DE1668784B2

DE1668784B2 - Verfahren zur herstellung von aldehyden oder ketonen durch oxydation primaerer oder sekundaerer alkohole

Info

Publication number: DE1668784B2
Application number: DE1967U0014404
Authority: DE
Inventors: Jekishan Ratilal Kalamazoo Mich.; Eggers Doering William von Hamden Conn.; Parikh (V.StA.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1966-11-16
Filing date: 1967-11-15
Publication date: 1976-09-23
Also published as: GB1190257A; NL6715351A; NL154714B; BE706599A; DE1668784A1; US3444216A; CH493449A; IL28753A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aldehyden oder Ketonen durch Oxidation primärer oder sekundärer Alkohole mit einem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxid in Gegenwart eines tertiären Amins, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Oxidationsmittel ein Gemisch aus dem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxid und Schweleltrioxid verwendet.

Die Oxidation von primären und sekundären Alkoholen ist bereits bekannt und kann unter Verwendung zahlreicher Reageiitien durchgeführt werden, beispielsweise mittels Chromsäure, nach der üppenau- so er-Methode, mil Kaliumpennanganai, mit N-Bromacetamid oder nach ähnlichen Oxidationsinethoden. Wegen des Auftretens unerwünschter Nebenreaktionen unterliegen diese Methoden jedoch häufig starken Einschränkungen. Eine allgemeine Methode zur Oxidation von ss Alkoholen unter Anwendung vergleichsweise milder Bedingungen wurde in ]. Am. Chem. Soc, Bd. 85 (1963), S. 3027-3028; in ]. Am. Chem. Soc, Bd. 87 (1965). S, 5661-5677; in |. Am. Chem. Soc, Bd. 88 (1966), S. 1 762 - 1765, und in der US- PS 32 48 380 beschrieben, bei ι«, dem Kohlenwasserstoff sulfoxide und an den Slickstoflatomen durch Kohlenwasscrstoflresie substituierte Carbodiimide in Gegenwart eines sauten Katalysators verwendet wurden. Diese Methode hat eine Reihe von ernsten Nachteilen: Carbodiimide sind äußerst giftig i>s und ihre Verwendung ist möglicherweise mit Gefahren für die Gesundheit verbunden; Carbodiimide sind verhältnismäßig teuer; Oxidationen unter Verwendung von Carbodiimiden und Dimethylsulfoxid erfordern vergleichsweise längere Reaktionszeiten als das erfindungsgemäße Verfahren; Oxidationen, die mit Carbodiimiden ausgeführt werden, erwiesen sich als weniger selektiv als das erfindungsgemäße Verfahren, insbesondere bei der Oxidation von Allylalkoholen, wobei unerwünschte Nebenreaktionen auftreten; und Oxidationen, die in Gegenwart von Carbodiimiden ausgeführt werden, liefern die entsprechenden Harnstoffderivate, deren Vorhandensein im Reaktionsgemisch die isolierung und Reinigung der gewünschten Oxidatio::sprodukte erschwert und komplizierte, zeitraubende und teure Reinigungsverfahren, wie z. B. Chromatographie, erforderlich macht. Im Gegensatz dazu erfordern Oxidationen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfah ren durchgeführt werden, weniger gefährliche und weniger teure Reagentien und ergeben Produkte, die erheblich leichter aus dem Reaktionsgemischh isoliert werden und nach einfachen und herkömmlichen Methoden, wie Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, gereinigt werden können.

Ferner ist aus J. Am. Chem. Soc, Bd. 87 (1965), S. 4214-4216, eine Oxidation von Alkoholen zu den entsprechenden Carbonylderivaten bekannt, bei der als Oxidationsmittel ein Gemisch aus Dimethylsulfoxid und Essigsäureanhydrid verwendet wird. Diese Methode, die eine Umsetzungsdauer von 18 bis 24 Stunden erfordert, ist nur dann vorteilhaft, wenn eine sterisch gehinderte Hydroxylgruppe oxidiert werden soll. Wenn sie jedoch auf verhältnismäßig nicht gehinderte Alkohole angewendet wird, führt sie zu umfangreicher Bildung von Acetaten und Thiomethoxymethyläthern als Nebenprodukten. Demgegenüber ist das erfindungsgemäße Verfahren für Oxidationen sterisch nicht gehinderter Alkohole wesentlich vorteilhafter, weil es innerhalb von Minuten abläuft und weil dabei fast keine Nebenprodukte gebildet werden. Darüberhinaus kann es zur selektiven Oxidation einer sterisch nicht gehinderten Hydroxylgruppe neben einer sterisch gehinderten Hydroxylgruppe eingesetzt werden.

Weiterhin ist aus Chemiker-Zeitung, Bd. 88 (1964), Nr. 15, S. 595, eine Oxidation bekannt, bei der die Alkohole zunächst in ätherischer Lösung mit Phosgenlösung behandelt werden und sodann das gebildete Chlorformiat mit Dimethylsulfoxid umgesetzt und abschließend mit Triäthylamin und Wasser versetzt wird. Dieses Verfahren hat vor allem den wesentlichen Nachteil, daß es mit Phosgen arbeitet, das ein giftiges Gas ist. Wenn es auf Steroide angwendet wird, erhält n.an mit diesem über das Chlorformiat verlaufenden Verjähren sehr schlechte Ausbeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders brauchbar als allgemeines Verfahren für die Oxidation primärer und sekundärer Hydroxylgruppen von Steroiden unter verhältnismäßig milden Bedingungen und eignet sich insbesondere für die Oxidation von Allylalkoholen und für die selektive Oxidation von Hydroxylgruppen in Steroiden, die daneben eine I ]ß-Hydroxylgruppe enthalten, die auf Grund ihrer sterischen Hinderung gegenüber der Oxidation nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verhältnismäßig 1 eaktionsträge ist.

