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DE2560602C2 - Sauerstoffhaltige Diarylamidine - Google Patents

Sauerstoffhaltige Diarylamidine

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DE2560602C2
DE2560602C2 DE19752560602 DE2560602A DE2560602C2 DE 2560602 C2 DE2560602 C2 DE 2560602C2 DE 19752560602 DE19752560602 DE 19752560602 DE 2560602 A DE2560602 A DE 2560602A DE 2560602 C2 DE2560602 C2 DE 2560602C2
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DE
Germany
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acid
mol
water
crl
diarylamidines
Prior art date
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Expired
Application number
DE19752560602
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English (en)
Inventor
Louis Paris Lafon
Victor Lafon
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Cephalon France SAS
Original Assignee
Laboratoire L Lafon SA
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Publication date
Priority claimed from GB4238774A external-priority patent/GB1519147A/en
Priority claimed from FR7502307A external-priority patent/FR2258846A1/fr
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Description

Die Erfindung betrifft sauerstoffhaltige Diarylamidine der allgemeinen Formel
Cl-fS-O-fV-O-Alk-R
in der
Alk einen geradkettigen oder verzweigten C,-C4-Kohlenwasserstoffrest und
R C(=NH)NH2, Ci=NH)NHOH oder den 2-^l2-Imidazolinylrest bedeuten;
und ihre Säureadditionssalze und diese enthaltende Heilmittel, insbesondere zur Behandlung von Kreislaufkrankheiten, wie cardio-vaskulären Erkrankungen.
Im folgenden wird unter der Bezeichnung »Amidin« nicht nur die Gruppe C(=NH)NH2, sondern auch die Amidoximgruppe Ci=NH)NHOH und die 2-J2-Imdidazolinylgruppe verstanden.
Die Bezeichnung »Aik« kennzeichnet insbesondere die Gruppen CH2, CH(CH3)2, CH2CH2, CH(CH3)CH2, CH(CH3)2CH2, CH2CH(CH3) und CH2C(CH3)2.
Zur Darstellung der Verbindungen der Formel I kann man nach bekannten Verfahren vorgehen, indem man klassische Reaktionsmechanismen verwendet. Erfindungsgemäß wird im wesentlichen das unten beschriebene Verfahren sowie gegebenenfalls seine Varianten vorgeschlagen.
Verfahren
Man setzt eine Verbindung der Formel
(II)
mit einem halogenierten Derivat der Formel
Hai—Alk —CN
•um, in der Hai Brom oder Chlor bedeuten, und erhält so eine Verbindung der Formel
-O—Alk—CN
(III) (IV)
Anschließend setzt man das Cyanoderivat (IV) mit NH3, NH2OH bzw. H2NCH2CH2NH2 in Gegenwart eines Alkohols zu dem entsprechenden »Amidin«-Derivat um [I, R=C(NH)NH2, C(=NH)NH0H, 2-Λ2-Imdidazolinyl].
Man kann ein chloriertes oder bromiertes Derivat III einsetzen, wobei das chlorierte Derivat im allgemeinen bessere Ausbeuten ergibt als das bromierte Derivat.
Die Säureadditionssalze, die as Basen der Formel I dargestellt werden können, werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten, beispielsweise durch Reaktion der freien Base mit einer organischen oder anorganischen Säure. Unter den anwendbaren Säuren seien insbesondere die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure genannt.
In der folgenden Tabelle I wurden einige erfindungsgemäße Verbindungen zusammengestellt.
Die erfindungsgemäßen sauerstoffhaltigen Diarylverbindungen werden in der Therapie bei der Behandlung von Kreislaufkrankheiten, insbesondere bei cardiovaskulären Erkrankungen angewandt Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen sind hypolipämische und hypocholesterinämische Mittel, manche sind Mittel, die dem Zusammenballen der Thrombozyten entgegenwirken, andere sind gleichzeitig hypolypämisch, hypocholesterinämiseh und der Zusammenballung der Blutplättchen entgegenwirkend. Die gemeinsame Eigenschaft dieser Verbindungen ist die heilende Wirkung auf Kreislaufschwächen und insbesondere auf cardiovaskuläre Erkrankungen.
Erfindungsgemäß werden Heilmittel vorgeschlagen, die zusammen mit einem physiologisch unbedenklichen Träger mindest eine Verbindung der Formel I oder ihres nicht-toxischen Additionssalzes enthalten.
Tabelle I Beispiel
Nr.
Ali
Schmelzpunkt
CRL 40 337
CRL 40 338
CRL 40 322
CH2 CH2 CH2
C(=NH)NHOH
C(=NH)NH2
1480Cb)
166°C
166°CC)
Anmerkung :l): Chlorhydrat.
h): freie Base schmilzt bei 990C.
