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmischung wird, wie unter Abschnitt a) von Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, und der erhaltene Rückstand (etwa 61 mg) wird aus Aceton -Hexan auskristallisiert. Nach einer weiteren Umkristallisation aus absolutem Äthylalkohol erhält man reines 9a-Fluor-11ß-oxyprogesteron mit den folgenden Eigenschäften: Schmelzpunkt etwa 216 bis 217°; [a]D = -E-191° (c ;- 0,74 in Chloroform). Die Wirksamkeit bei einem Glycogenablagerungsversuch in der Leber ist gleich der von Cortisonacetat und zweimal so groß wie die von Desoxycorticosteronacetat in bezug auf die Zurückhaltung von Natrium.
• Die Oxydation von 9a-Fluor-llß-oxyprogesteron mit Chromsäure auf die in Abschnitt c) von Beispiel 1 beschriebene Weise ergibt 9a-Fluor-11-ketoprogesteron (XX).
• Beispiel 4 9a-Fluor-11 ß,17a-dioxyprogesteron (XV) aus 44-Pregnen-9ß,llß-oxido-17a-01-3,20-dion (VIII) 42 mg d4-Pregnen-9ß,llß-oxido-17a-O1-3,20-dion werden in 3 cm3 Chloroform gelöst und während einer Stunde bei 0° mit gasförmigem Fluorwasserstoff umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird, wie unter a) von Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet, und der erhaltene Rückstand (etwa 36 mg) ergibt nach Umkristallisation aus Aceton -Chloroform-Hexan reines 9a-Fluor-11ß,17a-dioxyprogesteron mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 274 bis 275°; [a]ö = -E- 136° (c = 0,3 in Dioxan). Die Wirksamkeit bei einem Glycogenablagerungsversuch in der Leber beträgt ein Drittel derjenigen von Cortisonacetat.
• 9a-Fluor-11ß,17a-dioxyprogesteron kann zu 9a-Fluor-11-keto-17a-oxyprogesteron (XXI) nach dem unter c) von Beispiel l beschriebenen Verfahren oxydiert werden.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 9a-Halogen-11ß-oxy- (oder -keto-) Verbindungen der Pregnan-oder Pregnenreihe nach Patent 961084, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 9ß,11 ß-Oxidosteroid der Pregnan- oder Pregnenreihe mit einem Fluorwasserstoff liefernden Mittel umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Fluorwasserstoff mit dem 9ß,11 ß-Oxidosteroid in einem alkoholfreien Lösungsmittel umgesetzt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man d4-Pregnen-9ß,11ß-oxido-17a,21-diol-3,20-dion oder dessen Ester, d4-Pregnen-9ß,l1ß-oxido-21-01-3,20-dion oder dessen Ester, 9ß, 11 ß-Oxidoprogesteron oder d 4-Pregnen-9ß,11 ß-oxido-17a-01-3,20-dion als Ausgangsverbindungen verwendet.