Nach dem erfindungsgemäßcn Verfahren wird ein primärer oder sekundärer Alkohol in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Kohlenwasserstoffsulfoxid und Schwefeltrioxid zu dem entsprechenden Aldehyd bzw. Keton oxidiert. Die Oxidation wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen

durchgeführt Unter dem Ausdruck »Schwefeltrioxid« jverden im folgenden Schwefeltrioxid allein und die lachstehend definierten Schwefeltrioxidkomplexe verstanden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden beliebige primäre Alkohole der Formel R-CH₂OH zu den entsprechenden Aldehyden der Formel R = CHO oder beliebige sekundäre Alkohole der Formel

OH

zu den entsprechenden Ketonen der Formel

O ^;o

Ii

R₁ CR₂

oxidiert, worin R Wasserstoff oder eine aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe bedeutet; Ri und R₂ je eine aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Gruppe bedeuten oder Ri und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom und miteinander verbunden einen acyclischen oder heterocyclischen Rest bedeuten.

Beispiele für aliphatische, alicyclische und aromatische Gruppen, die R. Ri und R₂ jeweils bedeuten können, sind u. a. Alkylgruppen (gesättigte, ungesättigte, gcradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen sowie Cycloalkylgruppen) und Arylgruppen (einschließlich Alkaryl- und Aralkylgruppen), z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, lsopropyl-, η-Butyl-. sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyi-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-. Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Butinyl-, Pentinyl-, Hexinyl-, Heptinyl- und Octinylgruppen und deren isomere Formen. Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl-, Cycloundecyl-, Cyclododecyl-, Cyclopentadecyl-, Phenyl-, ToIyI-. XyIyI- und Benzylgruppen sowie kondensierte Ringsysteme und solche mit Brückenstrukturen, wie Indanyl-, lndenyl-, Naphthyl-, Acenaphthyl-, Phenanthryl-, Cyclopentanopolyhydrophenanthryl-, Adamantanyl-, Bicvclo[3 : 1 : l]heptyl- und Bicyclo[2 : 2 : 2]octylgruppen; alle diese Gruppen können entweder unsubstituiert oder mit einer oder mehreren nichtreagicrenden Gruppen, wie lert. Hydroxylgruppen, Hydroxylderivaten, z. B. Alkoxygruppcn wie Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppen, Acyloxygruppen wie Acetoxy-, Pro- s.s pionoxy- oder Butoxygruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen wie Methylamine)·, Äthylamino- oder Dimethylaminogruppcn, Halogenatomen wie Fluor. Chlor oder Brom, Carbonylgruppen. Carbonyldcrivaten. wie Enoläther und Kctalgruppen substiiu- (>o iert sein und können auch durch andere primäre und sekundäre Hydroxylgruppen substituiert sein, die ebenfalls nach dem erfindungsgemäßen Verfahren oxidiert werden können, wie z. 8. solchen, die in Stollen wie Glykolen, Zuckern, Nucleosides Nucleotiden oder i<s Antibiotika vorkommen. Falls die Oxidation gewisser Hydroxylgruppen nicht gewünscht ist, können diese nach bekannten Methoden geschützt werden, beispielsweise durch Herstellung von Hydroxylderivaten, wie Estern, Äthern oder Acetalen.

Beispiele für die heterocyclischen Gruppen, die durch R, R] und R₂ dargestellt werden können, sind gegebenenfalls substituierte Azabicycloalkangruppen, wie z. B. Azabicyclo[3,2,2]octyl- und Azabicyclo[3,2,2]-nonylgruppen, Furfurylgruppen, Tetrahydrofurfurylgruppen, Piperidylgruppen, Pyrrolidylgruppen, Pyridylgruppen, Thiophengruppen, sowie Alkaloidkerngruppierungen, die z. B. Indol-, Dihydroindol-, Chinuclidin- oder Chinthiogruppen enthalten.

Beispiele für die acyclischen und heterocyclischen Alkohole, die entstehen, wenn Ri und R₂ miteinander verbunden sind, sind

Cyclopropanol, Cyclobutanol, Cyclohexanol,
Dicyclohexanol, Cyciodecanol, Cyclododecanol,
Cyclopentadecanole und ähnliche, Piperidole,
Pyrrolidole und ähnliche kondensierte
Ringsysteme, wie z. B.

Cyclopentaopolyhydrophenanthranole, Indanole,
Indenole, und ähnliche, Ringsysteme mit Brücken,
wie z. B. Adamantanole, Bicyclo[2,2,1]heptanole,
Bicyclo[2,2,2]octanole, Bicyclo[3,2,2]nonanoie,
Azabicycloaikanole und ähnliche,

die alle durch nicht störende Gruppen substituiert sein können, wie sie bereits oben aufgezählt wurden, und die auch durch andere primäre oder sekundäre Hydroxylgruppen substituiert sein können, die in gleicher Weise nach dem erfindungsgemäßen Verfahren oxydiert werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist für die Oxydation von Allylalkoholen und für die Oxydation von primären und sekundären Hydroxylgruppen in Steroiden besonders nützlich. Primäre und sekundäre Allylalkohol werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, ohne daß merkliche Mengen unerwünschter Nebenproduktv; entstehen, zu den entsprechenden ίχ,β-ungesättigten Aldehyden bzw. Ketonen oxydiert. Steroidhydroxylgruppen wie sie beispielsweise in den Siellungen 3, 6, 16, 17. 20 und 21 und ähnlichen vorhanden sind, sowie Hoc-Hydroxygruppen werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht zu den entsprechenden Aldehyd- bzw. Ketogruppen oxydiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist für die selektive Oxydation von primären und sekundären Hydroxylgruppen von Steroiden, die außerdem eine sterisch gehinderte llji-Hydroxylgruppe haben, besonders vorteilhaft. Bei der Oxydation von 20&- und 20jii-Hydroxylgruppen von Steroiden, die gleichzeitig eine 1 !^-Hydroxylgruppe haben, können beispielsweise diese 20-Hydroxysteroide, sowie die anderen oben erwähnten Steroide, außerdem andere Substiluenten enthalten, beispielsweise Keto-, Hydroxy-, Acyloxy-, Carbalkoxy-, Halogen-, Alkyl- und Alkylensubstituenten, in einer oder mehreren der anderen Kohlenstoffatome des Steroidkerns, beispielsweise in der 2. 4, b, 7, 12, 16, 17 und in anderen Stellungen und außerdem kann der Steroidkcrn Doppelbindungen enthalten, die entweder isoliert oder konjugiert sein können, beispielsweise 4(5), 1(2), 9(11), 17(20), 16(17) und ähnliche. Andere gegebenenfalls vorhandene primäre und sekundäre Hydroxylgruppen weiden selbstverständlich gleichzeitig zu der. entsprechenden Aldehyd- bzw. Ketogruppen oxydiert.

