CH505802A

CH505802A - Verfahren zur Herstellung von Estern von 17a-Hydroxysteroiden der Pregnanreihe

Info

Publication number: CH505802A
Application number: CH1244366A
Authority: CH
Inventors: Weber Lois; L Shapiro Elliot; E Finckenor Lawrence; L Herzog Hershel
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1965-08-30
Filing date: 1966-08-26
Publication date: 1971-04-15
Also published as: BE686190A; US3383394A; DK116207B; ES330695A1; DE1593518B2; NL6612189A; GB1097165A; SE334881B; DE1593518A1

Description

Verfahren zur Herstellung von Estern von 17a-Hydroxysteroiden der Pregnanreihe
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Estern der Pregnanreihe, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine 17a-Hydroxyverbindung der Pregnanreihe mit einem Trihalogenessigsäureanhydrid, einem stark sauren Katalysator und einer Carbonsäure als Acylierungsmedium behandelt wird.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der so gewonnenen 17a-Ester der Pregnanreihe, die in 9 Stellung Brom, Chlor oder Jod enthalten, zur Herstellung von 9a-Halogen-1 lss-hydroxy-17a-estern der Pregnanreihe, indem die Trihalogenacetoxygruppe, vorzugsweise die Trifluoracetoxygruppe, zusammen mit dem 9a-Halo- gen des 1 l(3-Trihalogenacetoxy-17a-esters mittels einer schwachen Base eliminiert wird und das dabei erhaltene 9ss,11ss-Oxidoderivat mit einem Halogenwasserstoff, vorzugsweise Fluorwasserstoff, umgesetzt wird.

Bisher wurde die direkte Veresterung der tertiären 17a-Hydroxylgruppe in Steroiden der Pregnanreihe durch verhältnismässig hohe Temperaturen und kräftige Reagentien, insbesondere durch die ersteren, erzwungen.

Beispielsweise ist bekannt, dass mit einem Acylierungsmittel, das aus Trifluoressigsäureanhydrid und einer aliphatischen Carbonsäure besteht, ein 17a-Acylat gebildet wird, vorausgesetzt, dass die Reaktionstemperatur im Bereich von 80-1000 C gehalten wird. Bei diesen Temperaturen wird die Zerstörung des wertvollen Steroidsubstrats häufig als Begleiterscheinung der Acylierung beobachtet.

Bei niedrigeren Temperaturen, z. B. bei 600 C, bleibt die 17a-Hydroxylgruppe im wesentlichen unbeeinträchtigt, während andere, reaktionsfähigere Hydroxylgruppen, die anwesend sein können, leicht verestert werden.

Ferner wurde ein Acylierungsmittel, das ein aliphatisches Carbonsäureanhydrid und eine starke Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, enthält, zur Bildung eines 17a-Acylats verwendet. Diese Reaktion ist jedoch temperaturabhängig, und bei Durchführung bei Raumtemperatur ist die Reaktionskinetik derart, dass lange Zeiten bis zu 48 Stunden erforderlich sind, um die Reaktion bis zu einem annehmbaren Vollendungsgrad zu führen. Bisher wurde somit kein Verfahren beschrieben, das die direkte Acylierung der tertiären 17a-Hydroxylgruppe in Steroiden der Pregnanreihe in guter Ausbeute, bei mässigen Temperaturen und bei verhältnismässig kurzen Reaktionszeiten ermöglicht.

Es wurde nun gefunden, dass die direkte Veresterung einer 17a-Hydroxylgruppe in Steroiden der Pregnanreihe unter Bildung des entsprechenden Esters in guten Aus- beuten bei verhältnismässig kurzer Reaktionszeit, die im allgemeinen 1-3 Stunden beträgt, und bei verhältnismässig niedrigen und leicht regelbaren Temperaturen, beispielsweise bei Umgebungstemperatur, vorgenommen werden kann, wenn wie gesagt, ein Acylierungsmittel verwendet wird, das ein Trihalogenessigsäureanhydrid, einen stark sauren Katalysator, z. B. eine starke Säure, und eine Carbonsäure enthält.

Der als Verfahrensprodukt anfallende 17a-Ester, der ungeachtet der Tatsache, dass der Acylierungsprozess gewöhnlich auf Grund der Einfachheit und Wirksamkeit bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird, in guter Ausbeute erhalten wird, kann in üblicher Weise isoliert werden.

Die drei Komponenten des Acylierungsmittels oder beliebige zwei Komponenten des Acylierungsmittels können vor der Behandlung des 17a-Hydroxysteroids zusammengebracht werden, oder jede Komponente kann dem Steroid gesondert zugesetzt werden. Beispielsweise wird das 17a-Hydroxysteroid bei einer möglichen Ausführungsform der Acylierung zunächst mit einem Gemisch zusammengeführt, das aus der Carbonsäure und der als Katalysator dienenden starken Säure besteht, worauf die dritte Komponente des Acylierungsmittels, das Trihalogenessigsäureanhydrid, eingearbeitet wird, indem das Gemisch zum Anhydrid oder umgekehrt gegeben wird.

