DE1244761B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesaeureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten BenzoesaeureamidenInfo
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Description
Int. Cl.:
C 07 c
DEUTSCHES
7^ WL
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
C07d
Deutsche Kl.: 12 ο-16
Deutsche Kl.: 12 ο-16
Nummer: 1 244 761
Aktenzeichen: E 265481V b/12 ο
Anmeldetag: 5. März 1964
Auslegetag: 20. Juli 1967
Es ist bekannt, daß einige Amide der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure tranquillante Wirkung haben
(Biochemical Pharmacology, 11, S. 639 [1962], die ungarischen Patentschriften 147 687 und 148 503
und die britische Patentschrift 837 266); sie zeigen jedoch nur eine geringe hypnotische Wirkung.
Es wurde nun gefunden, daß die analogen Verbindungen, in welchem im Trimethoxybenzoylteil
des Moleküls an Stelle der 4-Methoxygruppe eine höhermolekulare Alkoxygruppe steht und bzw.
oder eine oder beide der zwei übrigen Methoxygruppen durch Halogenatome ersetzt sind, hypnotische
und antikonvulsive Wirkungen zeigen.
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesäureamiden
der allgemeinen Formel I
R3O
R4
CO-N
(D
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein
können, Methoxygruppen, Chlor- oder Bromatome, R3 eine Allyl-, Butyl- oder iso-Butylgruppe bedeuten
und R4 und R5 Wasserstoffatome oder R4 ein Wasserstoffatom und R5 die
— CH2 — CH2 — O — CH3-
oder die
— CH2 — CO — N(C2H5)2-Gruppe
sein können, oder R4 und R5 zusammen mit dem
Stickstoffatom den Morpholinring bilden; das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in
an sich bekannter Weise
a) 3,5-disubstituierte 4-Hydroxy-benzoesäuren der allgemeinen Formel II
R1
R1
COOH
(Π)
in der R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen, mit einem zur Einführung
der Allyl-, Butyl- oder iso-Butylgruppe geeigneten Alkylierungsmittel behandelt und
das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III Verfahren zur Herstellung von substituierten
Benzoesäureamiden
Benzoesäureamiden
Anmelder:
Egyesült Gyogyszer- es Täpszergyär, Budapest
Vertreter:
Dr.-Ing. J. Schmidt
und Dr. rer. nat. B. Reitzner, Patentanwälte,
München 2, Hermann-Sack-Str. 2
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Ing. Dr. Läszlo Vargha,
Dipl.-Ing. Dr. Endre Kasztreiner,
Dr. med. Jozsef Borsi,
Dr. med. Boris Bumbovich, Budapest
Beanspruchte Priorität:
Ungarn vom 21. März 1963 (GO-888)
R3O
COOH
(III)
in der R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen, oder deren reaktionsfähige Derivate, mit einem Amin der allgemeinen
Formel HNR4R5, worin R4 und R5 die vorstehend
angegebene Bedeutung haben, zu den entsprechenden Amiden der allgemeinen Formel I
umsetzt oder
b) 3,5-disubstituierte 4-Hydroxy-benzoesäureamide der allgemeinen Formel IV
HO
CO-N
R4
R5
worin R1, R2, R4 und R5 die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen, mit einem zur Einführung der Allyl-, Butyl- oder iso-Butylgruppe
geeigneten Alkylierungsmittel behandelt.
