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Verfahren zur Herstellung von 6a,6a-Dichlor-6,7-methylen-und 6a,6a-Dibrom-6,7-methylenverbindungen
von 44-3-Ketosteroiden der Androstan-und Pregnanreihe Die Erfindung betrifft ein
Verfahren zur Herstellung von A4-3-Ketosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe,
die durch eine Dichlor- oder Dibrommethylengruppe substituiert sind. Die Struktur
der erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen wurde bis jetzt noch nicht aufgeklärt.
Das Kohlenstoffatom der Dihalogenmethylengruppe kann entweder mit dem Kohlenstoffatom
in Stellung 6 über eine Doppelbindung (vgl. Formell) oder unter Bildung eines 3gliedrigen
Ringes mit den Kohlenstoffatomen 6 und 7 verbunden sein (vgl. Formel 1I).
In diesen Formeln bedeutet X Chlor oder Brom. Aus Gründen der Übersichtlichkeit
sollen die neuen Verbindungen im folgenden gemäß der Formel II benannt werden, allerdings
mit der Einschränkung, daß das Ergebnis der Strukturaufklärung die Nomenklatur der
Verbindungen ändert. Gemäß der in der Beschreibung gewählten Nomenklatur für diese
Verbindungen bedeutet 6 a ein Kohlenstoffatom, das mit den Kohlenstoffatomen 6 und
7 des Steroidgerüstes verbunden ist. Die Verbindungen werden daher als 6 a,6 a-Dichlor-
und 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylensteroide bezeichnet.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
sind das 6 a,6 a-Dichlor- und 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylentestosteron und -progesteron
sowie Derivate dieser Verbindungen, die verschiedene Substituenten tragen können,
z. B. eine Hydroxylgruppe in Stellung 17 oder 21, die gegebenenfalls beide verestert
sind, eine Keto- oder Hydroxylgruppe in Stellung 11 und ein Fluor- oder Chloratom
in Stellung 9. Ist eine Hydroxylgruppe in Stellung 11 oder 17 vorhanden, so kann
sie a- oder ß-orientiert sein.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
sind bisher in der Literatur nicht beschrieben und zeigen überraschende physiologische
Wirkung als solche bzw. in Form ihrer Derivate.
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Gemäß der Erfindung wird ein Enoläther oder ein Ketal eines .j 4-3-Ketosteroids
der Androstan- oder Pregnanreihe mit einem Tetrahalogenmethan umgesetzt, bei dem
das Halogen entweder Brom oder Chlor und Brom ist.
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Ist die 3-Ketogruppe als Enoläther oder als Ketalgruppe maskiert,
so wird die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 in die 5(6)-Stellung
verlagert. Das Tetrahalogenomethan greift die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen
5 und 6 zur Hauptsache unter Bildung eines 6-Trihalogenomethylderivates an. Diese
Verbindungen sind mehr oder weniger instabil und wandeln sich langsam in die gewünschten
6 a,6 a-Dihalogenderivate um. Die Umwandlung erfolgt schneller in Gegenwart eines
Säureakzeptors. In manchen Fällen ist es möglich, das 6-Trihalogenomethylderivat
aus der Reaktionsmischung zu isolieren.
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Im allgemeinen verläuft die Umsetzung der in Frage kommenden Steroide
mit dem Tetrahalogenomethan langsam bei Zimmertemperatur, zumindest wenn man die
Reaktionsmischung diffusem Tageslicht
aussetzt. Die Reaktion wird
beträchtlich beschleunigt mit Licht der Wellenlänge zwischen 2000 und 8000 Angström.
Zur Bestrahlung kann eine gewöhnliche Glühbirne oder eine Quarzquecksilberlampe
geeigneter Größe verwendet werden.
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Darüber hinaus wurde festgestellt, daß die Reaktion durch Säureakzeptoren,
wie Collidin oder Pyridin, durch organische Peroxyde oder mit Hilfe von Magnesiummetall
in der Reaktionsmischung katalysiert werden kann.