Es ist im allgemeinen vorteilhaft, das Trihalogenessigsäureanhydrid in Mengen von 1-5 ml und die als Katalysator dienende starke Säure in Mengen von 50-150 mg pro Gramm des eingesetzten 17a-Hydroxysteroids zu verwenden.

Bei einer typischen Ausführungsform der Veresterung in 17a-Stellung wird ein 17a-Hydroxysteroid der Pregnanreihe in einem molaren Überschuss der die starke Säure enthaltenden Carbonsäure gelöst. Gegebenenfalls kann ein inertes Lösungsmittel, z. B. ein Chlorkohlenwasserstoff, als Verdünnungsmittel verwendet werden, jedoch ist dies im allgemeinen nicht nötig. Das Gemisch wird dann unter Raumtemperatur gekühlt, worauf das Trihalogenessigsäureanhydrid, vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid im Überschuss zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann für eine Dauer bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt.

Anschliessend wird der als Fällung anwesende 17a-Ester aus dem Gemisch in guter Ausbeute nach üblichen Methoden abgeschieden, beispielsweise durch Filtration mit anschliessender Reinigung des l7a- Esters durch Umkristallisation aus einem inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B.

Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat oder Äther Hexan, und/oder durch Chromatographie unter Verwendung eines Adsorptionsmittels, wie Silicagel oder Magnesiumsilicat.

Das als Komponente des Acylierungsmittels dienende Trihalogenessigsäureanhydrid ist vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid.

Der hier gebrauchte Ausdruck als Katalysator dienende starke Säure umfasst Säuren, die in wässriger Lösung im wesentlichen vollständig ionisiert sind, und die unter Verwendung eines stark sauren Farbindikators titriert werden können. Die für das Verfahren gemäss der Erfindung als Katalysatoren geeigneten starken Säuren sind hauptsächlich nicht oxydierende organische Säuren und anorganische Mineralsäuren, die die Reaktion nicht stören. Geeignete Säuren sind beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Perchlorsäure, Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Besonders geeignet ist p-Toluolsulfonsäure.

Die Wahl der eine Komponente des Acylierungsmittels bildenden Carbonsäure hängt im wesentlichen von der Art der 17a-Estergruppe ab, die in das Steroid eingeführt werden soll. Gewählt wird die der gewünschten Estergruppe entsprechende Carbonsäure. Im allgemeinen eignen sich beliebige Carbonsäure, beispielsweise geradkettige und verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Carbonsäuren einschliesslich gesättigter oder ungesättigter cycloaliphatischer Carbonsäuren, aromatische Carbonsäuren und heterocyclische Carbonsäuren. Da es häufig der Fall ist, dass besonders wichtige 17a-Ester der Pregnanreihe in der 17a-Estergruppe 1-9 Kohlenstoffatome enthalten, ist zu folgern, dass Carbonsäuren mit einer ähnlichen C-Zahl häufig die Carbonsäurekomponente des Acylierungsmittels bilden.

Beispiele solcher Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Benzoesäure, Cyclopropylcarbonsäure und Octansäure.

Es können beliebige 1 a-Hydroxy-steroide der Pre gnanreihe einschliesslich der ungesättigten Verbindungen, z. B. die '- und A1'4- Dehydroanaloge und die 19-Nor-Derivate, nach dem Verfahren gemäss der Erfindung zu den entsprechenden 17a-Estern acyliert werden.

Zu den Ausgangsverbindungen, die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung acyliert werden können, gehören Monohydroxysteroide, z. B. la-Hydroxy-progesteron, 16-Methylen-17u.-hydroxy-progesteron, 16-Methyl(a oder )-17a-hydroxy-progesteron und 17a-Hydroxy-pregnenolon. Wenn der A-Ring der Ausgangsverbindung eine Ketogruppe enthält und im übrigen gesättigt ist, oder wenn er ein 3-Keto-A4-monoensystem enthält, kann das unmittelbare Produkt eine kleine Menge des entsprechenden 3-Enolesters enthalten. In diesen Fällen wird die 3-Ketogruppe durch Behandlung des Enolesters mit einer milden Säure oder Base in einer für solche Umwandlungen bekannten Weise rückgebildet. Weitere geeignete Ausgangsverbindungen sind Corticoide und dazu führende Zwischenverbindungen, z.

B. 21-Ester von Prednison, 16a-Methylprednison, 165-Methylprednison.

Die vorstehenden Ausführungen lassen deutlich erkennen, dass beliebige la-Hydroxysteroide der Pregnanreihe vere.endbar sind, dass jedoch gewisse Verbindungen von besonderer Bedeutung als Ausgangsmaterialien sind, weil sie besonders wertvolle Endprodukte ergeben. In diesem Zusammenhang bilden 17a-Hydroxydsteroide der Pregnanreihe, die eine Trihalogenacetoxygruppe in der llss-Stellung und eine Hydroxyl-, Acyloxyoder Alkoxylatgruppe mit niederer C-Zahl in der 21 Stellung (und wahlweise einen oder mehrere Substituenten an anderen Stellen des Moleküls) enthalten, eine bevorzugte Gruppe von Ausgangsverbindungen.