709 617/566
Die Sauren der allgemeinen Formel III werden aus den Sauren der allgemeinen Formel II im alkalischen
Mittel durch Umsetzen mit den entsprechenden Alkylhalogeniden, Alkylsulfonaten oder Dialkylsulfonaten
hergestellt, oder es werden deren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen, ζ Β der
Methyl-, Äthyl- oder Butylester mit dem entsprechenden
Alkylhalogenid, Alkylsulfonat oder Dialkylsulfat
alkyliert und dann die Estergruppe durch Hydrolyse entfernt Besonders vorteilhaft kann der
der Isobutylester der Saure der Formel II ;sstoff verwendet werden, da diese Ester
sehr einfachen Verfahren mit ausgezeichneter Ausbeute hergestellt werden können
Die Überführung der Sauren der Formel III
in die Amide der allgemeinen Formel I erfolgt nach fur die Herstellung von Amiden üblichen,
an sich bekannten Methoden So kann ein reaktionsfähiges
Derivat, vorteilhaft ein Saurehalogenid mit
einem Amin der allgemeinen Formel HNR4R0, in
der R4 und R' die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen, mit oder ohne Losungsmittel umgesetzt werden
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen
in überraschender Weise hypnotische und antikonvulsive
Wirkungen und eine äußerst niedrige Toxizitat Bei oraler Verabreichung zeigen diese
Verbindungen an Mausen LD0o-Werte von 500 bis
1500 mg je Kilogramm Die narkotische Wirkung von Barbituraten wird an Ratten durch Verabreichen
von Mengen, die dem 0,l-bis-0,2-Teil des LDw-Wertes
entsprechen, erheblich gesteigert, an Mausen werden die durch Elektroschock und durch Pentamethylentetrazol
ausgelosten Krämpfe durch Gabe niedriger Mengen wirksam gehindert Einige Derivate
der Formel I zeigen auch eine tranquillante Wirkung Die von derjenigen der bekannten Hypnotica abweichende
Wirkungsweise dieser Verbindungen zeigt sich auch darin, daß die Tiere ohne anfängliche
Erregung eingeschläfert werden
Das Verfahren der Erfindung wird durch die
nachfolgenden Beispiele naher erläutert
Beispiel 1 3,5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoesaureamid
Eine Mischung aus 5,2 g 3,5-Dimethoxy-4-allyloxybenzoylchlond
und 35 ml wasserfreiem Chloroform wird unter Eiskuhlung mit trockenem Ammoniakgas
gesattigt, dann wird das Gemisch 1 Tag stehengelassen,
abgenutscht und das Filtrat mit verdünnter
Salzsaure und anschließend mit verdünnter Natronlauge
ausgeschüttelt Die Chloroformlosung wird
mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Losungsmittel im Vakuum abgedampft und der
Ruckstand aus 50%igem wäßrigem Methanol umkristalhsiert
Es werden 4,7 g 3,5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoesdureamid
erhalten, F 162 bis 164 C
Das als Ausgangsstoff verwendete 3,5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoylchlorid
kann folgendermaßen hergestellt werden Eine Mischung aus 20 g 3,5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoesaure,
20 ml wasserfreiem Benzol und 20 ml Thionylchlorid wird bis zum Aufhören
der Gasentwicklung zum Sieden erhitzt, dann im Vakuum eingedampft und der Ruckstand aus
20 ml Petrolather kristallisiert Es werden 18,15 g 3,5 - Dimethoxy-4-allyloxy-benzoylchlorid erhalten,
F = 60 bis 62°C
N-(3,5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoyl)-glycindiathylamid
2,6 g Glycin-diathylamid werden in 20 ml Wasser
gelost, und der Losung werden bei 15°C, unter
ίο Ruhren, aus zwei Tropftnchtern gleichzeitig eine
Losung von 5,14 g S^-Dimethoxy^-allyloxy-benzoylchlond
in 60 ml wasserfreiem Benzol bzw 40 ml 6%ige Natnumhydrogencarbonatlosung tropfenweise
zugesetzt Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und dann 1 Tag stehengelassen Die Benzolschicht
wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsaure, dann mit
verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt und mit
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet Dann wird das Losungsmittel im Vakuum abdestilhert und der
Ruckstand aus einer Mischung aus Benzin und Athylacetat kristallisiert Es werden 6,48 g N-(3,5-Dimethoxy
- 4 - allyloxy - benzoyl) - glycindiathylamid
erhalten, F = 109 bis 111 C
3,5-Dimethoxy-4 n-butoxy-benzoesaureamid
Methode A
Methode A
Eine Mischung aus 10 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxybenzoesaure,
10 ml wasserfreiem Benzol und 10 ml Thionylchloiid wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung
zum Sieden erhitzt, und dann wird Benzol und der Überschuß an Thionylchlorid im
Vakuum abdestilhert Das zurückgebliebene rohe Saurechlond wird in 30 ml wasserfreiem Benzol
gelost und die Losung unter Ruhren und Kuhlen zu 150 ml konzentrierter wäßriger Ammoniumhydroxydlosung
tropfenweise zugesetzt Das Gemisch wird 1 Tag stehengelassen, dann wird der
Niederschlag abgenutscht, mit Benzol und mit Wasser gewaschen und getrocknet Es werden
9,33 g 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesaureamid erhalten, welches nach dem Umkristallisieren aus
einem Gemisch aus Benzin und Äthylacetat bei 143 bis 145 C schmilzt
Die als Ausgangsstoff verwendete 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesaure
wird folgendermaßen hergestellt
6,95 g Natrium werden in 300 ml n-Butanol
gelost, und die Losung wird mit 53 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesaure-methylester
und 34 ml n-Butylbiomid versetzt, dann wird das Gemisch unter
Ruhren 15 Stunden zum Sieden erhitzt Nach dem Abkühlen wird das Umsetzungsgemisch abgenutscht,
die Losung im Vakuum eingedampft, der Ruckstand
in 250 ml Äther gelost, mit 250 ml n-Natronlauge
ausgeschüttelt und die ätherische Losung im Vakuum
zum Trocknen eingedampft Der als Ruckstand erhaltene rohe 3,5-Dimethoxy-4-n-butoxy-benzoesaure-methylester
wird in 460 ml Methanol gelost, die Losung mit 29 ml 43,8%iger Kalilauge versetzt,
durch l'/iStundiges Kochen hydrolysiert, dann wird
das Losungsmittel im Vakuum abgedampft, der Ruckstand in 250 ml Wasser gelost und die Losung
mit konzentrierter Salzsaure angesäuert Es werden
45,85 g 3,5- Dimethoxy-4- η -butoxy- benzoesäure
erhalten, welche nach dem Umkristallisieren aus
70°/oigem wäßrigem Methanol bei 107 bis 109 C
schmilzt
Methode B
Eine Mischung aus 19,7 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesaureamid,
22 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 20,7 g n-Butylbromid, 22,5 g Natnumjodid
und 120 ml Acetophenon wird bei 135 bis 140 C
10 Stunden gerührt Nach Abkühlen des Reaktibnsgemisches
wird der Niederschlag abgenutscht, und aus dem Filtrat werden das Acetophenon und das
überschüssige Butylbromid im Vakuum vollständig
abdestilhert Der Ruckstand wird in 150 ml Chloroform
aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt Die Chlorofoimschicht wird über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft
Nach dem Umkristallisieren des Ruckstandes aus einem Gemisch von Benzin und Essigester
werden 17,8 g 3,5-Dimethox) -4-n-butoxybenzoesaureamid
erhalten, F — 143 bis 144 C
3,5-Dimethoxy-4-pnmar-isobutoxybenzoesaureamid
3,67 g 3,5-Dimethoxy-4-pnmar-isobutoxy-benzoesaure
werden nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren in das entspiechende Saurechlond übergeführt
Das erhaltene Chlorid wird in 10 ml wasserfreiem Dioxan gelost und die Losung unter Ruhren
und Kuhlen mit Eiswasser zu 100 ml konzentrierter, wäßriger Ammoniumhydroxydlosung tropfenweise
zugesetzt Das Gemisch wird 1 Tag stehengelassen dann wird der Niederschlag abgenutscht und getrocknet
Es werden 3,03 g 3,5-Dimethoxy-4-pnmarlsobutoxy-benzoesaureamid
erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzin und Allylacetat bei 156 bis 158 C schmilzt
Die als Ausgangsstoff verwendete 3 5-Dimethoxy-4-primar-isobutoxy-benzoesaure
kann in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise hergestellt werden,
jedoch muß anstatt von n-Butylbromid 37,5 ml primäres Isobutyljodid verwendet und das Umsetzungsgemisch
45 Stunden unter Ruckflußbedingungen erhitzt werden Die erhaltene 31,38 g 3,5-Dimethoxy-4-primar-isobutoxy-benzoesäure
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 7Oü/oigem wäßrigem
Methanol bei 123 bis 125 C
N-(3,5-Dimethoxy-4-pnmar-isobutoxy-benzoyl)-morphohn
Aus 4,33 g 3,5-Dimethoxy-4-pnmar-isobutoxy-benzoesaure
wird in der im Beispiel 3 beschriebenen
Weise das entsprechende Saurechlond hergestellt, dieses wird dann mit 20 ml wasserfreiem Chloroform
versetzt, und dem Gemisch werden unter Ruhren und Eiswasserkuhlung 3 6 ml Morphohn zugetropft
Die Mischung wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen wird abgenutscht, das Filtrat
zuerst mit verdünnter Salzsaure, dann mit verdünnter
Natronlauge ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum abdestilhert Durch Umkristallisieren
des Ruckstandes aus einer Mischung aus Benzin und Aceton werden 4,8 g N-(3,5-Dimethoxy-4-primar-isobutoxy-benzoyl)-morpholin
erhalten, F 76 bis 780C
N-(3,5-Dimethoxy-4-sekundar-butoxy-benzoyl)-morphohn
Aus 4,33 g S^-Dimethoxy^-sekundar-butoxy-benzoesaure
wird in der im Beispiel 3 beschriebenen
ίο Weise das entsprechende Saurechlond hergestellt,
dieses wird mit 20 ml wasserfreiem Chloroform versetzt, und dem Gemisch werden unter Ruhren
und Eiswasserkuhlung 3,6 ml Morphohn zugetropft Die Mischung wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt,
is nach dem Abkühlen wird abgenutscht, das Filtrat
mit verdünnter Salzsaure, dann mit verdünnter
Natronlauge ausgeschüttelt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und das Losungsmittel im Vakuum abdestilhert Als Ruckstand werden
5,35 g N - (3,5 - Dimethoxy - 4 - sekundär - butoxybenzoyl)-morphohn
in der Form eines öligen nicht kristalhsierbaren Produkts erhalten
Die als Ausgangsstoff verwendete 3,5-Dimethoxy-4-sekundar-butoxy-benzoesaure
wird in der folgenden Weise hergestellt
Eine Mischung aus 53 g 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoesaure-methylester,
180 ml Acetophenon, 44 g trockenem, feingepulvertem Kahumkarbonat, 7,5 g
Natriumjodid und 41 ml sekundäres Butylbromid
wird 17 Stunden in einem Bad von 140 bis 145 C
gerührt Nach dem Abkühlen wird das Gemisch
abgenutscht und die Losung im Vakuum bei einem
Druck von 4 bis 5 mm Quecksilber am siedenden Wasserbad eingedampft Der Ruckstand wird in
250 ml Äther gelost mit 250 ml η-Natronlauge ausgeschüttelt
und die ätherische Losung zur Trockne eingedampft Der als Ruckstand erhaltene rohe
Methylester der 3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-benzoesaure wird in methanolischer Losung durch Kochen
mit Kalilauge hydrolysiert Es werden 27,5 g rohe Saure erhalten, die aus einem Gemisch von 9 Volumteilen
Benzin und ' Volumteil Aceton umkristalhsierte
Saure schmilzt bei 127 bis 1280C
B e 1 s ρ 1 e 1 7
a) S-Methoxy^-allyloxy-S-chlor-benzoesaure
Das Gemisch von 30,4 g 5-Chlor-vanillinsauren-butyl-ester,
31 g ausgeglühtem und gepulvertem Kaliumcarbonat, 20 ml Allylbromid und 90 ml
Butanon wird unter Ruhren 13 Stunden gekocht, dann abgenutscht, das Filtrat im Vakuum verdampft,
der Ruckstand in 100 ml Äther gelost
und die Losung mit 100 ml 2%iger Natronlauge
5S ausgeschüttelt Dann wird aus der ätherischen
Losung das Losungsmittel abdestilhert, der als Ruckstand
erhaltene rohe Ester mit 40 ml Methanol und 3 ml 4O°/oiger Kalilauge versetzt und 1 '/2 Stunden