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Die Reaktion wird vorzugsweise durch Auflösen des Enoläthers oder
Ketals der Steroidverbindung im Tetrahalogenomethan oder in einer Mischung des Tetrahalogenomethans
mit einem inerten Lösungsmittel geeigneten Siedepunkts, wie Dioxan, durchgeführt.
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Eine andere Durchführungsform besteht darin, daß man den Säureakzeptor,
d. h. die Base, als Lösungsmittel oder in Mischung mit einem inerten Lösungsmittel
verwendet.
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In beiden Fällen wird die Reaktion zweckmäßigerweise durch Erhitzen
der Mischung unter Rückfluß zum Sieden bei Temperaturen zwischen 50 und 150° C,
gegebenenfalls unter Bestrahlung der Reaktionsmischung oder durch Verwendung einer
der erwähnten Katalysatoren durchgeführt.
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Nach Beendigung der Reaktion wird die Masse im Vakuum zur Trockene
eingedampft. In vielen Fällen läßt sich die gewünschte Substanz durch Umkristallisation
des Rückstandes rein erhalten. In anderen Fällen ist es zweckmäßig, den Rückstand
in inerten Lösungsmitteln zu lösen, die Verunreinigungen, z. B. durch Adsorption,
Chromatographie usw., zu entfernen und die gewünschte Verbindung aus dem Eluat zu
isolieren.
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Einige der 3-Äthyläther der Enolverbindungen der _14-3-Ketosteroide
sind bisher in der Literatur nicht beschrieben. Sie können auf die gleiche Weise
wie derAndrosten-4-dion-3,17-äthylenoläther-3 hergestellt werden, dessen Darstellung
in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 71, S.1769 (1938), geschildert
ist.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele
näher erläutert.
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Beispiel 1 Herstellung von 6-Tribrommethyltestosteron Al. 31,6
g Testosteron-3-äthylenoläther in 250 ml frisch destilliertem 2,4,6-Collidin wurden
mit 66,4 g Tetrabrommethan versetzt. Nach 48stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur
wurde die aus der Additionsverbindung von Collidinhydrobromid und Tetrabrommethan
bestehende Fällung abfiltriert.
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Das Filtrat wurde unter Rühren auf eisgekühlte verdünnte Salzsäure
gegossen und das hierbei ausfallende kristalline 6-Tribrommethyltestosteron abfiltriert,
mit Äther und mit Methanol gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet. Ausbeute
45 g; Fp. 215 bis 216° C (Zersetzung). Das UV-Spektrum wies ein Absorptionsmaximum
bei 238 m« (a = 12900) auf. Im IR-Spektrum in Chloroform trat ein Maximum bei 1600
und 1672 c10-1 auf.
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Berechnet C44,5519/&, 1-15,05,1/o, Br 44,47%.; gefunden C 44,60%,
H 5,19%, Br 44,32%. A.2. 3,16g Testosteron-3-äthylenoläther, in Propylenoxyd gelöst,
wurden mit 3,32g Tetrabrommethan versetzt und die Lösung dem direkten Sonnenlicht
ausgesetzt. Nach kurzer Zeit schieden sich aus der Lösung Kristalle ab. Nach 5stündigem
Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurden die Kristalle gesammelt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute 1,9 g; Fp. 213 bis 216° C. Das Produkt war mit dem vorstehend erhaltenen
Produkt identisch.
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Bi. Herstellung von 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylentestosteron 5,39 g
des nach Beispiel 1, A erhaltenen 6-Tribrommethyltestosterons in 100 ml Pyridin
wurden auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben
und die kristalline Fällung gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute
4,05 g; Fp. 230 bis 231° C. Ein Analysenpräparat, das nach weiterer Umkristallisation
aus Äthanol erhalten wurde, zeigte einen Schmelzpunkt von 232 bis 233° C;
[a] ö° = -f-210°. @"ax 250 10u, (f = 10 400); IR-Spektrum in KBr: 1578, 1607
und 1660 cm-'.