Zu dieser Gruppe von Ausgangsverbindungen gehören 11B-Tri- fluoracetat-21-ester von Betamethason, Dexamethason, Flumethason, Paramethason, Prednisolon, 6a-Methylprednisolon und Hydrocortison, die 9a-Brom- und Chloranalogen der vorstehenden 9a-Fluorverbindungen und 11 (3-Trifluoracetat-21-ester und 1 1-Trifluoracetat-16, 21-diester von Triamcinolon.

Da das Acylierungsverfahren nicht selektiv ist, müssen etwaige Hydroxylgruppen, die an anderen Stellen im Steroid anwesend sein können, zuerst beispielsweise durch Estergruppen geschützt werden, es sei denn, dass diese Hydroxylgruppen in die gleiche Esterfunktion, wie sie in der 17a-Stellung erscheint, umgewandelt werden sollen. Da es im allgemeinen unerwünscht ist, dass mehrere oder schwer spaltbare ( refractory ) Estergruppen vorhanden sind, wird vorzugsweise ein selektiver Schutz der Hydroxylgruppen ausserhalb der 17-Stellung vorgenommen. Wenn eine Hydroxylgruppe in der 21 Stellung oder an anderer Stelle ausgenommen in ll-Stellung vorhanden ist, wird sie vorzugsweise nach bekannten Veresterungsmethoden in einen Carbonsäureester, z. B. einen niederen aliphatischen Säureester, oder in ein Alkylkarbonat, dessen Alkylgruppe eine niedere C-Zahl aufweist, umgewandelt.

Beispielsweise kann die freie Hydroxylgruppe an der 21-Stellung in Betamethason in eine niedere Acyloxygruppe umgewandelt werden, indem sie mit einem niederen aliphatischen Säurechlorid oder -anhydrid in Pyridin behandelt wird. Beispielsweise kann Betamethasonacetat hergestellt werden, indem Betamethason in Pyridin mit dem Säurechlorid von Essigsäure oder mit Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von etwa 0-30"C etwa 1-24 Stunden behandelt wird. Eine Alkylkarbonatgruppe mit niederer C-Zahl kann in die 21-Stellung eingeführt werden, indem das Betamethason mit der freien Hydroxylgruppe in der 21-Stellung in Pyridin mit einem niederen Alkylchlorformiat unter ähnlichen Bedingungen behandelt wird, wie sie für die Einführung der Acyl oxygruppe beschrieben wurden.

Das 21-Carbäthoxylat von Betamethason kann beispielsweise hergestellt werden, indem Betamethason in Pyridin mit Äthylchlorformiat bei einer Temperatur von etwa 0-300 C etwa 1-24 Stunden behandelt wird.

Wenn die 17a-Hydroxysteroid-Ausgangsverbindung auch eine ll0-Hydroxylgruppe enthält, lässt sich diese Hydroxylfunktion vorteilhaft durch Umwandlung in ein ll,-Trihalogenacetat, vorzugsweise eine 11ss-Trifluora- cetatgruppe schützen. Eine solche Estergruppe ist labil und lässt sich leicht entfernen oder hydrolysieren, um die ll-Hydroxyfunktion rückzubilden. Es ist bekannt, dass eine freie ll,-Hydroxylfunktion ein wichtiger Substituent in vielen entzündungshemmenden Steroiden der Pregnanreihe ist.

Wie bereits erwähnt, sind 17a-Hydroxysteroide der Pregnanreihe, die eine Trihalogenacetoxygruppe, vorzugsweise eine Trifluoracetoxygruppe in der 115-Stel- lung und eine Hydroxyl-Acyloxy- oder Alkylkarbonatgruppe mit niederer C-Zahl in der 21-Stellung enthalten, eine besonders wichtige Gruppe von Ausgangsverbindungen für das Acylierungsverfahren. Die Bedeutung dieser Verbindungen, z. B. von 11 (3-Trifluoracetoxy-3,20- diketo-1,4-pregnadien-17a, 21-diolen und ihrer 21-Carbonsäureester oder Alkylkarbonate mit niederer C-Zahl in der Alkylgruppe rührt in erster Linie von den Produkten her, die durch Anwendung des Acylierungsverfahrens erhalten werden.

Diese Produkte, die eine neue Klasse von steroiden Triestern darstellen, erwiesen sich als sehr wertvolle Ausgangsverbindungen für die Her stellung von entsprechenden 11,13-Hydroxy-17a,21-dia- cyloxyestern und 11ss,21-Dihydroxy-17&alpha;-acyloxyestern.

Wie pharmakologische und klinische Untersuchun gen ergeben haben, weisen viele dieser 17,21-Diester und 17-Monoester von Steroiden der Pregnanreihe, de ren Acylgruppen 1-9 C-Atome enthalten, wertvolle the rapeutische Eigenschaften insofern auf, als sie wirksame entzündungshemmende Mittel sind, besonders wenn sie örtlich angewendet werden. Von besonderer Bedeutung in dieser Reihe sind gewisse 17-Monoester und 17,21
Diester von Steroiden der Pregnanreihe, von denen
Dexamethason und Betamethason Prototypen sind. Die nach dem Acylierungsverfahren gemäss der Erfindung hergestellten neuen steroiden Triester können somit für die Herstellung der vorstehend genannten 17,21-Diester und 17-Monoesterverbindungen verwendet werden.