gekocht Dann wird das Methanol im Vakuum abdestilhert, der Ruckstand in 100 ml Wasser
gelost und die Losung mit 50 ml Äther ausgeschüttelt
Die wäßrige Losung wird mit konzentrierter Salzsaure
angesäuert, der ausgeschiedene Niederschlag abgenutscht und getrocknet Nach Umkristallisieren
der erhaltenen rohen Saure aus einem Gemisch von Benzin und Athylacetat werden 22,6 g reine 3-Methoxy
-A- allyloxy - 5 - chlor - benzoesäure erhalten,
F = 125 bis 126 C
b) 3-Methoxy-4-allyloxy-5-chlor-benzoesäureamid
Eine Mischung aus 9,6 g 3-Methoxy-4-allyloxy-5-chlor-benzoesäure,
45 ml wasserfreiem Chloroform, 3,2 ml wasserfreiem Pyridin und 2,9 ml Thionylchlorid wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung
zum Sieden erhitzt, dann unter Eiswasserkühlung mit trockenem Ammoniakgas gesättigt
und 1 Tag stehengelassen. Dann wird das Umsetzungsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt,
die Chloroformschicht abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt,
mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch aus Benzin und Äthylacetat werden 4,9 g
3 - Methoxy - 4 - allyloxy - 5 - chlor - benzoesäureamid erhalten; F. = 130 bis 1310C.
Beispiel 8
a) 3-Methoxy-4-n-butoxy-chlor-benzoesäure
a) 3-Methoxy-4-n-butoxy-chlor-benzoesäure
Eine Mischung aus 31,2 g 5-Chlor-vanillinsäuren-butylester,
21,5 g ausgeglühtem, gepulvertem Kaliumcarbonat, 17 ml n-Butylbromid und 100 ml
Acetophenon wird bei 140 bis 141°C 18 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch abgenutscht, das
Filtrat durch Wasserdampfdestillation vom Aceton befreit, der Destillationsrückstand mit 200 ml Äther
versetzt; die abgetrennte ätherische Lösung wird mit 100 ml 2°/oiger Natronlauge ausgeschüttelt und
das Lösungsmittel abdestilliert. Als Destillationsrückstand wird der rohe 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-chlor-benzoesäure-n-butylester
erhalten. Dieserwird in der im Beispiel 7, a) beschriebenen Weise hydrolysiert. Nach dem Umkristallisieren des rohen Produkts
aus Benzol werden 26,4 g reine 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-chlor-benzoesäure
erhalten; F. = 109 bis 1100C.
b) S-Methoxy^-n-butoxy-S-chlorbenzoesäureamid
Das aus 7,74 g S-Methoxy^-n-butoxy-S-chlorbenzoesäure
in der im Beispiel 7, b) beschriebenen Weise hergestellte rohe Amid wird aus einem Gemisch
aus Benzin und Äthylacetat kristallisiert. Es werden 3,7 g S-Methoxy^-n-butoxy-chlor-benzoesäureamid
erhalten; F. = 122 bis 1240C.
Beispiel 9
a) 3-Methoxy-4-allyloxy-5-brom-benzoesäure
a) 3-Methoxy-4-allyloxy-5-brom-benzoesäure
Eine Mischung aus 51 g 5-Brom-vanillinsäuren-butylester,
37,6 g ausgeglühtem, gepulvertem Kaliumcarbonat, 22 ml Allylbromid und 170 ml Butanol
wird unter Rühren 14 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird in der im Beispiel 7
beschriebenen Weise aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren des rohen Produkts aus einem Gemisch
aus Benzin und Äthylacetat werden 46,12 g reine 3-Methoxy-4-allyloxy-5-brom-benzoesäure erhalten;
F. = 132bisl34°C.
b) S-Methoxy^-allyloxy-S-brombenzoesäureamid
Eine Mischung aus 7,16 g 3-Methoxy-4-allyloxy-5-brom-benzoesäure, 20 ml wasserfreiem Benzol und
2,2 ml wasserfreiem Pyridin wird unter Rühren und Eiswasserkühlung mit einer Lösung von 1,9 ml
Thionylchlorid in 5 ml wasserfreiem Benzol tropfenweise versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden bei
Zimmertemperatur weitergerührt, dann unter Rühren und Eiswasserkühlung in 120 ml konzentrierter
Ammoniaklösung gegossen. Das erhaltene Gemisch wird 1 Tag stehengelassen, dann abgenutscht, der
Niederschlag mit Wasser gründlich gewaschen und
ίο getrocknet. Es werden 3,9 g 3-Methoxy-4-allyloxy-5-brom-benzoesäureamid
erhalten; F. = 133 bis 135°C.