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Berechnet C 52,42%, H 5,72%, Br 34,88"/o; gefunden C52,170/9, H 5,72%,
Br 34,88%. Bz. Herstellung von 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylentestosteronacetat Zu einer
Lösung von .5,7 g des nach Beispiel 1, A erhaltenen 6-Tribrommethyltestosterons
in 65 ml trockenem Pyridin wurden 20 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach -Stehenlassen
über Nacht bei Zimmertemperatur wurde die Mischung auf 500 ml Wasser gegossen. Die
ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute
5,1 g, Fp. 168 bis 169° C; [a] ö = -f-180°; IR-Spektrum: 1570, 1605, 1672 und 1723
c10-1.
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Berechnet C 52,81-1/o, H 5,64%, Br 31,95°/o; gefünden C 52,99"/o,
H 5,78%" Br 31,98%. Beispiel 2 Herstellung von 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylentestosteron
9,5 g Testosteron-3-äthylenoläther, in 165 ml Chloroform gelöst, wurden mit 9,6
g Tetrabrommethan versetzt. Die Lösung wurde 20 Stunden am Rückfiuß zum Sieden erhitzt
und während dieser Zeit mit einer 500-W-Glühbime (3800° Kelvin) bestrahlt. Hierauf
wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 30 ml
Äthanol digeriert; die hierbei sich bildenden Kristalle wurden abfiltriert und aus
Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,4 g, Fp. 229 bis 230° C. A,nax 250 10N, (a
= 10 400); [a] ö = + 210° (in Chloroform).
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Berechnet C 52,411%, H 5,71%, Br 34,880/"; gefunden C 52,37"/o"
H5,760/9, Br 34,880/a. Durch 2stündiges Erhitzen der Reaktionsmischung am Rückfluß
wurden aus 9,5 g Ausgangsmaterial nur 4,9 g Produkt erhalten.
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Beispiel 3 Herstellung von 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylentestosteron
3,3g 3-Athylendioxytestosteron wurden in 50m1 Chloroform und 3,3 g Tetrabrommethan
gelöst. Die
Lösung wurde 20 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt
und während dieser Zeit mit einer 250-W-Glühbirne bestrahlt. Die Reaktionsmischung
wurde auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Ausbeute
920 mg, Fp. 229 bis 230' C. Beispiel 4 A. Herstellung von 6a,6 a-Dibrom-6,7-methylentestosteron
3.2 g Testosteron-3-äthylenoläther in 50 ml Dioxan wurden mit 3,3 g Tetrabrommethan
versetzt und 2 Stunden unter Bestrahlung mit einer 500-W-Lampe (3800° Kelvin) am
Rückfluß zum Sieden erhitzt. Hierauf wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft
und der Rückstand mit 10 ml Methanol digeriert. Die Kristalle wurden abfiltriert
und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,6 g, Fp. 228 bis 230° C.
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Das Verfahren wurde mit den gleichen Substanzmengen wiederholt, jedoch
wurde statt Dioxan Tetrachlorkohlenstoff verwendet. Es wurden 920 mg der gewünschten
Dibromverbindung erhalten.
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B. Herstellung des 17-Acetates des 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylentestosterons
3 g 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylentestosteron, in 20 ml wasserfreiem Pyridin gelöst,
wurden mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Hierauf wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und
der Rückstand aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g, Fp. 159 bis
161' C; [a] ö = + 194° (in Chloroform). Das gleiche Acetat wurde auch aus
dem 3-Äthylenoläther des Testosteronacetates auf die im Beispiel 2 beschriebene
Weise bereitet. Beispiel 5 A. Herstellung von 6-Trichlormethyltestosteron 20 g Testosteron-3-äthylenoläther
in 60 ml Dioxan und 5 ml Pyridin wurden mit 10 ml Trichlorbrommethan versetzt und
bei Zimmertemperatur 20 Stunden stehengelassen. Nach dem Abfiltrieren wurde das
Filtrat auf eine große Menge Wasser gegossen. Hierbei schied sich die Substanz als
Öl ab, das, nach dem Abdekantieren mit Äther digeriert, kristallisierte. Ausbeute
12,5 g; Fp. 212 bis 2l5° C (Zersetzung). @max 242 mg (f = 12500).