Die Erfindung ist somit gemäss einem weiteren As pekt auf die Herstellung einer neuen Klasse von Steroi den der Pregnanreihe, vorzugsweise 3,20-Diketo-1,4 pregnadiene, gerichtet, die eine Acyloxygruppe in der
17a-Stellung, eine Acyloxygruppe oder Alkylkarbonat gruppe mit niederer C-Zahl in der 21-Stellung und eine Trihalogenacetoxygruppe in der 11,3-Stellung enthalten.

Die bevorzugten Verbindungen gemäss diesem Aspekt der Erfindung sind 11B-Trifluoracetat- ll,3-Trifluoracetat-17a,21-diester von 1,4-Pregnadien-ll B,17x,21-triol-3,20-dionen. Die
Acylgruppe in der 17a-Stellung enthält zweckmässig 1-9
C-Atome, so dass unter diese Verbindungen beispiels weise das Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Caproat,
Cyclopropylcarboxylat, Cyclopentylcarboxylat, Enant hat, Benzoat, Cyclopentylpropionat und Phenylpropio nat sowie ihre verzweigten analogen Verbindungen, falls anwendbar, fallen.

Die Acylgruppe in der 21-Stellung kann die gleiche wie die Acylgruppe in der 17a-Stellung oder verschieden davon sein. Wenn die Ausgangsverbindung für das Acylierungsverfahren eine freie Hydroxylgruppe in der 21-Stellung enthält, enthält das erhaltene Produkt die gleiche Acylgruppe sowohl in der 17a- als auch 21 Stellung. Wenn dies gewünscht wird, wird es vorzugsweise in dieser Weise erreicht. Zweckmässig enthält die Acylgruppe in der 21-Stellung 1-9 C-Atome einschliesslich geradkettiger und verzweigter Acylgruppen, wie sie beispielsweise für die Acylgruppe in der 17-Stellung angegeben sind. Die Alkylkarbonatgruppe mit niederer C Zahl, die in der 21-Stellung vorhanden sein kann, hängt hauptsächlich von der Verfügbarkeit des Materials ab.

In Frage kommen Alkylreste mit bis zu etwa 9 C-Atomen, jedoch werden Alkylkarbonatgruppen mit 2-3 C Atomen bevorzugt wegen der relativen Einfachheit, mit der sie gebildet werden können.

Bevorzugt als Trihalogenacetoxygruppe wird die Trifluoracetoxygruppe in erster Linie, weil sie so leicht entfernt oder unter verhältnismässig milden Bedingungen hydrolysiert werden kann. Diese Gruppe kann jedoch auch eine andere Trihalogenacetoxygruppe, z.B.

eine Trichloracetoxygruppe sein.

Ausser den vorstehend genannten speziellen Substituenten können die 11 (3-Trihalogenacetat-17a,21-dies- teiverbindungen Substituenten, z. B. Hydroxyl-, Keto-, Halogen-, Äther- und Alkylgruppen, insbesondere niedere Alkylreste (mit bis zu 6 C-Atomen) an anderen Stellen des Steroidkerns, z. B. in den Stellungen 1, 2, 4, 6, 7, 9, 16 und 20, enthalten.

Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der vorstehend genannten neuen 1 1(3-Trihalogenacetat-17a,21 diesterverbindungen nach dem Acylierungsverfahren gemäss der Erfindung sind leicht verfügbar. Beispielsweise kann das ll-Trifluoracetat einer 1,4-Pregnadien-11ss,17, 21-triol-3,20-dionverbindung nach dem Verfahren des britischen Patents 943632 hergestellt werden. Hierzu wird das entsprechende 1,4,9(11)-Pregnatrien-11ss,17&alpha;, 21 -triol-3,20-dion-2 1 -acetat vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, mit einer Substanz, die Haloniumionen unter den Reaktionsbedingungen zu bilden vermag, z. B. N-Bromsuccinimid und Trifluoressigsäure, umgesetzt.

Diese besonderen Reagentien wirken auf die A9r1l Bindung ein, wobeil die Verbindung in ein 9a-Brom-1 trifluoracetoxy- analoges umgesetzt wird, das ein geeignetes Ausgangsmaterial für das Acylierungsverfahren ist. Das 11,8-Tri- fluoracetat kann auch aus dem entsprechenden 9a-Ha logen-(z.B.9,a-Fluor) - 11 ss-hydroxy-1,4-pregnadien-17a, 21-diol-3,20-dion-21-acylat durch Veresterung der freien Hydroxylgruppe in der ll-Stellung, z. B. durch Behandlung der Verbindung in Pyridin mit Trifluoressigsäure bei niedriger Temperatur hergestellt werden.

