DE1035131B

DE1035131B - Verfahren zur Herstellung von Acyloxyderivaten von Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1035131B
Application number: DEL27933A
Authority: DE
Inventors: Dr Robert Joly; Julien Warnant; Dr Gerard Nomine
Original assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1956-06-25
Filing date: 1957-06-24
Publication date: 1958-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Acyloxyderivaten von Steroidverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur praktisch quantitativen Acyloxylierung von Steroidverbindungen durch direkte Einwirkung eines Alkalisalzes einer organischen Säure auf das Bromderivat einer Steroidverbindung, ohne daß man zunächst ein Jodderivat als Zwischenprodukt herstellt. Die Umsetzung verläuft in dieser Richtung unter dem Einfluß eines hauptsächlich aus Dimethylformamid bestehenden Lösungsmittels nach der folgenden Reaktionsgleichung

-

R(COOM)n -1-nR'Br Dimethyl --> R(COOR')n +nBrM

formamid

In diesen Formeln bedeutet R einen Alkylrest, z. B. den Methyl-, tert.-Butyl-, Cyclopentylalkylrest oder einen Aryl- oder Alralkykest und n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4. M bedeutet ein Alkalimetall aus der Gruppe Natrium, Kalium und Lithium und R' den Rest eines Steroidmoleküls aus der Gruppe der Genine und ihrer Abbauprodukte, der Sterine und ihrer Abbauprodukte, der Gallensäuren und ihrer Abbauprodukte, der Pregnane oder Allopregnane, Testane oder Androstane, der 19-nor-Verbindungen und der Verbindungen der Klasse der Aldosterone, die in 18-Stellung eine sauerstoffhaltige Gruppe tragen; das Molekül kann demnach der Normalreihe (Ringe A und B in cis-Stellung) oder der Alloreihe (Ringe A und B in trans-Stellung) angehören und außerdem übliche Substituenten, wie Ketogruppen, Aldehydgruppen und freie oder substituierte Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, sowie ein oder mehrere untereinander gleiche oder voneinander verschiedene Halogenatome enthalten.
Die in den letzten Jahren durchgeführten Arbeiten auf diesem Gebiet haben zur leichten Einführung von Brom in die Stellungen 21, 2, 4, 7 und 9 verschiedenartiger Steroidmoleküle geführt, Aus diesem Grunde ist es von Interesse, über ein Verfahren verfügen zu können, das die Umwandlung dieser Bromderivate in Acyloxyderivate, unter denen die 21 -Ester der Nebennierenrindenhormone eine sehr große technische Bedeutung erlangt haben, in technischem Maßstab ermöglicht, Um zu diesen Verbindungen zu gelangen, geht man nahezu immer über das 21-Bromderivat, und durch das erfindungsgemäße Verfahren wird es möglich, das Halogen direkt durch den gewünschten Acyloxyrest zu ersetzen, ohne daß man, wie dies häufig geschieht, zunächst das 21-Acetat herstellt, das man verseift, um schließlich zur Einführung des gewünschten Acylrestes erneut acylieren zu können. Die zuletzt beschriebene Arbeitsweise wurde häufig angewandt, um zu Verbindungen mit protrahierter Wirkung, z. B. den Hexahydrobenzoaten, den Cyclopentylpropionaten oder tert,-Butylacetaten, zu gelangen. Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden demnach mehrere Stufen eingespart. Bei der Herstellung der 21-Acetate wird durch das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber den bekannten Methoden noch der Vorteil erzielt, daB man in jedem Maßstab zu stark erhöhten Ausbeuten gelangt und daß es nicht erforderlich ist, das 21ständige Bromatom zunächst durch Jod zu ersetzen, wie dies von P. L. Julian und W. J. Karpel (Jour. Am. Chem. Soc., Bd. 72, 1950, S. 362), beschrieben wurde.