Die selektive Oxydation der 20-Hydroxysteroide wird durch das folgende Reaktionsschema mit Teilstrukturl'ormeln illustriert:

HO

χ,

C=O Y

worin X Methyl, Hydroxymethyl oder Acyloxymethyl, to Xi Methyl, Formyl oder Acyloxymethyl, Y Wasserstoff oder Hydroxy und die Wellenlinie in Stellung 20 eine alpha(a) orientierte Hydroxylgruppe, eine beta-(^) orientierte Hydroxylgruppe oder ein Gemisch der beiden Isomeren bedeuten. Beispielsweise kann 11 /3,1 7λ,20λ,2 1 -Tetrahydroxy^-pregnen-S-on^ 1 -acetat oder Mischungen, die diesen Stoff enthaken, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu Hydrocortisonacetat (11 ß,\7<x,21 -Trihydroxy-'t-pregnen-S^O-dion^ 1 -acetat) oxydiert werden.

Bei der Durchführung des erfindiingsgemäßen Verfahrens kann ein Kohlenwasserstoffsulfoxyd, welches bei der Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt werden soll, flüssig ist, d. h. Dimethylsulfoxyd, Diäthylsulfoxid, Tetramethylensulfoxyd, Äthylenepisulfoxyd und ähnliche, als Lösungsmittel für den zu oxydierenden Alkohol verwendet werden, oder es kann mit einem oder mehreren miteinander verträglichen inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Methylenchlorid, Aceton etc. vermischt werden. Wenn ein oder mehrere inerte organische Lösungsmittel verwendet werden, dann sollte die Menge an Kohlenwasserstoffsulfoxyd mindestens 10% und vorzugsweise mindestens 50 Vol.-% der gesamten Lösungsmittelmischung sein. Dit Gesamtmenge an Lösungsmittel hängt von der Löslichkeit des Alkohols, der oxydiert werden soll. ab. Lösungen, die von ca. 1% bis ca. 30 Gew.-% Alkohol enthalten, sind besonders vorteilhaft, obwohl geringere oder größere Mengen verwendet werden können, falls dies für einen bestimmten Alkohol erwünscht ist. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dimethylsulfoxyd, allein oder in Mischung mit einem oder mehreren Lösungsmitteln.

Schwefeltrioxyd kann für sich alleine verwendet werden, oder es kann vorzugsweise in einer komplexen Form angewendet werden. Da Schwefeltrioxyd ein Elektronenakzeptor bzw. eine Lewissäure ist, verbindet es sich mit Elektronendonatoren oder Lewisbasen oder mit organischen Verbindungen, die als Lewisbasen reagieren zu Koordinationsverbindungen, die auch als »Addukte« oder »Komplexe« bezeichnet werden. Die verwendeten Basen zur Bildung dieser Komplexe können tertiäre Amine sein, und zwar solche, die ziemlich stark sind, z. B. Trimethyl- oder Triäthylamine, oder auch beträchtlich schwächere Basen, z. B. Pyridin oder Dimethylanilin. Andere noch schwächere Basen können ebenfalls verwendet werden, z. B. tertiäre Amide, Äther, Thioäther, u. dgl. Beispiele solcher Komplexe sind Pyridin-Schwefeltrioxyd,

Trimethylamin/Schwefeltrioxyd,

Dioxan-Schwefeltrioxyr!,

Triäthylamin-Schwefeltrioxyd,

Dimethylanilin-Schwefeltrioxyd, Dioxan-Schwefeltrioxyd,

Bis-(2-chloräthyl)-äther-Schwefeltrioxyd,

2-Methylpyridin-Schwefcltrioxyd,

Chinolin-Schwefeltrioxyd,
Dimethylformamid-Schwefeltrioxyd,
Dimethylsulfoxyd-Schwefeltrioxyd und ähnliche.

Schwefeltrioxyd allein ist schwer zu handhaben und aufzubewahren, wohingegen Schwefeltrioxydkomplexe leicht gehandhabt werden können.

Schwefeltrioxydkomplexe sind von Everett E. Gilbert, Chemical Reviews, Vol. 62, S. 551 -555 (1962), beschrieben und können nach der dort angegebenen Vorschrift hergestellt werden. Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplexe werden vorzugsweise in molarem Überschuß verwendet, und sie können innerhalb eines Bereichs von ca. 0,5 bis ca. 10 Mol Äquivalenten Schwefeltrioxyd pro Mol-Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols verwendet werden, obwohl größere oder geringere Mengen ebenfalls wirksam sind. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise angewendete Menge Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplexe beträgt ca. 1 bis 5 Mol Äquivalente an Schwefeltrioxyd pro Mol-Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols, wobei eine Menge von 3 Mol Äquivalenten pro Mol-Äquivanelt Alkohol besonders vorteilhaft ist.

Als tertiäre Amine können beliebige tertiäre Amine verwendet werden, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin. Tripropylamin, Diazabicyclooctan (Dabco), Methyldiäthylamin, Dimethylpropylamin und ähnliche, die tertiären Alkylamine werden für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt. Die tertiären Amine sollten in molarem Überschuß vorhanden sein. Die Menge an tertiärem Amin kann im Bereich von ca. 2 bis ca. 50 Mol Äquivalenten pro Mol-Äquivalent des zu oxydierenden Alkohols liegen, bevorzugt wird ein Bereich von ca. 6 bis ca. 33 Mol Äquivalenten. Ein Bereich von ca. 10 bis ca. 20 Mol-Äquivalenten an tertiärem Amin pro Mol Äquivalent des Alkohols hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.