Die 11,3-Trifluoracetat- 17a,21 -diesterverbindungen werden durch selektive Solvolyse der ll,8-Trifluorace- tatgruppe in die entsprechenden 1 lss-Hydroxy-17a,21- diester umgewandelt. Dies lässt sich leicht durch Anwendung des Verfahrens erreichen, das Gegenstand des belgischen Patentes Nr 686189 ist. Danach wird eine
Lösung des 11 -Esters in einem niederen Alkanol mit einem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2,3-7,3 liegt, bei Raumtemperatur gerührt.

Alkali- und Erdalkalisalze der Säuren, z. B. Natriumoder Kaliumazid oder -formiat sind besonders geeignet, und als niederes Alkanol wird Methanol bevorzugt. In Fällen, in denen die 11ss-Trifluoracetat- 11ss-Trifluoracetat-17&alpha;,21-diester- verbindung ausserdem einen Brom-, Chlor- oder Jod substituenten in der 9a-Stellung enthält, bewirkt eine Behandlung einer solchen Verbindung mit einer schwachen Base, z. B. Kalium- oder Natriumacetat in Aceton, die Entfernung der Acylkomponente zusammen mit dem Halogenatom unter Bildung eines 9ss,115-Oxido-17a,21- diesters. Die letztgenannte Substanz führt bei Umsetzung mit Halogenwasserstoff. vorzugsweise Fluorwasserstoff, in bekannter Weise zur Rückbildung der 9a Halogen(Fluor)-l 1 p-hydroxyfunktion.

Erfindungsgemäss erhaltene 1 a, 21 -Diester können durch selektive Hydrolyse der Estergruppe in der 21 Stellung in bekannter Weise, z. B. durch Verwendung einer alkoholischen Säurelösung, z. B. Perchlorsäure in Methanol, in den 17ct-Monoester umgewandelt werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert. Die nächsten drei Abschnitte beschreiben die Herstellung von repräsentativen 11 B-Trihalogenacetoxy- Ausgangsverbindungen, aus denen neue steroide Triester gemäss der Erfindung hergestellt werden können.

Abschnitt I
Während die Temperatur bei - 200 C gehalten wird, werden 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid und anschliessend 5 g Betamethasonacetat zu 50 ml trockenem Pyridin gegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde gerührt. Man giesst das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser, das 44 mol trockene Salzsäure enthält, rührt 30 Minuten, filtriert die Fällung und wäscht mit Wasser, bis das ablaufende Waschwasser neutral ist. Man trocknet bei 500 C und kristallisiert aus wässrigem Methanol, wobei Betamethason-llss-trifluoracetat-21-acetat in guter Ausbeute erhalten wird.

Abschnitt 2
Zu einem Gemisch von 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 20 ml trockenem Pyridin, das bei 200 C gehalten wird, werden 2 g Betamethason gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann in 200 ml kaltes Wasser gegossen, das 17,6 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Man rührt 1 Stunde, filtriert und trocknet an der Luft bei 400 C. Man löst die getrocknete Fällung in 10Wigem wässrigem Methanol, gibt 0,1 Gew.-Teil p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit 80 ml Wasser, filtriert und trocknet an der Luft bei 400 C. Das rohe Betamethason-11E6-trifluoracetat wird durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt.

Es ist auch möglich, den 11 -Trifluoracetatmonoester durch Säurehydrolyse des gemäss Abschnitt 1 erhaltenen entsprechenden 11 13-Trifluoracetoxy-21 -acetat-dies- ters herzustellen. Zur Durchführung dieser Säurehydrolyse gibt man 1 g Betamethason-ll-trifluoracetat-21-acetat beispielsweise zu einer Lösung von 1,75 ml 70%iger wässriger Perchlorsäure in 68,25 ml Methanol. Man rührt das Reaktionsgemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur und giesst es in 700 ml kaltes Wasser. Man trennt das ausgefällte Betamethason-1 1 -trifluoracetat durch Filtration und trocknet bei 400 C an der Luft.

Man reinigt durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan.

Abschnitt 3
Auf die im Abschnitt 1 beschriebene Weise wird 16a- Hydroxy-9a-fluorprednisolon-16,21-diacetat mit Trifluoressigsäureanhydrid in Pyridin behandelt, wobei 1 6a - Hydroxy - 9a - fluor - prednisolon - 11(3- trifluoracetat
16,21-diacetat in ausgezeichneter Ausbeute und nur eine geringe Menge Nebenprodukte der Reaktion erhalten werden.

Beispiel 1
Zu einer gekühlten Lösung, die 1 g des gemäss Abschnitt 1 erhaltenen Betamethason-llss-trifluoracetat-21- acetats (16ss - Methyl - 9a-fluorprednisolon-llss-trifluor- acetat-21-acetat) und 100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 10 ml Valeriansäure enthält, werden 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Nach 5 Minuten wird vom Eisbad genommen und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man giesst in Wasser, rührt 15 Minuten und nimmt dann in 100 ml Methylenchlorid auf. Man wäscht das Methylenchlorid einmal mit 5 Wigem Natriumhydroxyd, dreimal mit Wasser, trokknet über Magnesiumsulfat und filtriert Man gibt 100 ml Methanol zum Filtrat und destilliert mit Wasserdampf zur Entfernung von restlicher Valeriansäure.