Schließlich ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren, und dies stellt eines seiner Hauptmerkmale dar, die selektive Acyloxylierung eines di- oder polybromierten Steroidmoleküls, wodurch man beispielsweise von einem in 4- und 21 -Stellung dibromierten Derivat zu einem 4-Brom-21-acyloxyderivat gelangt. In den Patenten 963 875, 1001263 und im Bulletin de la Societ6 Chimique de France, 1956, S. 1457, sind Verbindungen beschrieben, die durch das neue Verfahren in Mono- und Diacyloxyderivate übergeführt werden können. Es hat sich nämlich gezeigt, daß das 21ständige Halogen in der Kälte bei etwa 25° C vorzugsweise reagiert, wohingegen in der Wärme auch das 4ständige Brom oder Brom in anderen Stellungen durch die gewünschte Acyloxygruppe ersetzt wird. Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens stellt man eine Lösung des Bromsteroids in wasserfreiem oder wäßrigem DimetlhylfQrmamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines dritten Lösungsmittels her und gibt das Alkalisalz der gewünschten Säure zu. In den meisten Fällen reicht es aus, -2 Stunden -auf 60 bis 100° C, vorzugsweise in inerter Atmosphäre, zu erwärmen und das Reaktionsprodukt zur Erzielung des gewünschten Acyloxysteorids in praktisch quantitativen Ausbeuten in Wasser zu gießen. Statt dessen kann man auch das Acyloxysteorid direkt durch Abkühlen seiner Lösung in Dimethylformamid kristallisieren. Im Fall einer selektiven Acyloxylierung läßt man zunächst das 21ständige Brom in der Kälte während 4 bis 48 Stunden reagieren, und nach der ersten Acyloxylierung kann man nach Isolierung der Verbindung eine weitere Acyloxygruppe, beispielsweise in 4- oder 7-Stellung, durch Arbeiten in der Wärme an Stelle des Broms einführen. Man erhält so eine Steroidverbindung, die zwei verschiedene Estergruppen enthält.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Man kann insbesondere Bromderivate verwenden, die von den in den Beispielen genannten verschieden oder in anderen Stellungen substituiert sind, bei der Rückflußtemperatur des Dimethylformamids arbeiten oder die Reihenfolge der Einführung der Produkte umkehren, ohne aus dem Bereich der Erfindung zu gelangen.
Die Schmelzpunkte sind die augenblicklichen, auf dem Block-Maquenne bestimmten Schmelzpunkte mit Ausnahme von denen, bei denen angegeben wird, daß sie im Kapillarröhrchen bestimmt wurden. Die Formeln für die als Ausgangsstoffe verwendeten halogenhaltigen Verbindungen , und die erhaltenen Acy loxyderivate sind in dem Schema wiedergegeben.
Beispiel 1 Herstellung von Pregnan-3a, 17a, 21-triol-11, 20-dion-21-acetat aus 21-Brompregnan-3a,17a-diel-11,20-dion (Schema I) Man löst 50 g 21-Brompregnan-3a,17a-diol-11,20-dion (F. = 215° C) in 250 ccm Dimethylformamid und führt in diese Lösung unter Rühren.und Durchleiten von Stickstoff 25 g wasserfreies Natriumacetat ein. Man erwärmt auf 60° C, hält 2 Stunden auf dieser Temperatur, ohne das Durchleiten von Stickstoff und das Rühren zu unterbrechen, und gießt dann in etwa 21 Wasser. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 45,3 g Pregnan-3a,17a,21-triol-11,20-dion-21-acetat, was einer Ausbeute von 96,8 entspricht. F. (Rohr) = 224° C. [a]"0' = 73,5° (c = 10/, in Aceton).
Analyse: C, H3, O e = 406,5 Berechnet ... C 67,95 %, H 8,43 °/o; gefunden .... C 68,0 0/a, H 8,4 %.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man bei Verwendung äquivalenter Mengen Kaliumacetat oder Lithiumacetat an Stelle von Natriumacetat die gleiche Verbindung in der gleichen Ausbeute.
Dieses Produkt ist von S. Kaufmann, G. Rosenkranz und J. Pataki in der USA.-Patentschrift 2596563 beschrieben.