Beispiel 10
a) 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-brom-be zoesäure
a) 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-brom-be zoesäure
Eine Mischung aus 14,8 g 5-Brom-vanillinsäuren-butylester,
8,8 g ausgeglühtem, gepulvertem Kaliumcarbonat, 2 ml n-Butylbromid und 70 ml Acetophenon
wird bei 140 bis 15O0C 10 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird in der im Beispiel 8
beschriebenen Weise aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren der rohen Säure aus einem Gemisch
aus Benzin und Äthylacetat werden 12,6 g reine 3 - Methoxy - 4 - η - butoxy - 5 - brom - benzoesäure erhalten;
F. = 119 bis 121°C.
b) 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-brom-benzoesäureamid
Das aus 5,2 g S-Methoxy^-n-butoxy-S-brom-benzoesäure
in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise hergestellte Säurechlorid wird mit 10 ml wasserfreiem
Dioxan \ ersetzt und das Gemisch unter Rühren und Eiswasserkühlung zu 100 ml konzentrierter
wäßriger Ammoniaklösung getropft. Die Mischung wird 1 Tag stehengelassen, dann abgenutscht,
der Niederschlag getrocknet und aus einem Gemisch aus Benzin und Äthylacetat kristallisiert.
Es werden 3,41 g 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-brom-benzoesäureamid erhalten; F. 130 bis
1320C.
B e i s ρ i e 1 11
a) 3,5-Dibrom-4-allyloxy-benzoesäure
Eine Mischung aus 42,08 g 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoesäure-n-butylester,
24,8 g ausgeglühtem, gepulvertem Kaliumcarbonat, 16 ml Allylbromid und 120 ml Butanon wird unter Rühren 23 Stunden
zum Sieden erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird in der im Beispiel 7 beschriebenen Weise aufgearbeitet;
nach Umkristallisieren der rohen Säure aus Äthylacetat werden 33,9 g reine 3,5-Dibrom-4-allyloxy-benzoesäure
erhalten; F. — 176 bis 178' C.
b) 3,5-Dibrom-4-allyloxy-benzoesäureamid
Eine Mischung aus 5,11 g 3,5-Dibrom-4-allyloxybenzoesäure, 5 ml wasserfreiem Benzol, 5 ml Thionylchlorid
und 0,05 ml wasserfreiem Pyridin wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung zum Sieden
erhitzt, dann werden das Benzol und der Überschuß des Thionylchlorids im Vakuum abdestilliert.
Das als Rückstand erhaltene Säurechlorid wird in 10 ml wasserfreiem Benzol gelöst und unter Eis-
wasserkühlung und Rühren zu 100 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung zugetropft. Das Gemisch
wird 1 Tag stehengelassen, dann abgenutscht und der Niederschlag getrocknet. Es werden 3,32 g
3,5-Dibrom-4-allyloxy-benzoesäureamid erhalten; F. nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 140 bis
142°C.
Beispiel 12
a) 3,5-Dibrom-4-n-butoxy-benzoesäure
a) 3,5-Dibrom-4-n-butoxy-benzoesäure
Eine Mischung aus 25 g 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoesäure-n-butylester,
14,7 g ausgeglühtem, gepulvertem Kaliumcarbonat, 12 ml n-Butylbromid
und 100 ml Acetophenon wird bei 135 bis 140GC 14 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird
in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise aufgearbeitet; nach dem Umkristallisieren des rohen Produkts
aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzin werden 22,04 g reine 3,5-Dibrom-4-n-butoxy-benzoesäure
erhalten; F. = 142 bis 143°C.
b) 3,5-Dibrom-4-n-butoxy-benzoesäureamid
Aus 8 g 3,5-Dibrom-4-n-butoxy-benzoesäure wird in der im Beispiel 11, b) beschriebenen Weise das
rohe Säureamid hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthylacetat und
Benzin werden 6,07 g reines 3,5-Dibrom-4-n-butoxybenzoesäureamid erhalten; F. = 138 bis 1403C.