Man kühlt auf Raumtemperatur, löst das Produkt in einer geringen Methylenchloridmenge, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und chromatographiert an
100 g Silicagel, wobei Betamethason-llss-trifluoracetat- 1 7a-valerat-2 1 -acetat erhalten wird.

Beispiel 2
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt man 8 g 16ss-Methyl-9a-bromprednisolon-1 lss-trifluor- acelat-21-carbäthoxylat mit 80 ml Valeriansäure, 800 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 32 ml Trifluoressigsäureanhydrid, wobei 16ss-Methyl-9a-brom-predniso- lon - 11(3- trifluoracetat - 17 a -valerat - 21 - carbäthoxylat in gut er Ausbeute erhalten wird. Das Produkt wird aus Äther-Hexan umkristallisiert.

Beispiel 3
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 8 g 16ss-Methyl-9a-brom-prednisolon-1 lss-trifluoracetat- 21 -acetat mit 80 ml Valeriansäure. 800 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 32 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 1 6(3-Methyl-9a-brom-predniso- lon - 11 trifluoracetat - 17&alpha; - valerat -21 - acetat erhalten wird, das aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert wird.

Beispiel 4
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 4,27 g 16a-Methyl-dichlorison (16a-Methyl-9a, llss- dichlor- 1 4-pregnadien- l 7a,21 -diol-3,20-dion) mit 42,7 ml Buttersäure, 427 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 17,1 mol Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei l6a -Methyl-dichlorison- 17a,21 -dibutyrat erhalten wird, das aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird.

Beispiel 5
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 1 6a- Methyl-dichlorison mit Propionsäure, p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16a-Methyl-dichlorison- 17u,21-dipropionat erhalten wird, das aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird.

Beispiel 6
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 500mg 16a-Methyl-dichlorison-21-acetat mit 5 ml Buttersäure, 50 mg p-Toluolsulfonsäureanhydrid und 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 1 6a-Metyl- dichlorison-17a-butyrat-21-acetat in guter Ausbeute erhalten wird. Das Produkt wird aus wässerigem Methanol umkristallisiert.

Beispiel 7
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 16ss- Methyl-dichlorison mit Propionsäure, p-Toluolsulfon säure-monohydrat und Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 16ss-Methyl-dichlorison-17a,21-dipropio- nat erhalten wird, das aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird.

Beispiel 8
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 4,09g Dichlorison mit 41 mol Buttersäure, 409 mg p
Toluolsulfonsäure und 16,3 ml Trifluoressigsäureanhy drid behandelt, wobei Dichlorison-17a,21-dibutyrat er halten wird, das aus Methynol umkristallisiert wird.

Beispiel 9
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 1,0 g 16a-Methyl-dichlorison-22-acetat mit 10 mol 2-Methylvaleriansäure, 100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei l6a- Methyl-dichlorison- 17 a -(2'-methylvalerat) -21-acetat erhalten wird, das aus Methanol umkristallisiert wird.

Beispiel 10
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird Pred nison mit Buttersäure, p-Toluolsulfonsäure und Tri fluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei Prednison-
17a,21-dibutyrat erhalten wird, das aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird.

Beispiel 11
Zu einer gekühlten Lösung, die 1,0g 16-Methylen 1 7a-hydroxyprogesteron und 100mg p-Toluolsulfonsäu re in 10 ml Capronsäure enthält, werden 4 ml Trifluor essigsäureanhydrid gegeben. Nach 5 Minuten wird vom
Eisbad genommen und bei Raumtemperatur 30 Minuten stehen gelassen. Man giesst in Wasser, rührt 15 Minu ten und nimmt in 100 ml Methylenchlorid auf. Man wäscht einmal mit 5 % igem Natriumhydroxyd, drei mal mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und fil triert. Man gibt 100 ml Methanol zum Filtrat und destil liert mit Wasserdampf zur Entfernung von restlicher
Capronsäure.

Man kühlt auf Raumtemperatur, löst in einer geringen Menge Methylenchlorid, trocknet über
Magnesiumsulfat, filtriert und chromatographiert an
100 g des Produkts der Handelsbezeichnung Florisil mit Hexan-Äther als Elutionsmittel. Man kristallisiert das Produkt aus Äther-Hexan um wobei das 17a-Ca- proat von 1 6-Methylen- 1 7a-hydroxy-progesteron in gu ter Ausbeute erhalten wird.

Beispiel 12
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird l6a-
Hydroxy -9a - fluor - prednisolon-11 ss- trifluoracetat- 16,21 diacetat mit Valeriansäure, p-Toluolsulfonsäure und
Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei 1 6a-Hydro- xy-9a - fluor-prednisolon-11 ss - trifluoracetat- 16,21 diacetat-
17a-valerat erhalten wird, das aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird.

Beispiel 13
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 8 g 16ss - Methyl - 9a-fluor-prednisolon -1 lss - trifluoracetat-2l- carbäthoxylat mit 80 ml Valeriansäure, 800 mg p-Toluol sulfonsäuremonohydrat und 32 mol Trifluoressigsäurean hydrid behandelt, wobei Betamethason-115-trifluorace- tat-17a-valerat-21-carbäthoxylat in guter Ausbeute erhalten wird.