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Berechnet C 59,19%, H 6,7011/o, Cl 26,21%; gefunden C 59,8711/o, H
6,8411/o, Cl 26,90%. B. Herstellung von 6 a,6 a-Dichlor-6,7-methylentestosteron
10g Trichlormethyltestosteron in 150m1 Pyridin wurden auf dem Dampfbad 30 Minuten
erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben. Durch Reiben mit einem Glasstab
an der Gefäßwand wurde die Substanz schließlich zur Kristallisation gebracht. Nach
dem Umkristallisieren wurden 7,6 g Substanz vom Fp. 208 bis 210° C erhalten;
[a] ö = -f-264°. 7"iax 246 mg (F = 10400). Berechnet C65,030/9, H 7,0819/o,
C1 19,19%; gefunden C 65,15%, 1-17,20%, c119,23,1/0. Beispiel 6 Herstellung von
6a,6 a-Dichlor-6,7-methylentestosteron 3,2 g Testosteron-3-äthylenoläther in 50
ml Chloroform und 2,6m1 Dichlordibrommethan wurden am Rückfluß 20 Stunden zum Sieden
erhitzt und hierbei mit einer 500-W-Lampe (3800° Kelvin) bestrahlt. Hierauf wurde
die braune Lösung im Vakuum auf dem Dampfbad zur Trockene eingedampft und der fettige
Rückstand mit 25 ml Äther digeriert. Nach 1stündigem Stehen wurde das feste Material
abfiltriert und in einer möglichst geringen Menge Methanol gelöst. Die Lösung wurde
bei 0° C stehengelassen. Hierbei schieden sich Kristalle aus, die abfiltriert und
getrocknet wurden. Ausbeute 2,0 g; Fp. 210 bis 211° C.
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Durch Verdampfung der methanolischen Mutterlauge und Umkristallisation
des Rückstandes aus Äther konnte Testosteron vom Fp. 150 bis 152° C wiedergewonnen
werden.
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Beispiel 7 Herstellung von 6a,6 a-Dichlor-6,7-methylentestosteron
3,3 g 3-Äthylendioxytestosteron in 50 ml Trichlorbrommethan wurden 2 Stunden am
Rückfluß zum Sieden erhitzt und hierbei mit einer 250-W-Lampe (2800° Kelvin) bestrahlt.
Hierauf wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand, wie
im Beispiel 6 beschrieben, aufgearbeitet. Ausbeute 2,2 g; Fp. 209 bis 210° C. Etwas
Testosteron konnte aus der Mutterlauge wiedergewonnen werden.
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Wurde die Reaktionsmischung 20 Stunden statt 2 Stunden am Rückfluß
zum Sieden erhitzt, so betrug die Ausbeute aus 3,3g Testosteron-3-ketal 2,4g.
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Aus 3,3 g Testosteron-3-ketal in 50 ml Trichlorbrommethan, bei Zimmertemperatur
24 Stunden aufbewahrt, wurden 470 mg der gleichen Verbindung erhalten.
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Bei 24stündiger Bestrahlung der gleichen Lösung bei 18° C mit UV-Licht
fielen 800 mg des gewünschten Produktes an. Beispiel 8 Herstellung von 6a,6 a-Dichlor-6,7-methylentestosteron
3,3g Testosteron-3-ketal in 50 ml Trichlorbrommethan wurden mit 250 mg Benzoylperoxyd
versetzt und die Mischung im Dunkeln 5 Stunden auf 100° C auf dem Dampfbad erhitzt.
Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung und Aufarbeitung des Rückstandes, wie
im Beispiel 6 beschrieben, fielen 1,1 g der gewünschten Substanz vom Fp. 210 bis
211°C an. Beispiel 9 Herstellung von 6a,6 a-Dichlor-6,7-methylentestosteron 3,3g
Testosteron-3-ketal in 50m1 Trichlorbrommethan wurden mit 200 mg Magnesiumspänen
(für Grignard-Reaktionen) versetzt und 5 Stunden im Dunkeln unter Rühren auf 100°C
erhitzt. Hierauf wurde das Magnesium abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft.
Der fettige Rückstand wurde,
wie im Beispiel 6 beschrieben, aufgearbeitet.
Ausbeute 1,1 g; Fp. 209 bis 210e C.
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Beispiel 10 Herstellung von 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylen 17,#,-methyltestosteron
12 g des 3-Äthylenoläthers des 17a-lbiethyltestosterons in 65 ml wasserfreiem Dioxan
und 4 ml wasserfreiem Pyridin wurden mit 12 g Tetrabrommethan versetzt und die Lösung
unter Bestrahlung mit einer 250-W-Lampe 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde von ungelösten Stoffen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 ml wasserfreiem Äthanol gelöst
und Hexan bis zur Fällung zugegeben. Ausbeute 8 g; Fp. 194 bis 195° C. @rnac 251
mu (F = 10600).
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Beispiel 11 Herstellung von 6a,6 a-Dibrom-6,7-methylen-19-nortestosteronacetat
Diese Verbindung wurde analog dem 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylentestosteron erhalten,
wobei nach Verfahren AI des Beispiels 1 zur Herstellung des intermediären 6-Tribrommethylderivates
gearbeitet wurde. Dieses wurde ohne weitere Reinigung in 350/riger Ausbeute durch
Erhitzen in Pyridin, wie im Beispiel 1, B, beschrieben, in die gewünschte Verbindung
umgewandelt. Nach Umkristallisation aus Methanol zeigte die Substanz einen Fp. von
146 bis 147° C; 250 mu (F = 13 900).
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Berechnet C 51,86%, H 5,3811/o, Br 32,86%; gefunden C51,930/9, H 5,38%-,
Br 32,79%. Beispiel 12 Herstellung des 6 a,6 a-Dichlor-6,7-methylenprogesterons
3,4 g Progesteron-3-äthylenoläther in 75 ml Chloroform und 2,4 g Dichlorbrommethan
wurden 4 Stunden unter Bestrahlung mit einer 500-W-Lampe (3800° Kelvin) am Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Hierauf wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft,
der fettige Rückstand in 50 ml Äther gelöst, die Lösung an einer 10 cm langen Aluminiumoxydsäule
von 2 cm Durchmesser chromatographiert und mit 500 ml Äther eluiert. Die ätherische
Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 1,65 g; Fp. 168 bis 170' C; 246 mu (e = I1000).
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Berechnet C 66,83e/01 H 7,11%, C117,900;0; gefunden C67,090/9, H7,210/&,
Cl 17,86%. Beispiel 13 Herstellung von 6 a,6 a-Dichlor-6,7-methylenprogesteron 4,0
g Progesteron-3,20-diäthylenglykolketal in 75 ml Trichlorbrommethan wurde unter
Bestrahlung mit einer 500-W-Lampe (3800' Kelvin) 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Hierauf wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft,
der Rückstand in 100 ml Aceton gelöst; zur Abspaltung der 20ständigen Ketalgruppe
wurden 10 ml 8%ige Schwefelsäure zugegeben und die Lösung 1 Stunde am Rückffuß zum
Sieden erhitzt. Hierauf wurde der größte Teil des Acetons abdestilliert, die Lösung
mit 500 ml Äther verdünnt, dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und hierauf zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisation aus Methanol
wurden 450 mg der gewünschten Substanz mit einem Fp. von 166 bis 170° C erhalten.