■·■): freie Base schmilzt bei 1170C.
In den folgenden Beispielen wird auch die Synthese der Verbindungen II beschrieben, die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren dienen können. Ferner wird betont, daß die (+)- und (-)-Isomeren der beschriebenen Racemate nach an sich bekannten Verfahren isoliert werden können.
Beispiel 1
p-(p-Chlorphenoxy)phenol
20 25 30
a) p-Bromanisol
In eine unter Rückfluß kochende Suspension von 34,4 g (0,20 Mol) p-Bromphenol und 27,5 g (0,20 Mol) Kaliumcarbonat in 150 ml Aceton tropft man während 45 min 25 g (0,20 Mol) Dimethylsulfat. Man hält eine weitere Stunde unter Rückfluß, filtriert die anorganischeen Salze ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und gibt nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels 37,2 g eines leicht gelben, wasserunlöslichen Öls. Ausbeute = 99,5%. Kp17-3 mbar = 95°C.
45
b) p-(p-Chlorphenoxy)-anisol
Man erhitzt 2 h lang bei 1000C unter vermindertem Durck von etwa 6,7 mbar ein Gemisch von 67 g (0,520 Mol) p-Chlorphenol und 29,5 g (0,520 Mol) KOH-Pastillen. Man gibt anschließend 117 g (0,625 Mol) p-Bromanisol und 1 g Kupferpulver hinzu und erhitzt dann 5 h auf 220 bis 2300C. Man nimmt das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Diäthyläther auf und wäscht nach dem Abfiltrieren der Mineralsalze das Filtrat mit 2 η Natronlauge und Wasser. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, trocknet über Natriumsulfat und erhält 133 g eines orangefarbenen Öls. Die Reinigung dieses Öls durch Destillation unter vermindertem Druck ergibt 70 g einer weißen kristallinen Masse, die in Wasser unlöslich ist. Kp2 7.4 mbar = 15O0C. Ausbeute = 57,3%
c) p-(p-Chlorphenoxy)-phenol
Während 2 h erhitzt man eine Lösung von 69 g (0,294 Mol) des vorstehend genannten Produkts und 2,65 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure in 630 ml Essigsäure unter Rückfluß und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in Diäthyläther, den man nacheinander mit Wasser und mit einer Kaliumdicarbonatlösung wäscht. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels der organischen Phase erhält man 64,7 g eines leicht beigen Pulvers. Die Reinigung dieses Pulvers durch Kristallisation aus Cyclohexan ergibt 60,5 g eines kristallinen weißen Pulvers, das wasserunlöslich ist. Fins, (Kotier) = 82°C. Kpo,53 mbar = 143°C. Ausbeute 93,5%.
60 65
Beispiel 2
4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxyacetonitril
Cl
Man tropft eine Lösung von 3,78 g (0,0500 Mol) Chloracetonitril in 10 ml wasserfreiem Äthanol über 20 min hin in eine Lösung von 1,04 g (0,0453 Mol) Natrium und 10 g (0,0453 Mol) p-(p-Chlorphenoxy)-phenol in 50 ml wasserfreiem Äthanol, dann erhitzt man 4 h unter Rückfluß. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und löst den Rückstand in Diäthyläther, den man mit Wasser und verdünnter Natronlauge wäscht. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels der organischen Phase erhält man 12 g eines orangefarbenen Öls. Die Reinigung dieses Öls durch Destillation bei vermindertem Druck ergibt 9,5 g eines schwach gelben klären Öis, das wasserunlöslich ist. Kp05, mbar = I65°C. Ausbeute = 81%.
Beispiel 3
4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy-acetamidoximchlorhydrat
NH
Cl-< >— O—<f ^—O —CH2-C , HCl
NH
CRL-Nr. 40 337
In eine Lösung von 10 g (0,0385 Mol) 4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy-acetonitril, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, in 24 ml n-Butanol, gibt man auf einmal eine Suspension von 5,37 g (0,0772 Mol) Hydroxylaminchlorhydrat und 7,72 g (0,0772 Mol) Kaliumbicarbonat in 8 ml Wasser. Man erhitzt 1 h unter Rückfluß, dampft das Butanol ab, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert das Unlösliche mit Diäthyläther. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgedampft, der erhaltene Rückstand durch Waschen in warmem Diisopropyiäther gereinigt und ergibt 10 g weiße glänzende Nadeln. Finsl (Kofler) = 99°C. Man erhält nach Behandlung von 9,5 g dieses Produkts in ätherischer Salzsäure und nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Isopropanol 10,15 g eines weißen Pulvers, das teilweise in Wasser löslich ist. Finsl (Kofler) = 148°C. Ausbeute 85%.