Beispiel 14
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 8 g 16(3- Methyl - 9a- fluor-prednisolon-ll(3 - trifluoracetat-21- propionat mit 80 ml Propionsäure, 800 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 32 mol Trifluoressigsäureanhydrid behandelt, wobei Betamethason-llss-trifluorace tat-17ct,2l-dipropionat in guter Ausbeute erhalten wird.

Wie bereits erwähnt, können die gemäss der Erfin dung hergestellten neuen 1 llss-Trifluoracetat-l7a, 21diester leicht in die entsprechenden 1 11ss-Hydroxy-17 , 21-diester und 11ss, 21- Dihydroxy-17a-monoester umgewandelt werden und somit als wertvolle Ausgangsprodukte für die Herstellung dieser Steroide, von denen viele eine starke entzündungshemmende Wirkung haben, nach einer neuen Methode dienen. Diese Umwandlungen sind in den folgenden drei Beispielen beschrieben.

Beispiel 15
Zu einer Lösung von 1 g Betamethason-llss-trifluora- cetat- 1 7a-valerat-2 1 -acetat (hergestellt auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise) in 45 ml Methanol werden
10 g Natriumazid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 450 ml kaltes Wasser gegossen, filtriert und bei 600 C an der Luft getrocknet. Das rohe Betamethason 17a-valerat-21-acetat wird durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt.

Beispiel 16
Man gibt 1 g Betamethason-17a-valerat-21-acetat zu einer bei etwa 0O C gehaltenen Lösung, die 7 ml 70 % ige wässerige Perchlorsäure in 68 ml Methanol enthält. Man rührt das Reaktionsgemisch etwa 48 Stunden, giesst es in 700ml kaltes Wasser, filtriert die Fällung ab, trocknet an der Luft bei 400 C und reinigt das rohe Betametha son-17a-valerat durch Umkristallisation aus Aceton
Hexan.

Beispiel 17
Zu einer Suspension von 10 g Kaliumformiat in 40 ml Äthanol wird 1 g Betamethason-llss-trifluoracetat-
17a,21-dipropionat (hergestellt auf die in Beispiel 14 beschriebene Weise) gegeben. Man rührt eine Stunde bei
Raumtemperatur, giesst das Reaktionsgemisch in kaltes
Wasser, filtriert die Fällung ab und trocknet bei 600 C an der Luft. Das rohe Betamethason-17a,21-dipropionat wird durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gerein nigt.

Die folgenden Beispiele beschreiben Verfahren, die für die Umwandlung der neuen 11ss-Trifluoracetat- 17a,21-diesterverbindungen, die einen 9a-Brom-, Chlor oder Jodsubstituenten enthalten, in die entsprechenden 9a-Fluorverbindungen angewendet werden können.

Beispiel 18
6 g 16ss - Methyl - 9a - brom - prednisolon - 11(3 - trifluor acetat- 1 7awalerat-21 -carbäthoxylat, hergestellt gemäss
Beispiel 2, werden in 600 ml Aceton 17 Stunden in Ge genwart von 18 g Kaliumacetat am Rückfluss erhitzt.

Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raum temperatur werden unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das
Reaktionsgemisch wird auf 60ml eingeengt und mit
300 ml destilliertem Wasser versetzt. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet, wobei 16ss-Methyl-9ss, 11ss oxido-l,4-pregnadieii-17,2l-diel - 3,20 - dion-17a -valerat-
21-carbäthoxylat erhalten wird.

Beispiel 19
Man gibt eine Lösung von 660 mg der gemäss Bei spiel 18 hergestellten Oxidoverbindung in 7 ml Tetrahy drofuran bei 00 C zu 13 ml 70 % igem wässrigem Fluorwasserstoff. Das Reaktionsgemisch wird 29 Stunden bei 0+ C gehalten und dann langsam in 500 ml Wasser ge gossen, das 30g Natriumcarbonat enthält. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit Wasser. Die organische Phase wird auf einen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert, wobei Betamethason-17a-valerat-21- carbäthoxylat erhalten wird.

Beispiel 20
Auf die in Beispiel 18 beschriebene Weise werden 3 g 160 - Methyl-9u - bromprednisolon- - trifluoracetat-17a- valerat-2l-acetat, das gemäss Beispiel 3 hergestellt wurde, in 300 ml Aceton mit 9 g Kaliumacetat behandelt, wobei 16B-Methyl-9B, 11B-Oxido-l .4-Pregnadien- 17a, 21-diol-3,20-dion-17a-valerat-21-acetat erhalten wird.

Das Produkt wird aus Methylenchlorid-Isopropyläther umkristallisiert.

Beispiel 21
Auf die in Beispiel 19 beschriebene Weise werden 500 g der gemäss Beispiel 20 hergestellten Oxidoverbindung in 5 ml Tetrahydrofuran mit 12 ml 70 % igem wässerigem Fluorwasserstoff behandelt, wobei Betame thason-17a-valerat-21-acetat erhalten wird.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

I. Verfahren zur Herstellung von 17a-Estern der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass eine 17a- Hydroxy-verbindung der Pregnanreihe mit einem Trihalogenessigsäureanhydrid, einem stark sauren Katalysator und einer Carbonsäure als Acylierungsmedium behandelt wird.