10
Beispiel 13
N-(3,5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoyl)-2-methoxy-äthylamin
Eine Mischung aus 5,14 g 3,5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoylchlorid
und 50 ml wasserfreiem Äther wird unter Eiswasserkühlung und Rühren mit einem Gemisch aus 3,16 g 2-Methoxy-äthylamin und 30 ml
wasserfreiem Äther tropfenweise versetzt. Das Umsetzungsgemisch wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden
weitergerührt, dann abgenutscht und der Niederschlag mit warmem Benzol mehrmals gewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden mit verdünnter Salzsäure, dann mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt,
mit ausgeglühtem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch aus Benzin und Äthylacetat
werden 4,25 g N-(3,5-Dimethoxy-4-allyloxy-benzoyl)-2-methoxy-äthylamin
erhalten; F. = 96 bis 98 C.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen besitzen gegenüber den als
Spitzenprodukte der gegenwärtigen therapeutischen Praxis anzusehenden folgenden beiden Verbindungen
»Glutethimid«(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-äthyl-piperidin) und »Primidon« (S-Phenyl-S-äthyl-hexahydro-pyrimidin-4,6-dion)
überlegene pharmakologische Eigenschaften.
Die Vergleichsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
| LD,,,, | mg/kg | ED·», | mg/kg | Narkose potenzierende |
Antikonvulsive | cung | |
| tranquülante | hypnotische | Wirkung | Wir EDa, |
P- °- | |||
| Verbindung | i. p. | p. 0. | Wirkung | Wirkung | 100% mg/kg | Pentii- | Elektro |
| methylen- | schock | ||||||
| tetrazol | |||||||
| 4-Allyloxy-3,5-dimethoxy-benzoyl- | 350 | 650 | 112 | 200 | 62 | 50 | |
| glycin-diäthyl-amid | 200 | ||||||
| 4-Primer-isobutoxy-3,5-dimethoxy- | 370 | 650 | 119 | 250 | 111 | 75 | |
| benzamid | 200 | ||||||
| N-(4-Primer-isobutoxy-3,5-dimethoxy- | 625 | 1500 | 135 | 190 | 100 | ||
| benzoyl)-morpholin | 350 | 750 | 122 | 150 | 442 | 150 | 30 |
| 3-Methoxy-4-allyloxy-5-chlor-benzamid . . | 100 | ||||||
| 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-chlor-benzoe- | 500 | 1000 | 150 | 170 | 40 | ||
| säureamid | 400 | 750 | 150 | 200 | 139 | 150 | 50 |
| 3-Methoxy-4-allyloxy-5-brom-benzamid . . | 400 | 1250 | 155 | 200 | 135 | 100 | 50 |
| 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-brom-benzamid . | 500 | 750 | 100 | 200 | 206 | 150 | 30 |
| 3,5-Dibrom-4-allyloxy-benzamid | 500 | 1250 | 200 | 500 | 106 | 180 | 75 |
| 3,5-Dibrom-4-n-butoxy-benzamid | 100 | ||||||
| 4-Allyloxy-3,5-dimethoxy-benzoyl- | 500 | _ | 200 | 500 | 153 | 70 | |
| 2-methoxy-äthyl-amin | 320 | 180 | 490 | 100 | |||
| 2,6-Dioxo-3-phenyl-3-äthyl-piperidin .... | |||||||
| S-Phenyl-S-äthyl-hexahydro-pyrimidin- | — | 2000 | — | — | — | 112 | |
| 4,6-dion | 60,5 | ||||||
Die in der Tabelle angegebenen Wirkungen wurden an Mäusen und Ratten ermittelt. Die Verbindungen
wurden, wo nichts anderes angegeben ist, intraperitoneal verabreicht.