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Beispiel 14 Herstellung von 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylenprogesteron
34,2 g Progesteron-3-äthylenoläther in 200 ml wasserfreiem Dioxan und 16,1 ml Pyridin
wurden mit 66,4 g Tetrabrommethan versetzt und die Lösung 24 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen.
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Eine kristalline Fällung, die das Additionsprodukt von 1 Mol Pyridinhydrobromid
und 1 Mol Tetrabrommethan darstellte, wurde abfiltriert und das Filtrat 3 bis 4
Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die zur Hauptsache aus
Pyridinhydrobromid bestehende Fällung abfiltriert, das Filtrat mit 500 ml Äther
verdünnt, sorgfältig mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf das Lösungsmittel
im Vakuum abgezogen. Der Rückstand kristallisierte beim Versetzen mit Methanol.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol fiel das gewünschte Produkt in 36o/oiger
Ausbeute an. Fp. 201 bis 202° C; [a] ö = r 242°; 7"tU,. 250 mu (,-
= 9750); Schulter bei 285 mu (a = 5600). Das IR-Spektrum in Chloroform zeigte Banden
bei 1570, 1622, 1678 und 1700 cm-'.
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Berechnet C 54,56%, H 5,830/G, Br 33,01%; gefunden C 54,4811/o, H
5,821/e, Br 32,95%. Beispiel 15 Herstellung von 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylenprogesteron
12 g Progesteron-3-äthylenoläther, in 300 ml Chloroform gelöst und mit 11,5 g Tetrabrommethan
versetzt, wurden 4 Stunden unter Bestrahlung mit einer 500-W-Lampe (3800° Kelvin)
am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Hierauf wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene
eingedampft, der Rückstand in 200 ml Äther aufgenommen, die Lösung an einer Aluminiumoxydsäule
von 15 cm Länge und 3 cm Durchmesser chromatographiert und mit 11 Äther eluiert.
Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Ausbeute
7,0 g; Fp. 195 bis 196° C.
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Beispiel 16 Herstellung von 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylen-17a-hydroxyprogesteron
2,87g 17a-Hydroxyprogesteron-3-äthylenoläther,in 20m1 wasserfreiem Dioxan und 2m1
wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 5,30 g Tetrabrommethan versetzt, wurden 31/z
Stunden im diffusen Tageslicht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die auskristallisierte
Fällung, wahrscheinlich eine Additionsverbindung von Tetrabrommethan und Pyridinhydrobromid,
wurde abfiltriert und das Filtrat 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach
dem Abkühlen und Abfiltrieren des im wesentlichen aus Pyridinhydrobromid bestehenden
Niederschlags wurde das Filtrat
auf eine wäßrige Ammoniumsulfatlösung
gegossen und die Mischung mehrere Male mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten
Ätherextrakte wurden mit wäßriger Ammoniumsulfatlösung gewc.achen und getrocknet;
hierauf wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wurde in
20 ml Methanol und 1,5 ml 4n-Schwefelsäure gelöst und 30 Minuten am Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle gesammelt
und mit Methanol und nachfolgend mit Äther gewaschen. Nach zweimaliger Umkristallisation
aus Aceton zeigte die gewünschte Substanz einen Fp. von 230,5 bis 231° C.
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Nach Umkristallisation aus Athylenglykolmonomethyläther (bekannt unter
dem Handelsnamen Methylcellosolve) fiel die Substanz in einer Modifikation vom Fp.
246 bis 247° C an; [a] ö = -I-169° (in Chloroform). @.x 252 mg, (E = 10 250).
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Berechnet C 52,81%, H 5,64"/o, Br 31,95 %; gefunden C 52,640/e, H
5,97"/o, Br 31,79%. Aus der auf diese Weise hergestellten Verbindung wurde das 17a-Acetat
wie folgt bereitet: 2,34 g 6a,6 a-Dibrom-6,7-methylen-17a-hydroxyprogesteron, in
einer Mischung von 20 ml Eisessig und 15 ml Essigsäureanhydrid suspendiert, wurden
nach Zusatz von 2,30 g p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt.