Die Oxydation wird vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Die Oxydation erfolgt auch noch bei Vorhandensein einer ziemlichen Menge Wasser, für die Erzielung optimaler Ausbeuten und zur Einschränkung von Nebenreaktionen auf ein Minimum ist es jedoch erwünscht, die Oxydation unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchzuführen. Das Vorhandensein von Wasser in der Reaktionsmischung erfordert im allgemeinen die Anwendung größerer Mengen Schwefeltrioxyd oder Schwefeltrioxydkomplex, so daß die Verfahrenskosten ansteigen. Deshalb werden die Reaktanten, das oder die Lösungsmittel und das Amin vorzugsweise im wesentlichen wasserfrei gemacht, d. h. im wesentlichen das gesamte Wasser, das nicht chemisch gebunden ist, wird entfernt, bevor die Reagentien zusammengebracht werden. Dafür können allgemein bekannte Verfahren angewendet werden, z. B. kann das flüssige Kohlenwasserstoffsulfoxyd bis zu einem verhältnismäßig geringen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet werden, indem man das Sulfoxyd mit einem Molekularsieb, z. B. solchen, die als Perlen oder Pillen von Alkalinietallaluminosilikaten im K'.indel erhältlich sind, 1 bis 7 Tage lang bei Zimmertemperatur zusammenbringt. Falls der zu oxydierende Alkohol fest ist, kann er nach herkömmlichen Methoden, z. B. in einem Vakuumtrockenschrank getrocknet werden oder falls der Alkohol flüssig ist, kann er durch einfache Destillation oder durch azeotrope Destillation mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol u. ä., getrocknet werden, oder er kann über einem Trocknungsmittel, wie z. B. Alumi-

niumoxyd, getrocknet weiden. Das tertiäre Amin kann in gleicher Weise durch einlache oder durch azeotrope Destillation oder über Trocknungsmitteln, wie z. B. Kaliumhydroxyd, Kalziumhydrid, Tonerde u. ä. getrocknet werden. Die Schwefeltrioxydkomplexe sind normalerweise trocken, wenn sie gekauft werden oder wenn sie nach der Methode von Everett E. Gilbert (vgl. oben) erhalten werden. Falls erforderlich, können sie jedoch nach herkömmlichen Methoden getrocknet werden, beispielsweise im Vakuum, vorzugsweise bei verhältnismäl3ig niedrigen Temperaturen.

Nach der bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der als Ausgangsmaterial verwendete Alkohol in Dimethylsulfoxyd oder in einer Mischung von Dimethylsulfoxyd mit einem oder mehreren inerten Lösungsmitteln gelöst, und anschließend wird ein tertiäres Amin hinzugegeben. Dann wird langsam ein Schwefeltrioxydkomplex in Dimethylsulfoxyd zu den Reaktionsmedien gegeben, und zwar mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die gewünschte Temperatur für die Durchführung der Oxydation aufrechterhalten wird.

Das neue, erfir.dungsgemäße Oxydationsverfahren kann innerhalb eines Temperaturbereichs von O⁰C bis ca. 100⁰C ausgeführt werden, vorzugsweise wird es in einem Bereich von ca. 2O⁰C bis ca. 30⁰C (etwa Zimmertemperatur) durchgeführt. Nachdem alle Reaktionsteilnehmer zusammengebracht worden sind, schwankt die Zeit, die für eine im wesentlichen vollständige Oxydation erforderlich ist, von mehreren Minuten bis zu mehreren Stunden, was zum größten Teil von der Art des zu oxydierenden Alkohols abhängt, innerhalb des bevorzugten Temperaturbereichs ist die Reaktion jedoch im aligemeinen innerhalb von ca. 5 bis ca. JO Minuten im wesentlichen vollständig. Höhere oder uelere I emperaturen, verbunden mit kürzeren oder längeren Reaktionszeiten können angewendet werden, falls dies gewünscht wird.

Nach dem eriindungsgematfen Verfahren können wioch auch Änderungen in der Reihenfolge der Zugabe der Reaküonsteilnehmer, der Mengen dieser Stoffe und der oben angegebenen Temperaturen angewendet werden.

In den loigenaen Beispielen werden bevorzugte '\us!uhrungsformen der Erfindung beschrieben, insbesondere m der Anwendung auf typische primäre und sekunuare Alkohole. Die (olgenden Beispiele stellen die beste jedoch nicht die einzige Ausführungsform des cniiKiuntrseemaBen Verfahrens dar, und sie dienen zui Ergänzung der voranstellenden Besehreibung der so Erfindung, um dem Fachmann die Durchführung des erfindungsgemälien Verfahrens zu ermöglichen. Halls nicht anders angegeben ist. werden alle Ausfuhrungsbeispiele unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen durchgeführt s?

Beispiel 1

Ov.rbtion von 11_i'?.17\.20^.2i-Tetrahyr1'-ovy-

4 pregr>cn-3-«->rv?'-acetat ^

Zu einer Losung von O.blJ g(2 mMol) 1 \[t,\7x20*.M-tetrahydroxy^-pregnen-i-on^l-acetat in 10mi Dime thylsulfoxyd und 03 ml Triäthylamin wird in sehr kleinen Mengen Schwefeitnoxyd gegeben, bis Dünn Schichtchromatographie (im folgenden als DC bezeich «15 net) die tatsächliche Abwesenheit des Ausgangsmatenals anzeigt Nach jeder Zugabe von Schwefeitnoxyd erfolgt Zugabe von Triäthylamin. um den pH-Wert der Reaktionsmischung auf ungefähr 8 zu halten. Als die Reaktion im wesentlichen vollständig war, zeigte DC eine 80- bis 90%ige Umwandlung des Ausgangsmaterials in Hydrocortisonacetat an.

Beispiel 2

Oxydation von 1 Ij3,17a,20«,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat

Zu 1,6 g (4 mMol) 11/3,17α,20α,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat in 8 ml Dimethylsulfoxyd wurden 0,8 ml (6 mMol) Triäthylamin gegeben; die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt, und 0,7 g (4,4 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkompiex wurde als Feststoff zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mit DC kontrolliert; eine nach 30 Minuten gezogene Probe zeigte einen starken von Hydrocortisonacetat stammenden Fleck und nur eine Spur des Ausgangsmaterials. Weiteres fünf Stunden dauerndes Rühren ergab keine Änderung in der DC-Analyse.

Die Reaktionsmischung wurde dann in 80 ml Eiswasser gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde auf einem Filter gesammelt, mit 5 ml verdünnter Salzsäure, mit 5 ml 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und im Vakuum bei 8O⁰C getrocknet, wobei 0,9 g an rohem Hydrocortisonacetat erhalten wurden. Quantitative präparative DC-Analyse zeigte, daß das so erhaltene Produkt zu 77% aus Hydrocortisonacetat bestand; kernmagnetische Resonanzanalyse (im folgenden als KMR bezeichnet) bestätigte die Struktur.