Folgende Bestimmungsmethoden wurden angewandt:
1. Die akuten Toxizitäten wurden an Mäusen gemessen. Die LD50-Werte wurden nach der
Methode von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η
berechnet.
2. Die tranquülante Wirkung wurde an Mäusen nach der Methode von Dews bestimmt. Mit
einem mit Photozelle arbeitenden Apparat wurde die spontane Aktivität der Tiere gemessen.
Es wurden Mengen von 50 bis 100 bzw. 200 mg/kg angewendet.
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3. Die hypnotische Wirkung wurde an Gruppen von je zehn Mäusen bestimmt. Die Tiere wurden
mit i. p. verabreichten Mengen von 100, 200, 250 und 500 mg/kg behandelt, und nach einer
Stunde wurde die Zahl der schlafenden Tiere festgestellt.
4. Zur Untersuchung der narkosepotenzierenden Wirkung wurden männliche Ratten mit Mengen
von 50 mg/kg Evipan (Hexobarbital) i. v. behandelt. 15 Minuten vorher wurde den Tieren
50 bis 100 mg/kg Mengen der zu untersuchenden Verbindung i. p. verabreicht. Es wurde die in
Seitenlage verbrachte Ruhezeit der Tiere gemessen. Die Verlängerung der Narkosezeit ist
in Prozent angegeben.
5. Die antikonvulsive Wirkung der Verbindungen wurde an Mäusen bei oraler Behandlung untersucht.
Gruppen von je zehn Mäusen wurden mit Mengen von 50, 100 und 200 mg/kg behandelt,
und es wurden die 50°/oig hemmenden Dosen gegenüber 80 mg/kg i. v. verabreichten
Pentamethylentetrazol und gegenüber dem Elektroschock bestimmt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzoesäureamiden der allgemeinen Formel IR3OCO-N(DR535in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Methoxygruppen, Chlor- oder .Bromatome, R3 eine Allyl-, Butyl- oder iso-Butylgruppe bedeuten und R4 und R5 Wasserstoffatome oder R4 ein Wasserstoffatom und R5 die— CH2 — CH2 — O — CH3-
oder die— CH2 — CO — N — (C2H5)2-Gruppe45a) 3,5-disubstituierte 4-Hydroxybenzoesäuren der allgemeinen Formel IIHOCOOHin der R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren Ester mit niedrigmolekularen Alkoholen, mit einem zur Einführung der Allyl-, Butyl- oder iso-Butylgruppe geeigneten Alkylierungsmittel behandelt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel IIIR3OCOOHin der R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder dessen reaktionsfähiges Derivat mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR4R5, worin R4 und R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu den entsprechenden Amiden der allgemeinen Formel 1 umsetzt oderb) 3,5-disubstituierte 4-Hydroxy-benzoesäureamide der allgemeinen Formel IVworin R] R2, R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem zur Einführung der Allyl-, Butyl- oder iso-Butylgruppe geeigneten Alkylierungsmittel behandelt.sein können oder R4 und R5 zusammen mit dem In Betracht gezogene Druckschriften:Stickstoffatom den Morpholinnng bilden, da- Französische Patentschrift Nr. 21 M;durch gekennzeichnet, daß man in 50 R. W a g η e r und H. Z ο ο k , Synthetic Organic an- sich bekannter Weise Chemistry, 1953, S. 226 bis 229.709 617/566 7.67
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|---|---|---|---|
| HUGO000888 | 1963-03-21 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1244761B true DE1244761B (de) | 1967-07-20 |
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Family Applications (1)
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| GB (1) | GB1051220A (de) |
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| US5654301A (en) * | 1985-02-15 | 1997-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
| EP0194464B1 (de) * | 1985-02-15 | 1991-04-03 | Research Corporation Technologies, Inc. (a Delaware corp.) | Aminosäure-Derivate und ihre Anwendung zur Herstellung eines Antikrampfmittels |
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1964
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- 1964-03-20 NL NL6403028A patent/NL6403028A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR21M (fr) * | 1960-07-04 | 1961-01-06 | Analyses Et De Rech S Mauverna | Nouveau produit tranquillisant. |
Also Published As
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|---|---|
| NL6403028A (de) | 1964-09-22 |
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