Die erhaltene klare Lösung wurde in 500 ml Wasser gegossen und die hierbei gebildete
Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet.
Nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan wurden 2,48 g (97% der Theorie) der gewünschten
Verbindung erhalten, die mit 1 Mol Benzol kristallisierte. Fp. 114 bis 117° C; [a]
ö = -f-143° (in Chloroform); @max bei 249 mw (e = 10 200), Schulter bei 280 bis
285 m[, (s = 6200).
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Berechnet C 58,0011/o, H 5,85%, Br 25,80%; gefunden C 58,14/o, I -16,06,%,
Br 25,72%. Beispiel 17 Herstellung von 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylen-11-desoxycorticosteronacetat
Diese Verbindung wurde analog dem 6a,6 a-Dibrom-6,7-methylentestosteron aus dem
3-Äthylenoläther des 11-Desoxycorticosteron-21-acetats unter Anwendung des Verfahrens
A1 des Beispiels 1 zur Herstellung des intermediären 6-Tribrommethylderivates erhalten,
welches ohne weitere Reinigung in 45D/oiger Ausbeute durch Erhitzen in Pyridin,
wie im Beispiel 1, B2 beschrieben, in die gewünschte Verbindung umgewandelt wurde.
Nach Umkristallisation aus Methanol zeigte die Substanz einen Fp. von 176 bis 177°
C; @.,"ax 250 m[, (E = 11400).
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Berechnet C53,16%, H5,5811/o, Br 29,46 %; gefunden C 52,91%, H 5,69%,
Br 29,31%. Beispiel 18 Herstellung von 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylendesoxycorticosteronacetat
Durch Umsetzung von 4 g des 3-Äthylenoläthers des Desoxycorticosteronacetats in
75m1 Chloroform mit 3,3 g Tetrabrommethan und Aufarbeitung der Reaktionsmischung,
wie im Beispiel 15 beschrieben, wur,e ein Rückstand erhalten, aus dem die gewünschte
Substanz in einer Menge von 1 g durch Umkristallisation aus einer Mischung gleicher
Volumina Äther und Methanol erhalten wurde. Fp. 169 bis 170'F C.
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Beispiel 19 Herstellung von 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylen-17a-hydroxy-11-desoxycorticosteron-21-acetat
46 g des 3-Äthylenoläthers des 17a-Hydroxy-11-desoxycorticosteron-21-acetats in
200 ml wasserfreiem Dioxan und 20m1 Pyridin wurden nach Zugabe von 73 g Tetrabrommethan
16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedene Fällung wurde
abfiltriert und das Filtrat 2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen
und Abfiltrieren einer weiteren Fällung wurde die Lösung mit 500 ml Äther verdünnt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde
in, heißem Methanol gelöst, nach dem Abkühlen das kristalline Produkt abfiltriert.
Durch Umkristallisation aus Äthylenglykolmonomethyläther wurde die Substanz in praktisch
reiner Form vom Fp. 228 bis 229,5° C erhalten; A"", 251 m#t (E = 9950); Schulter
bei 280 bis 285 m[. (a = 5800).
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Berechnet C 51,63%, H 5,42%, Br 28,631%; gefunden C51,610/% H 5,49"/o,
Br 28,70%. Beispiel 20 Herstellung von 6 a,6 a-Dibrom-6,7-methylencortisonacetat
Analog Beispiel 14, jedoch unter Verwendung des 3-Äthylenoläthers des Cortisonacetats,
wurde das Rohprodukt der gewünschten Substanz erhalten. Es wurde durch Lösen in
heißem Methanol gereinigt. Beim Abkühlen schied sich die Verunreinigung, Cortisonacetat,
in Kristallnadeln aus. Durch Zugabe von Wasser zum Filtrat fiel die gewünschte Substanz
aus. Nach Umkristallisation aus Äthylenglykolmonomethyläther wurde die Substanz
in einer Ausbeute von 551% erhalten. Fp. 236 bis 237° C; [a] ö = -f-256° (in Chloroform).