Beispiel 3

Oxydation von 11/f,17«.20f>c,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-one-21 -acetat

Eine Lösung von 1.62 g (4 mMol) 1 l/j,17,%,20a,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-one-21-acetat in 10 ml Dimethylsulfoxyd und 9 ml (66 mMol) Triäthylamin wurde unter ständigem Rühren innerhalb eines Zeitraums von 6 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g (13.2 mMol) Pyridin-Schwefeltnoxydkomplex in 10 ml Trimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 20" C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann bei Zimmertemperatur weiter gerührt, und die Reaktion wurde durch DC kontrolliert; die erste Probe, die 5 Minuten nachdem die Pyridin-Schwefeltrioxydzugabe vollendet war. gezogen wurde, zeigte, daß 90 bis 95% des Ausgangsmaterials in Hydrocortisonacetat umge wandelt worden waren; eine Probe, die nach 30 Minuten gezogen wurde, zeigte nur eine Spur an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial in der Reaktionsmischung. Weiteres vier Stunden dauerndes Rühren ergab keine Änderung der DC-Analyse. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt mit 18%iger wäßriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 4.5 eingestellt und iangsam unter starkem Rühren in 200 ml gekühltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde fünfmal mit je *0 ml Tetrahydrofuran-Chloroform (2:3) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt mit Wasser gewaschen, und die Losungsmittel wurden im Vakuum verdampft Der so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 1.43 g (Ausbeute 883 Gew.-%; 87,7%

609539/480

der Theorie) Hydrocortisonacetai, F. 217,5 bis 212.5' C (unkorr.), [κ]ι>- +162 (1%, in Dioxan); Amax. = 242 ηιμ, Ej* =395 (0,001%; in Äthanol). Quantitative DC-Analyse zeigte, daß das Produkt zu 99% aus Hydrocortisonacetat bestand.

Beispiel 4

Oxydation von 1 l/f,17<\,20«,21-Tetrahydroxy-

4-pregnen-3-on-21 -acetat

Eine Lösung von 1,62 g (4 mMol) 11)3,1 7λ,20λ,21 -Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21-acetat in 10 ml Dimethylsulfoxyd, 10 ml Benzol und 9 ml (66 mMol) Triethylamin wurde auf 5°C abgekühlt, und unter starkem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g (13,2 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in ι 10 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 5°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde ca. 90 Minuten lang bei 5⁰C gerührt. Während dieses Zeitraums wurden innerhalb der ersten 45 Minuten alle 5 Minuten und anschließend für die nächsten 45 Minuten alle 15 Minuten Proben für die DC entnommen. Die nach Ablauf von 90 Minuten entnommene Probe zeigte, daß eine beträchtliche Menge an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial vorhanden war. Das Kühlbad wurde dann entfernt, und die Umsetzung wurde etwa eine Stunde lang bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, mit 18%iger wäßriger Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, unter starkem Rühren in 2CO ml kaltes entionisiertes Wasser gegossen und fünfmal mit je 40 ml Tetrahydrofuran-Chloroform (2 :3) extrahiert. Die vereinigten Tetrahydrofuran-Chloroforni-Extrakte wurden mit 25 ml Wasser, zweimal mit je 25 ml 5%iger wäßriger Salzsäure, 25 ml Wasser. 20 ml 5%igcr Natriumbicarbonatlösung und dann mehrere Male mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen. Die organischen Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand wurde aus Aceton unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisicrl und ergab 1.4 g (Ausbeute 86.5%, Gew.-%; 86% der Theorie I-lydrocortisonacetat. F. 217.5-219,5"C (unkorr.); [,\]/)= + 163^l (1%, in Dioxan): Ämax. = 242mn. E! ^ = 392 (0,001%; in Äthanol). Quantitative DC-Analyse zeigte, daß das Produkt zu 96-98% aus Hvdrocortisonacetat bestand.

Beispiel 6

Oxydation von 110,1 7λ,20λ.2 I-Tctrahydroxy-4-pregnen-3-one-21-acetat

. -Tetrahydroxy^-pregnenO-on^i -acetat in 25 ml Tetrahydrofuran und 16,5 ml (120 mMol] Triathylamm wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Losung von 9,5 g (60 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 38 ml D.methyisulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 30° C gehalten wurde. Die erste iX-Probe, die 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe entnommen wurde, zeigte das vollständige Fehlen von Ausgangsmaterial. Während der Ausführung der DC-

ner^ur ""ΐ ^d'i^^^mischung bei Zimmertemperatur geruht Die Reaktionsmischung wurde dann

Ts lint^lge7^aßri|^{er Salzsäure auf einen} PH"Wert von 4.5 ^eingestellt und unter starkem Rühren in 500 ml

""^c°- gegossen. Der so erhaltene Niederschlag einem Filter gesammelt, mit Wasser bis zur so PrhaifP " ^gD^WTi^{en und im Vaku}""i getrocknet. Das

und erlab „Sir^{rde 3US Aceton} ""kristallisiert Cew 0? J;l!, ^Hy^dr°cortisonacetat (Ausbeute 85.6 Gew.-o/o; 85.2% der Theorie)· F 213-217°C 1 Wo-+163° (I0/0, in _Dioxan). _Ama E !* = 410 (0,001 %;,n Äthanol).

Beispiel 7 ν, Oxydation von 20/?-Hydroxy-4.pregncn-3-on

Beispiel 5

Oxydation von \\_li.\7\,20,l.2l Tcirah>dro\\ 4-prcgncn 3-on-2! -acetat

Zu einer Anschlämmung von 1.62 g (4 mMol) ,·ί17>;20^21 Tetrahydroxy4pre321

Tetrahydroxy-4-pregnen- 5-on-21-acetat

in 18.3 ml (1 J.2 mMol) Triethylamin wurde unter starkem Rühren innerhalb eines Zeitraums von zwei Minuten eine Lösung von 2.1 g (13.2 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 8.4 ml Dimethylsulfoxya gegeben. Proben für DC wurden innerhalb der ersten 30 Minuten alle 5 Minuten entnommen, und dann wurde innerhalb der nächsten 4 Stunden alle halbe Stunde eine Probe entnommen DC zeigte, daß tatsächlich 98 - 99⁰Zo des Ausgangsmaterials während der ersten 5 Minuten umgesetzt worden waren. Nach Beendigung des 4 Stunden dauernden Rührens wurde das Produkt in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise aus der Reaktionsmischung isoliert: es wurden 1.31 g Hydrocortisonacetat erhalten; Ausbeute 80.8 Gew. % (80.4 der Theorie): F. 216-220'C: [VJo=+ 164" (1%, in Dioxan); Amax. = 242 m.u: E J* = 387 (0,001 %; in Äthanol).