Beispiel 2 Herstellung von Pregnan-3a,17a,21-triol-11,20-dion-21-formiat aus 21-Brompregnan-3a,17a-diol-11,20-dion (Schema II) 50 ccm Dimethylformamid werden mit 4 g Natriumformiat versetzt, und die so erhaltene Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf 60° C erwärmt. Dann führt man unter Rühren 10g 21-Brompregnan-3a,17a-diol-11,20-dion ein und hält 2 Stunden bei 60° C, ohne das Rühren und Durchleiten von Gas zu unterbrechen. Durch Eingießen der Lösung in Wasser bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 9 g (entsprechend einer Ausbeute von 98°/0) Pregnan-3a,17a-21-triol-11,20-dion-21-formiat.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 245° C. [a] ö = +70° (c = 10/, in Aceton) Analyse: C"H320g = 392,48 Berechnet ... C67,320/" H8,220/" 024,450/0; gefunden .... C67,1 %, H8,1 %, 024,5 %, Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 3 Herstellung von Pregnan-3a,17a,21-triol-11,20-dion-21-benzoat aus 21-Brompregnan-3a,17a-diol-11,20-dion (Schema III) Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung einer Lösung von 8 g Natriumbenzoat in 50 ccm Dimethylformamid und 10 g 21-Brompregnan-3a,17a-diol-11,29-dion und erhält 11 g Pregnan-3a,17a,21-triol-11,20-dion-21-benzoat vom F. = 218° C, was einer Ausbeute von 1000/, entspricht. Das Produkt ist rein genug, um durch Oxydation der sekundären Alkoholgruppe in 3-Stellung und Einführung der Doppelbindung in die 4(5)-Stellung nach bekannten Verfahren in Cortisonbenzoat übergeführt werden zu können. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol liegt der Schmelzpunkt bei F. = 225° C. [a] 2D0 = -r119° (c = 10/, in Aceton).
Analyse: Cz$H3808 = 468,59 Berechnet ... C 71,76 °/o, H 7,7 °/o; gefunden .... C 71,6 ')/o, H 7,7 %.
Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 4 Herstellung von 16-Pregnen-21-ol-3,20-dion-acetat aus 21-Brom-16-pregnen-3,20-dion (Schema IV) Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben, wobei man von folgendem Gemisch ausgeht Wasserfreies Natriumacetat . . . . . . . . . . . 50 g Dimethylformamid . . . . . . . . . . . . . . . . 500 cmg Eisessig . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 cmg 21-Brom-16-pregnen-3,20-dion . . . . . . . . . 100 g Nach 2stündigem Erwärmen unter Durchleiten von Stickstoff und Rühren kühlt man auf -10° C, saugt ab und wäscht mit eisgekühltem Dimethylformamid und Wasser, saugt ab und trocknet. Man erhält 85 g reines 16-Pregnen-21-ol-3,20-dion-acetat vom F. = 186° C, [a]'00 = +66° (c = 10/, in Aceton), das mit der im Patent 1014 994 beschriebenen Verbindung identisch ist und durch Hydrieren der Doppelbindung in 16(17)-Stellung, Bromierung in 4-Stellung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung Desoxycorticosteron-acetat liefert.
Beispiel 5 Herstellung des Bernsteinsäure-di-(16-pregnen-21-ol-3,20-dion)-esters aus 21-Brom-16-pregnen-3,20-dion (Schema V) Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung von 10 ccm Dimethylformamid, 1 g Dinatriumsuccinat und 2 g 21-Brom-16-pregnen-3,20-dion (F. _ 188° C; La] -D' = +54°;c = 10/, in Äthanol).