Beispiel 4
4-(4-Chlorphenoxy)-phenoxy-acetamidinchlorhydrat
NH
, HCl
Tk.TT τ
a) ÄthyM-^-chlorphenoxyJ-phenoxy-acetimidatchlorhydrat
Unter Aufrechterhaltung von -5°C leitet man durch eine Lösung von 15 g (0,0578 Mol) 4-(4-ChIorphenoxy)-phenoxyacetonitril, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, und 3,7 ml (0,0637 Mol) wasserfreiem Äthanol in 75 ml wasserfreiem Diäthyläther während 2 h einen trockenen Chlorwasserstoffstrom. Man hält anschließend das Reaktionsgemisch 4 h bei 2°C und filtriert 19,25 g eines weißen Pulvers ab. Fim, (Kofler) = 148°C. Ausbeute = 97,5%.
b) CRL-Nr. 40 338
Während 1 h leitet man bei 1O0C einen NHj-Strom in eine Lösung von 10 g (0,0292 Mol) des vorstehend erhaltenen Produkts in 100 ml wasserfreiem Äthanol. Man rührt 4 h lang bei Raumtemperatur und dampft dann das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Nach Reinigung des Rückstands durch Waschen mit Diäthyläther erhält man 8,55 g eines weißen Pulvers. 7,55 g dieses Pulvers werden noch einmal durch Umkristallisieren aus Isopropanol unter Verwendung von Aktivkohle CXA gereinigt und ergeben 6,05 g eines weißen Pulvers, das in Wasser löslich ist. Finst (Kofler) = 166°C. Ausbeute der Stufe b) = 75,5%.
Beispiel 5
2-[4-(4-Chlorphenoxy)rphenoxy]-methyl-^2-imidazolinchlorhydrat
f V-O-CH2^
CRL-Nr. 40 322
Während 2 h 30 min erhitzt man eine Lösung von 6 g (0,0175 Mol) des Produkts nach Beispiel 4a und 1,25 ml (0,0184 ) Äthylendiamin in 40 ml wasserfreiem Äthanol unter Rückfluß. Man dampft das Äthanol unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge auf und extrahiert das Unlösliche mit Diäthyläther. Das erhaltene Produkt wird nach Abdampfen des Lösungsmittels durch Waschen mit Diisopropyläther gereinigt und ergibt 4 g eines weißen, wasserunlöslichen Pulvers. Finsl (Kofler) = 1170C. !5 Man erhält nach Behandlung von 3,8 g dieses Pulvers in Äthylacetat mit ätherischer Salzsäure 3,8 g eines weißen Pulvers, das in warmem Wasser löslich ist. Finst (Kofier) = 166°C. Ausbeute = 80,5%.
Pharmakologische Versuche wurden einerseits bezüglich der hypolipämischen und hypocholesterinämischen, andererseits bezüglich der das Zusammenballen der Thrombozyten verhindernden Eigenschaften durchgeführt. ■
Die hypolipämischen und hypocholesterinämischen Eigenschaften wurden bei der Untersuchung von verschiedenen Anteilen von Wistar-Ratten deutlich gemacht.
Die dem Zusammenballen der Blutplättchen entgegenwirkende Eigenschaft wurde durch Untersuchung
| der Parameter, die die Aggregationskurve der induzierten Thrombozyten charakterisieren, bestimmt:
a) bei Kollagen: die Verhinderung der Zuspmmenballung (die der Übertragung, in %, entspricht) Latentzeit und Geschwindigkeit, und
b) bei ADP: Verhinderung des Zusammenballens (entsprechend Prozentübertragung).
Die Verbindung CRL-Nr. 40 322 (Beispiel 5) zeigte bei Anwendung einer täglichen oralen Dosis von 100 mg/kg bei einer Ratte während 4 Tagen eine deutliche Wirkung gegen Zusammenballen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen im Gegensatz zu dem bekannten hypolipämischen Triadenol aggregationshindernde Eigenschaften.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch als das in der FR-OS 22 58 846 beschriebene Produkt LL 1770, 2-Hydroxyethylamino-l,16-dithia-3,14-hexadecandichlorhydrat der Formel
HO—(CHj)2-NH-(CHz)2-S—(CH2)IO-S—(CHj)2-NH-(CH2)2—OH, 2 HCl
Die Toxizität des Produktes LL 1770 wurde mit derjenigen der Verbindung CRL 40 337 (Beispiel 3) verglichen:
LL 1770
Auf die allgemeine Toxizität der Verbindung wird hingewiesen. Bei intravenöser Anwendung bei der Maus wurde gemessen:
LD 50 = 108 ±5 mg/kg (98 bis 119 mg/kg)
LD 0 unter 90 mg/kg
LD 100 = 120 mg/kg.
Unmittelbar nach der Injektion traten Hypotonie, Atemnot, Hämaturie, Zuckungen und Mydriasis auf. Die Einstichstelle blutete.
CRL 40 337 (Beispiel 3)
Bei parenteraler Anwendung trat bei Dosen von 512 und 1024 mg/kg CRL 40337 bei Mäusen der Tod innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung ein,
Bei einer Dosis von 256 mg/kg beobachtete man Sedierung und Inkoordination der Bewegungsabläufe.
Sedierung trat noch :bei einer Dosis von 128 mg/kg, jedoch nicht mehr bei 24 mg/kg auf.