_7mi p. ~, ' _lr ' —f "J^ui"*.rt-pregnen-3-on in ml D.methylsulfoxyd und 7,2 ml (49,5 mMol) Triathylamm wurde mnerhalb eines Zeitraums von 9 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1.58 g (9 9 mMol) ■'< Pynd.n-Schwefeltnoxvdkomplex in 8 mf Dimethyl" gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann bei gerührt, und die Reaktion wurde LX kontrolliert. Zirka 80% des Ausgangsmate-Beendr^arCn Γ"^ ^d^ ersten 5 Minuten nach komni ^g ^{g ZUgabe deS} Pyndin-Schwefeltnoxydkomplexes umgesetzt. Das restliche Ausgangsmaterial wur_de mnerhalb der nächsten Stunde oxydiert. Die Reaktonsm.schung wurde dann mit 18%iger wäßnger

<s del Γη β³ 'Τ'" ^pH"^{Wert Von 4}·⁵ eingestellt und in «5 der in Bespiel 6 beschnebenen Weise in 200 ml

. wobei 0.82 g (Ausbeute 85,2 Progesteron erhalten wurde; durch LX wurde ein Gehalt an 90 bis 91 Gew.-% so 7_P1„,_O id ermittelt; eine präparative DC-Probe

a hen,Lohe¹¹"? ^K _h ^M^^k^· ^d'e mh denen e.ner authentischen Probe Progesteron identisch waren.

Beispiel 8 _ss Oxydation von 11^1-Dihydrox)^17.pregnadien-3-on 17'nr₍.^MiSH^hUng,^VOn ^ ^{g (0J} "*>!) 11fl21-Dihydroxy-4.17-_ΒΓΡ1ίη₃Η,_Ρη.,._οη. _{25Oml Dimeth};_|sulfoxy ^y _{d un} ^y _d

nathyiamin wurde unter Rühren mit ·» 52.5 g (0.33 Mol) Pyridin-Schwefelin 250 ml Dimethylsulfoxyd versetzt.

wurde nu o^mP^{eratur auf ca}· ^{28 bis 30}°C gehalten wurde. Die Reakt.onsmischung wurde weitere 20

bei Zimmertemperatur gerührt. Die

fts wanri-./ _S:7"^U _ä"^g ^^f ^dann g^ekühlt·^m« verdünnter Salzsaure auf e.nen pH-Wert von 4.5

" '^am ""»er starkem Rühren in 5 Liter

α u," ^Wasser gegossen. Die so erhaltene AnscnlMmmung wurde auf einem Filter

gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei n/J-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-21-al erhalten wurde, welches aus Aceton umkrisiallisieri wurde, und 21,43 g (Ausbeute 68,7 Gew.-%; 68,2% der Theorie) 11j3-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-21-al er- S gab: F. 174— 179°C (unkorr.); der Mischschmelzpunkt des so erhaltenen Produktes mit einer authentischen Probe derselben Verbindung zeigte keine Depression; UV-, IR- und KMR-Spektren bestätigten die Struktur.

Weitere Konzentralion der Aeeton-Multerlaugen ergab eine zweite Menge von 3,1 g 110-Hydroxy-4,17-pregnadien-3-on-21-al; F. 174 bis 179°C; so ergab sich eine Gesamtausbeute von 78,7 Gew.-% bzw. 78,1% der Theorie.

Bei s pi el 9 is

Oxydation von 16-Dehydropregnenolon

Eine Anschlämmung von 15,75 g (0,05 Mol) 16-Dehydropregnenolen in 125 ml Dimethylsulfoxyd, 115 ml (0.825 Mol) Triethylamin wurde unter Rühren mit einer Lösung von 26,25 g (0,165 MoI) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 125 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 30°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann weitere 30 Minuten lang b^i Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt, und langsam unter starkem Rühren in 2,5 Liter kaltes entionisiertes Wasser gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmung wurde auf einem Filter <o gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wurde in 250 ml Äthylenchlorid gelöst, mit 0,72 g p-Toluolsulfonsäure behandelt und zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit 20 ml 5%iger c Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal mit ie 20 ml Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der so erhaltene Rückstand wurde an Tonerde Chromatographien und mit Chloroform-Benzol (1 :1) eluiert, wobei 7,1 g(45 Gew.-% Ausbeute) Ib Dehydroprogesteron vom Schmelzpunkt F. 186—189°C (unkorr.) erhalten wurden; ein Mischschmelzpunkt einer authentischen Probe von 16 Dehydroprogesteron zeigie keine Depression; die IR- und KMR-Spcktren bestätig- 4s ten die Struktur.

Beispiel 10
Oxydation von Ergosterin

Eine Lösung von 3,97 g (0,01 Mol) Ergosterin in 25 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Dimethylsulfoxyd und 23 ml (0.165 Mol) Triethylamin wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5,25 g (0,033 Mol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 25 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur auf ca. 20⁰C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann weitere 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. DC der Reaktionsmischung zeigte etwa 50°/oige Umwandlung zu Ergosta-4.7,22-trien-3-on.

Beispiel 11

Oxydation von 17<x£0-Epoxy-110.21 -dihydroxy
4-pregnen-3-on

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 17*^0- Epoxy-110.21 -Di hydroxy-4-pregnen-3-on an Stelle von Ergosterin ausge-

bo führt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu 170,20-Epoxy-110,-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-al.

Beispiel 12 Oxydation von Hydrocortison

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol Hydrocortison an Stelle von Ergosterin ausgeführt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu 110,17«-Dihydroxy-4-prcgnen-3,20-dion-21-al.