Das Gewicht des in Wasser gefällten Produkts beträgt 1,85 g, was einer Ausbeute von 98 °/o entspricht. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt der Bernsteinsäure-di-(16-pregnen-21-ol-3,20-dion)-esterbei 208°C. Analyse: C48H"03 = 742,96 Berechnet ... C 74,36 %, H 8,410/0, O 17,23 %; gefunden .... C 74,1 °/o, H 8,6 °/o, O 17,0 Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 6 Herstellung von 16-Pregnen-3a,21-diol-11,20-dion-21-acetat aus 21-Brom-16-pregnen-3a-ol-11,20-dion (Schema VI) Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, unter Verwendung von 50 ccm Dimethylformamid, 5 g wasserfreiem Natriumacetat, 0,5 ccm Eisessig und 10 g 21-Brom-16-pregnen-3a-ol-11,20-dion vom F. = 224° C.
Nach dem Fällen in Wasser, Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 9,3 g 16-Pregnen-3a,21-diol-11,20-dion-21-acetat vom F. = 200 bis 201' C, was einer Ausbeute von 980/, entspricht.
Nach dem Umkristallisieren aus Aceton liegt der Schmelzpunkt bei 202° C, [a] ö° = -I-74° (c = 10/, in Aceton).
Analyse: C23 H32 0s = 388,49 Berechnet ... C 71,10/0, H 8,3 %, O 20,59 %; gefunden .... C 71,2 %, H 8,3 %, O 20,8 %.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Durch Reduktion der Doppelbindung in 16(17) -Stellung und Umwandlung der Verbindung mit 3ständiger sekundärer Alkoholgruppe in ein a,ß-ungesättigtes Keton nach in der Steroidchemie üblichen Verfahren gelangt man zum 11-Dehydrocorticosteron.
Beispiel 7 Herstellung von 4-Brom-pregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat aus 4,21-Dibrompregnan-17a-ol-3,11,20-trion (Schema VII) 5 g 4,11-Dibrompregnan-17a-ol-3,11,20-trion, dessen Herstellung im Patent 1001263 beschrieben ist, werden bei 20° C in 20 ccm Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 1,2 g wasserfreiem Natriumacetat und 0,1 ccm Essigsäure rührt man das Reaktionsgemisch 48 Stunden; in dieser Zeit schreitet die Kristallisation des 4-Brompregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetats stetig fort. Man kühlt auf -10° C, saugt ab, wäscht zweimal mit je 5 ccm eisgekühltem Dimethylformamid und dann mit Wasser, saugt ab und trocknet. Man erhält 3,85 g 4-Brompregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, was einer Ausbeute von 80 °/o entspricht. Diese Verbindung ist mit der von T. F. Gallagher (J. Am. Chem. Soc.,1951, Bd.73, S. 189) beschriebenen Substanz identisch und weist folgende Kennzahlen auf: F. = 255° C, [a] ö = -I-110° (c = 2 °/o in Aceton).
Berechnet ... Br 16,53 °/o; gefunden .... Br 16,7 Bei der Bromwasserstoffabspaltung nach in der Literatur beschriebenen Verfahren liefert dieses Produkt reines Cortisonacetat.
Beispiel 8 Herstellung von 4-Brom-l-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat aus 4,21-Dibrom-1-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion (Schema VIII) Das als Ausgangsmaterial dienende 4,21-Dibrom-1-pregnen-17a-ol-3,11,20-trion wird durch Umsetzung des Verbindungspaares Lithiumbromid-Lithiumcarbonat in Dimethylformamid mit dem im Bulletin de la Soci6t6 de France, 1956, S. 1457, beschriebenen 2a,4ß,21-Tribrompregrian-17-ol-3,11,20-trion zur Umsetzung bringt. - 1 g des bei dieser Umsetzung erhaltenen Produkts (F. = 130° C, [a]20 = --f-162° (c = 10/, in Aceton), wird in 5 ccm Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 0,25 g wasserfreiem Natriumacetat wird 6 Stunden bei 20° C gerührt. Die in 21-Stellung acetoxylierte Verbindung fällt je nach ihrer Bildung aus. Man saugt ab, spült mit 1 ccm Dimethylformamid, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält das 4-Brom-l-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion 21-acetat in einer Ausbeute von 350/0 mit folgenden Kennzahlen: F. = 264° C, [a]-'00 = -f-178° (c = 20/, in Tetrahydrofuran).