Claims (4)

  1. Patentansprüche: 1. Sauerstoffhaltige Diarylamidine der allgemeinen Formel
    in der
    ίο Alk einen geradkettigen oder verzweigten C1-C4-Kohlenwasserstoifrest und
    R C(=NH)NH2, C(=NH)NH0H oder den 2-42-ImidazolinyIrest bedeuten.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Alk CH2, CH(CH3) oder C(CH33)2 ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form ihrer Säureadditionssalze.
  4. 4. Arzneimittel, das neben physiologisch verträglichen Trägerstoffen als Wirkstoff eine Verbindung
    nach den Ansprüchen 1 bis 3 enthält.
DE19752560602 1974-09-30 1975-09-27 Sauerstoffhaltige Diarylamidine Expired DE2560602C2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB4238774A GB1519147A (en) 1974-09-30 1974-09-30 Sulphur and oxygen-containing diaryl compounds
GB158775 1975-01-14
FR7502307A FR2258846A1 (en) 1974-01-25 1975-01-24 Bis((N-hydroxy alkyl)-amino alkyl thio)alkane and derivs - as agents preventing blood platelet aggregation

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DE2560602C2 true DE2560602C2 (de) 1986-08-28

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Application Number Title Priority Date Filing Date
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DE19752543179 Withdrawn DE2543179A1 (de) 1974-09-30 1975-09-27 Diarylaether und -thioaether, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittel

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