Beispiel 13 Oxydation von 19-Hydroxy-4-sitosten-3-on

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 19-Hydroxy-4-sitosten-3-on an Stelle von Ergesterin ausgeführt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu 4-Sitosten-3-on-19-al.

Beispiel 14

Oxydation von 110,17<x,20«,21 -Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde unter Verwendung von 4 mMol 110,17a,2O<x,21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on an Stelle von Ergosterin durchgeführt. DC- und KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung in eine Mischung, die aus Hydrocortison und 110,17«-Dihydroxy-4-pregnen-3,2O-dion-21-al bestand.

Beispiel 15 Oxydation von 16iX,17«-Epoxypregnenolon

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde untei Verwendung von 4 mMol 1ba,l7a-Epoxypregnenoior an Stelle von Ergosterin durchgeführt. DC- unc KMR-Analyse der Reaktionsmischung zeigte Umwandlung zu 16*,17A-Epoxyprogesteron.

Beispiel 16 Oxydation von Perillaalkohol

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde untei Verwendung von 4 mMol Perillaalkohol an Stelle vor Ergosterin durchgeführt. DC-Analyse der Reaktionsmi schung zeigte eine hohe Ausbeute an Perillaaldehyd.

Beispiel 17 Oxydation von Testosteron

Eine Mischung von 2,88 g (10 mMol) Testosteron 10 ml Dimethylsulfoxyd und 9 ml (66 mMol) Triäthyl amin wurde unter Rühren mit 4.78 g (30 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 20 ml Dimethylsulf oxyd versetzt, während eie Temperatur auf ca. 20° C gehalten wurde. DC zeigte, daß die Oxydation fas augenblicklich erfolgte. Die Reaktionsmischung wurdi dann gekühlt mit 18%iger wäßriger Salzsäurelösuni auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und langsam unte starkem Rühren in 200 ml kaltes entionisiertes Wasse gegossen. Die so erhaltene kristalline Anschlämmuni wurde auf einem Filter gesammelt, mit kaltem Wasse bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet, wöbe 2.82 g 4-Androsten-3,17-dion erhalten wurden, die durcl

quantitative DC-Analyse als98%iges4-Androsten-3,17-dion bestimmt wurden. Das KMR-Spektrum war mit dem einer authentischen Probe von 4-Androsten-3,17-dion identisch.

Das Verfahren des Beispiels 17 wurde unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Tetramethylensulfoxyd an Stelle von Dimethylsulfoxyd wiederholt und ergab 4-Androsten-3,17-dion.

Beispiel 18

Oxydation von Testosteron

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 17 wurden 1,44 g (5 mMol) Testosteron in 5 ml Dimethylsulfoxyd und 4,5 ml (33 mMol) Triethylamin in Gegenwart von 0,2 ml (11 mMol) Wasser mit 2,39 g (15 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex oxydiert. DC-Analyse zeigte, daß ungefähr 75% des Testosterons in 4-Androsten-3,17-dion umgewandelt worden waren.

20

Beispiel 19
Oxydation von Epitestosteron

Zu 0,288 g (1 mMol) Epitestosteron in 0,9 ml (6,b mMol) Triethylamin wurde eine Lösung von 0,478 g (3 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 3 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur gerührt, und der Reaktionsablauf wurde durch DC kontrolliert. Die DC-Analyse zeigte, daß ca. 90 bis ca. 95% des Ausgangs-Epitestosterons während er ersten 5 Minuten zu 4-Androsten-3,17-dion oxydiert worden war, während das restliche Epitestosteron während der nächsten 30 Minuten langsam zu 4-Androsten-3,l 7-dion oxydiert wurde.

Beispiel 20
Oxydation von 1 ΐΛ-Hydroxyprogesieron

Eine Mischung von 3,3 g (10 mMol) 1 la-Hydroxyprogesteron, 12 ml Dimethylsulfoxyd und 8,25 ml Triethylamin (60 mMol) wurde mit 4,75 g (30 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 19 ml Dimethylsulfoxyd oxydiert. Die Reaktion wurde durch DC kontrolliert, und das Produkt wurde in gleicher Weise. wie in Beispiel 17 beschrieben wurde, aus der Reaktionsmischung isoliert, und ergab 3,09 g Rohprodukt, das durch quantitative DC als zu 72 bis 73% aus 1 l-Ketoprogesteron bestehend analysiert wurde; das KMR-Speklrum des isolierten Materials war mit dem einer authentischen Probe von 11-Ketoprogesteron identisch.

Beispiel 21
Oxydation von Jj-Cholestanol

3.88 g /J-Cholestanol (10 mMol) wurden unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, wie in Beispiel 20 beschrieben wurden, oxydiert und das Reaktionsprodukt wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode aus der Reaktionsmischung isoliert; es wurden 3,2 g 5«-ChoIestanoI erhalten; F. 1273-129° C (unkorr.); ein Mischschmelzpunkt des so erhaltenen 5«-Cholestanons mit einer authentischen Probe von 5«-Cholestanon zeigte keine Depression und das KMR-Spektrum war mit dem einer authentischen Probe von 5a-Cholestanon identisch.

Beispiel 22

40

55

60 Oxydation von 1-Menthol

1,56 g 1-Menthol (10 mMol) wurde unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, die in Beispiel 2C beschrieben wurden, zu 1-Menthon oxydiert. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Salzsäure aul einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und in der in Beispiel 17 beschriebenen Weise in 200 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextraki wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmitte wurde unter vermindertem Druck verdampft und ergab 1-Menthon als ein öl, das in sein 2,4-Dinitrophenylhydrozon F. 113 -116°C, überführt wurde; Umkristallisa tion aus Äthanol erhöhte den Schmelzpunkt aul 146-147,5° C.