2.",ax 252 mu, (a = 9650); Schulter bei 275 bis 280 m#t (a = 5250). Im IR-Spektrum
in Chloroform traten Banden bei 1570, 1607, 1668, 1703, 1720 und 1735 cm-' auf.
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Berechnet C 50,37%, H 9,9311/o, Br 27,96%; gefunden C 50,27%, H 5,12%,
Br 27,96%. Beispiel 21 Herstellung von 6 a,6,a-Dibrom-6,7-methylencortisonacetat
60g des 3-Äthylenoläthers des Cortisonacetats in 300 ml wasserfreiem Dioxan, 60
g Tetrabrommethan und 30 ml wasserfreiem Pyridin wurden unter Bestrahlung mit einer
250-W-Lampe (2800° Kelvin) 2 Stunden am Rückfluß . zum Sieden erhitzt. Das Pyridin
wurde. zur Bindung des sich bei der Reaktion entwickelnden Bromwasserstoffs zugegeben.
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Nach dem Abkühlen wurde von der Fällung zur Hauptsache Pyridinhydrobromid
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde
in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen
mit Magnesiumsulfat zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wurde
zur Entfernung von überschüssigem Tetrabrommethan mit Petroläther behandelt und
die zurückbleibende feste Substanz, 65 g, in heißem Methanol gelöst. Die Lösung
wurde über Nacht stehengelassen, woraufhin 20g Cortisonacetat auskristallisierten,
die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und
der Rückstand in heißem Aceton gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung und Abfiltrieren
von einer weiteren geringen Menge Cortisonacetat wurde Wasser zugegeben. Hierbei
fielen 19 g des gewünschten Produktes kristallin aus. Das Rohprodukt zeigte einen
Fp. von 226 bis 228° C. Durch Umkristallisation aus Essigsäureäthylester wurden
16 g Substanz vom Fp. 232 bis 234° C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation
aus Essigsäureäthylester stieg der Fp. auf 234 bis 235° C.
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Beispiel 22 Herstellung von 20-Äthylendioxy-6 a,6 a-dibrom-6,7-methylencortisonacetat
3,8g des 3-Äthylenoläthers des 20-Äthylendioxycortisonacetats in 40 ml wasserfreiem
Dioxan und 2,6 g Tetrabrommethan sowie 0,64 ml Pyridinwurden 3 Stunden unter Bestrahlung
mit einer 250-W-Lampe (2800° Kelvin) am Rückfuß zum Sieden erhitzt. Die hierbei
gebildete Fällung wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Sirup eingeengt.
Der Rückstand wurde in 100 xnl Äther gelöst, die ätherische Lösung zweimal mit je
100 ml Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde in 50 ml Benzol gelöst und an 100 g Kieselsäuregel (Feinheit
DIN-Sieb 0,05 bis 0,07 mm) chromatographiert. Zur Eluierung wurde zunächst reines
Benzol, hierauf eine Mischung von 1 Volumteil Äthanol und 99 Volumteilen Benzol
verwendet. Die Fraktionen des mit dieser Mischung erhaltenen Eluates, die auf Grund
einer papierchromatographischen Analyse die gewünschte Substanz enthielten, wurden
vereinigt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther
digeriert, worauf die Substanz kristallisierte. Ausbeute 1,6 g; Fp. 196 bis 200°
C. Nach der Umkristallisation aus Methanol wurden 1,1 g Produkt vom Fp. 210 bis
211° C erhalten. @,"@ax in Äthanol 252 m#t (e = 9900), Schulter bei 275 bis 280
mu (s = 5900).
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Berechnet ............ C 50,669/o, H 5,249/o; gefunden .............
C 50,84%, H 5,450/i).