Berechnet ... Br 16,6 °/o; gefunden .... Br 16,5 °/o.
Durch Aufarbeitung der Mutterlaugen kann eine weitere Menge des Produkts erhalten werden.
Diese Verbindung liefert bei der Entbromierung mit Zink in Essigsäure direkt das 1-Pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat mit folgenden Kennzablen: F. = 244° C, [a1'1)' = -f-137° (c = 0,5 °/o in Aceton) in 85°/Qiger Ausbeute, wohingegen man bei der Bromwasserstoffabspaltung das 1-Dehydrocortison (Prednison) in Form seines 21-Acetats erhält.
Beispiel 9 Herstellung von Testan-4,17ß-diol-3-on-diacetat aus 4-Bromtestan-17ß-ol-3-on-acetat (Schema IX) Man führt 4,8 g Lithiumacetat in 100 ccm Dimethylformamid ein, erwärmt auf 100° C, fügt 7 ccm Wasser zum Lösen zu und versetzt mit 10 g 4-Bromtestan-17ß-ol-3-on-acetat vom F. = 187° C, dessen Herstellung von L. F. Fieser (J. Am. Chem. Soc., 1953, Bd. 75, S. 1704) beschrieben ist, und rührt 4 Stunden bei 95° C. Man kühlt ab und gießt in eisgekühltes Wasser. Der gebildete Niederschlag von Testan-4,17ß-diol-3-on-diacetat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das reine Produkt vom F. = 218° C, [a] ö = -16° (c = 10/, in Chloroform).
Analyse: C23 H34 05 = 390,5 Berechnet ... C 70,74 %, H 8,77 %, O 20,49 gefunden .... C 70,5 0/a, H 8,8 %, O 20,6 %. Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
In gleicher Weise, wie in den Beispielen beschrieben, kann man folgende Verbindung aus den jeweils angegebenen Ausgangsstoffen herstellen 1. Cortisonhexahydrobenzoat aus 4,21-Dibrompregnan-17a-ol-3,11,20-trion und Lithiumhexahydrobenzoat über das entsprechende 4-Brom-21-hexahydrobenzoat und Bromwasserstoffabspaltung aus letzterem.
2. 24, 24-Diphenyl-20 (22), 23-choladien-3 a,12 a, 21-trioltriacetat aus 21-Brom-24,24-dipherlyl-20(22),23-choladien-3a,12a-diol-diacetat und Natriumacetat.
3. 16-Pregnen-3a,21-diol-20-on-diacetat aus 21-Brom-16-pregnen-3 a-ol-20-on-acetat und Natriumacetat.

Claims

PATRNTANSPRUCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Acyloxyderivaten von Steroidverbindungen aus den entsprechenden Halogenderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man in beliebiger Reihenfolge eine Mono-, Di- oder Polybromsteroidverbindung in einem hauptsächlich aus wasserfreiem oder wäßrigem Dimethylformamid bestehendem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines dritten Lösungsmittels, löst und mit dem Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz einer ein- oder mehrwertigen organischen Säure umsetzt und daran anschließend das Reaktionsprodukt durch Fällen mit Wasser oder Kristallisation aus Dimethylformamid isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Verwendung einer Di- oder Polybromsteroidverbindung als Ausgangsstoff die Umsetzung in der Kälte durchführt und eine selektive Substitution bewirkt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff ein Bromderivat einer Steroidverbindung aus der Gruppe der Genine oder ihrer Abbauprodukte, der Sterine oder ihrer Abbauprodukte, der Gallensäuren oder ihrer Abbauprodukte, der Pregnane oder Allopregnane, der Testane oder Androstane, der 19-nor-Verbindungen oder der Verbindungen der Klasse der Aldosterone, die eine Sauerstoffunktion in 18-Stellung tragen, verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der Umsetzung in der Kälte Reaktionszeiten von 4 bis 48 Stunden anwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der Umsetzung in der Wärme bei einer Temperatur zwischen 50° C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 50 und 100° C, arbeitet.