B e i s ρ i e I 23
Oxydation von p-Nitrobcnzylalkohol

1,53 g p-Nitrobenzylalkohol (10 mMol) wurde unter Anwendung der in Beispiel 20 beschriebenen Reaktionsbedingungen zu p-Nitrobenzaldehyd oxydiert. Das so erhaltene Produkt wurde nach der in Beispiel 17 beschriebenen Methode aus der Reaktionsmischung isoliert und ergab 1,22 g p-Nitrobenzaldehyd vom Schmelzpunkt F. 102-104°C; eine einzige Umkristallisation aus Wasser erhöhte den Schmelzpunkt auf 105 bis 106,5°C. Ein Mischschmelzpunkt des so erhaltenen p-Nitrobenzaldehyds mit einer authentischen Probe von p-Nitrobenzaldehyd zeigte keine Depression und das KMR-Spektrum des umkristallisierten p-Nitrobenzaldehyds war mit dem einer authentischen Probe identisch.

Wendet man das Verfahren des Beispiels 23 an, ersetzt jedoch den p-Nitrobenzylalkohol durch andere Alkohole, z. B. durch 1-Propanol, 2-Butanol. 3-Pentanol. 1-n-Octanol. Cyclohexanol, Cycloheptanol oder Cyclodecanol, so erhält man die entsprechenden Aldehyde oder Ketone, nämlich Propionaldehyd, Methyiäthylketon, Diäthylketon, Octanal-(l), Cyclohexanon, Cycloheptanon, bzw. Cyclododecanon.

Beispiel 24
Oxydation von Cyclododecandiol^LG)

Eine Lösung von 2 mMol Cyclododecandiol-(l.o) in 5 ml Diäthylsulfoxyd und 12 mMol Dimethylpropylatnin wird unter Rühren mit 6 mMol Trimethyiamin-Schwefeltnoxydkomplex in 5 ml Diäthylsulfoxyd versetzt. wobei die Temperatur bei ca. 25° C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann weitere 30 Minuten lang gerührt, auf ca. 0°C abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt mit ca. 100 ml kaltem Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 ml Methylenchtorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft wobei Cyclododecandion-(1,6) als ein kristalliner Feststoff erhalten wird, der durch Umkristallisation aus Aceton-Skellysolve-B-Hexanen weiter gereinigt werden kann.

Beispiel 25

Oxydation von ^'-Dihydroxybicyclohexyl
Eine Lösung von 2 mMol M'-Dihydroxybicyclohexyl in 20 ml Tetramethylensulfoxyd und 40 mMol Methyldi-

äthylamin wird unter Rühren mit 10 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in 5 mlTetramethylensuIfoxyd versetzt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 30° C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann weitere ca 30 Minuten lang gerührt, auf 0°C abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 43 eingestellt, mit ca. 100 ml kaltem Wasser verdünnt, und das Produkt wird durch Extraktion und Kristallisation in der in Beispiel 22 beschriebenen Weise isoliert; man erhält so 4,4'-Dioxobicyclohexyl. ι ο

Beispiel 26

Oxydation von 3'-O-AcetyIthymidin

15

Eine Lösung von 1 mMol 3'-O-Acetylthymidin in 3 ml Dimethylsulfoxyd und 163 mMol Triethylamin wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,3 mMol Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex in ca. 23 ml Dimethylsulfoxyd versetzt, wobei die Temperatur bei ca. 20°C gehalten wurde. Das Rühren wird weitere 30 Minuten lang fortgesetzt und ergibt in hoher Ausbeute 3'-O-Acetylthymidin-5'-aldehyd, das aus der Reaktionsmischung als sein kristallines 2,4-Dinitrophenylhydrazon isoliert werden kann.

Beispiel 27
Oxydation von Bicydo[3,2,l]octanol-(6)

Unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 26 wird Bicyclo[3,2,l]octanol-(6) zu Bicyclo[3,2,l]octanon-(6), F. 157-158° C, oxydiert.

Beispiel 28
Oxydation von Cyclobutanmethanol

Nach dem Verfahren des Beispiels 26 wird Cyclobutanmethanol zu Cyclobutancarboxaldehyd, Kp. = 116 -117° C, oxydiert.

Beispiel 29

Oxydation von 1 10,17a£Oc^21-Tetrahydroxyl,4-pregnadien-3-on-21-acetat

Wendet man das Verfahren der obigen Beispiele 1 bis an, ersetzt jedoch das 1I0,17oc£Oa(oder 2O0),21-Tetrahydroxy-4-pregnen-3-on-21 -acetat durch

110,17ot2Ooi2\ -Tetrahydroxy-l^-pregnadien-S-on^l acetat, so erhält man Prednisolonacetat

In gleicher Weise können die entsprechende 200-Verbindung und die 20«- und/oder 200-Hydroxygruppen anderer Steroide selektiv zu Keto oxydiert werden, beispielsweise:

110,1 7a,2O0,21-Tetrahydroxy-l,4-pregnadien-3-on-21-acetatzu

Prednisolonacetat;

5oc,110,17<x,20<x,21 -Pentahydroxy-60-

methylpregnan-3-on-21 -acetat zu

5«, i 10,17«,21-Tetrahydroxy-60-methylpregnan-

3,20-dion-21-acetat;

5«,110,17«,2O0,21-Pentahydroxy-60-methylpregnan-3-on-

21-acetatzu

5«,110,17«,21-Tetrahydroxy-60-methylpregnan-3,20-dion-21-acetat

609539/480

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Aldehyden oder Ketonen durch Oxidation primärer oder sekundärer Alkohole mit einem flüssigen Kohlenwasserstoffsulfoxid in Gegenwart eines tertiären Amins, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel ein Gemisch aus dem flüssigen Kohlenwasserstoff sulfoxid und Schwefeltrioxid verwendet ι ο

2. Verfahren nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man als flüssiges Kohlenwasserstoffsulfoxid Dimethylsulfoxid verwendet und unter praktisch wasserfreien Bedingungen arbeitet.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche I oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Schwefeltri oxid in Form eines Schwefeltrioxidkomplexes, insbesondere in Form des Pyridin-Schwefeltrioxidkomplexes, anwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkohol einen primären oder sekundären Steroidalkohol oder einen primären oder sekundären Allylalkohol verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche I bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin ein tertiäres Alkylamin, insbesondere Triäthylamin, verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche I bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks selektiver yo Oxidation eines Steroids mit einer 20-Hydroxygruppe und einer sterisch gehinderten 1l/?-Hydroxygruppe zu dem entsprechenden 1 l/i-Hydroxy-20-hetosteroid als Alkohol ein 11,3,20- Dihydroxysteroid verwendet.