II. Verwendung derjenigen nach Patentanspruch I gewonnenen l7a-Ester der Pregnanreihe, die in 9ct.- Stellung Brom, Chlor oder Jod und in ll-Stellung eine Tri-halogenacetoxygruppe enthalten, zur Herstellung von 9cr-Halogen-1113-hydroxy-17u-estern der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, dass die ll-Trihalogenacetoxygruppe zusammen mit dem 9a-Halogen des 9-IIalogen- 11 (3-trihalogenacetoxy- 17-esters mittels einer schwachen Base eliminiert wird und das dabei erhaltene 9,ss, 11ss- oxidoderivat mit einem Halogenwasserstoff umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Trihalogenessigsäureanhydrid in Mengen von 1 bis 5 mltg und der stark saure Katalysator in Mengen von 50 bis 150 mg/g des 17a-Hydroxysteroids verwendet werden.

2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Trihalogenessigsäureanhydrid im Acylierungsmedium Trifluoressigsäureanhydrid verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass vorerst ein Gemisch von mindestens 2 Komponenten des Acylierungsmediums mit dem 17a-Hydroxysteroid zusammengebracht wird.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass zunächst der stark saure Katalysator und die Carbonsäure miteinander vermischt werden, anschliessend das 17u-Hydroxysteroid in dieser Mischung aufgelöst, sodann vorzugsweise gekühlt und erst dann das Trihalogenessigsäureanhydrid zugegeben wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten des Acylierungsmediums nacheinander mit dem 17a-Hydroxysteroid in Kontakt gebracht werden.

6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als stark saurer Katalysator eine nicht oxydierende organische oder anorganische Säure verwendet wird.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als stark saurer Katalysator p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Perchlorsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet wird.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäure im Acylierungsmedium eine verzweigte oder unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder cycloaliphatische Carbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen verwendet wird.

9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäure Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, 2-Methylvaleriansäure, Capronsäure, Octansäure oder Cyclopropancarbonsäure verwendet wird.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäure eine aromatische oder heterocyclische Carbonsäure verwendet wird.

11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als aromatische Carbonsäure Benzoesäure verwendet wird.

12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als 17a-Hydroxysteroid ein Monohydroxy-progesteron, vorzugsweise 17a-Hydroxy-progesteron, 16 Methylen- 17a-hydroxy-progesteron, 16a-Methyl-17a-hydroxy-progesteron oder 165-Methyl-17a-hydroxy-pro- gesteron eingesetzt wird.

13. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als 17a-Hydroxysteroid ein Steroid der Pregnanreihe eingesetzt wird, das ausser der 17a-Hydroxygruppe in ll,-Stellung eine Trihalogenacetoxygruppe undloder in 21-Stellung eine Hydroxy, Acyloxy- oder Alkylcarbonatgruppe mit niederer Kohlenstoffzahl und gegebenenfalls an anderen Stellen im Molekül noch einen oder mehrere Substituenten enthält.

14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als la-Hydroxysteroid Prednison, 16a-Methylprednison, 16B-Methylprednison, ein Ilp-Trihalogen- essigsäure-, vorzugsweise 11,3-Trifluoressigsäureester von Betamethason, Dexamethason, Flumethason, Paramethason, Prednisolon, 6a-Methyl-prednisolon oder Hydrocortison, ein 9a-Brom- oder 9a-Chloranaloge der vorhergehenden 9a-Fluorverbindungen, ein 21-Ester dieser Verbindungen oder ein 11 l ,-Trifluoressigsäure-21 -ester oder 1 ll,-Trifluoressigsäure-16,21-diester von Triamci- nolon eingesetzt wird.

15. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der gewonnene 17a-Ester in der Nachbehandlung einer selektiven Solvolyse der 11B-Tri- haloacetoxy-, vorzugsweise Trifluoracetoxygruppe zur Gewinnung einer entsprechenden Verbindung mit einer freien OH-Gruppe in 11(3-Stellung, die in 21-Stellung ausserdem eine Estergruppe enthalten kann, unterwor fen wird.

16. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der gewonnene 17a-Ester in der Nachbehandlung einer selektiven Solvolyse einer Estergruppe in der 21-Stellung unterworfen wird, um einen 17a,21-Diester in den entsprechenden 17a-Monoester umzuwandeln.

17. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet dass die 1 l-Trihalogenacetoxygruppe eine ll-Trifluoroacetoxygruppe ist und zusammen mit dem Ba-Halogen des 9a-Halogen-llp-trifluoroacetoxy- 17a-esters mittels einer schwachen Base eliminiert wird und das dabei erhaltene 9a-11,5-Oxidoderivat mit Halo- genwasserstoff umgesetzt wird.

18. Verwendung nach Patentanspruch II oder Unteranspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Halogenwasserstoff Fluorwasserstoff ist.