DE1518125A1

DE1518125A1 - Aminosaeureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1518125A1
Application number: DE1965R0041204
Authority: DE
Inventors: Giogio Da Re; Luigi Rovati
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1964-07-31
Filing date: 1965-07-30
Publication date: 1969-06-12
Also published as: ES315993A1; GB1108819A; DE1518125B2; DK131282C; SE345659B; FI44616C; FI44616B; CH472380A; FR5853M; BE667776A; DK131282B; DE1518125C3; FR1555468A

Description

Rotta Research, laboratorium S.p.A., Milano / Italien

Aminosäureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Derivate von N-Acylglutaminen und N-Acylisoglutaminen und von N-Acylasparaginen und N-Acylisoasparaginen entsprechend den folgenden Formeln

* (D

σ -

CH-UH-C-R, η ^£ O

U) (3), (γ) (4) (CH₂)_n
(5) C-OH

- OH

CH-M-C-R,

Il "

II

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei R₁ und R, eine der nachstehend aufgeführten mono- oder disubstituierten Aminogruppen darstellen können: geradkettige oder verzeigte primäre und sekundäre aliphatische Amine mit 1 bis 6 Kohlenstoff-,

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atomen im längsten Alkylrest; Hexamethylenimin; Pentamethylenimin; Pyrrolidin; Monoalkyl- und symmetrische 1,1-dialkylhydrazine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest; Phenyl-, Benzyl- und Phenyläthylhydrazine; ß-Phenyläthylamin; ß-Phenylpropylamin; ß-Phenylisopropylamin; o-, m- und p-substituierte Aniline, worin der Substituent ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe oder eine mit einem aliphatischen Alkohol von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe ist; Methylphenylamin; Phenyl!sopropylamin; Phenylpropylamin; Morpholin; 2-Aminopyridin; 4-Aminopyridin; 2-Aminopyrimidin; 4-Aminoantipyrin; niedrig-Alkyl- und Alkarylester von Aminosäuren und Aminozucker; -0-R₀ bedeutet einen Acylrest mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen 0 " in gerader oder verzweigter Kette oder einen Benzoyl-, Phenacetyl-, Diphenylacetyl-, Nicotinoyl-, ]?uruyl-, Isonicotinoyl-, ß-Phenylpropionyl-, β,β-Diphenylpropionyl- oder oc-Phenylpropionylrest und η steht für die Zahl 1 oder 2.

Die oben erwähnten primären und sekundären aliphatischen Amine sind vorteilhaft Methylamin, Dimethylamin, Methyläthylamin, Diäthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, Diisopropylamin, Di-npropylamin, Äthyl-n-propylamin, Methyl-n-propylamin, n-Butylamin oder Methyl-n-butylamin. Empfohlene Hydrazinverbindungen sind 1,1-Dirnethylhydrazin, Isopropylhydrazin, Methylhydrazin, A'thylhydrazin, n-Propylhydrazin, 1,1-Diäthylhydrazin und 1,1-Di-n-) Propylhydrazin.

Methl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- und Benzylester von Glycin oder Alanin sind geeignete Ester von Aminosäuren wie oben erwähnt. D-Glucosamin, D-G-alactosamin und D-Mannosamin sind geeignete Beispiele für Aminozucker.

Die Verbindungen der Formeln I und II weisen eine interessante pharmazeutische Aktivität auf und wirken auf das Zentralnervensystem, und zwar je nach den speziellen Substituenten entweder mit einem depressiven oder stimulierenden Effekt. Sie sind besonders wirksam als antisekretorische Mittel im Gastrointesti-

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naltrakt warmblütiger Säugetiere und zeigen auch eine protektive und trophische oder heilende Wirkung auf die Mucosa bei experimentellen Ulcera bei Laboratoriumstieren. Beispielsweise zeigte sich bei ihnen auch eine Schutzwirkung auf die gastrische Mucosa, falls hohe Dosierungen von Salicylaten oder Steroiden verabreicht wurden. Diese effektive antisekretorische Aktivität macht sie besonders wertvoll zur Behandlung von Krankheitsbildern, die sich aufgrund gastrischer HyperSekretion ergeben. Eine derartige Verwendung ist beispielsweise die Behandlung von peptischen Ulcera beim Menschen. Pharmazeutisch bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Pormeln I und II, worin die Gruppe -C-R₉ aus einem Benzoyl- oder Phenylacetylrest besteht. ä

Zur Verwendung werden diese Verbindungen entweder allein oder in Kombination in einem inerten pharmazeutischen Trägerstoff zu Dosierungseinheiten, wie Pulvern, Kapseln, Tabletten, Suspensionen, Lösungen, parenteral verabreichbaren Präparaten, Suppositorien und dergleichen, geformt, und sie können oral oder parenteral oder intramuskulär verabreicht werden, wobei der aktive Bestandteil in einer Menge zwischen etwa 50 mg bis 1000 mg je Dosierung vorhanden ist. Bei parenteraler oder intramzskulärer Verabreichung wird ein lösliches Salz der Säure angewandt, beispielsweise das Natriumsalz oder ein anderes wasserlösliches nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz.

Zur Behandlung von peptischen Ulcera wird beispielsweise eine Dosierung von 50 mg bis 1000 mg mehrmals täglich angewandt. Die vorliegenden Verbindungen können auch mit anderen therapeutischen Mitteln, beispielsweise Spasmolytica, wie z.B. den Opiumoder Belladonnaalkaloiden, Parasympatholytica, wie z.B. Tridihexäthyljodid, anticholinergisehen Mitteln, wie z.B. Propanthelinbromid, Antisäuren, wie z.B. Aluminium-, Magnesium- oder Calciumhydroxyd, oder Magnesiumtrisilikat, Tranquilizern, wie z.B. den 1,4-Benzodiazepinen, Meprobamat und dergleichen, zur Steigerung und Verbreiterung ihres therapeutischen Spektrums kombiniert werden.

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Die Verbindungen können gemäß der Erfindung durch Umsetzung einer geeigneten Aminosäure, wie Glutaminsäure, z.B. mit einem Acylhalogenid Cl-C-R₂ oder einem Anhydrid hergestellt werden.

ti

Bei Verwendung von

Il

wird die Umsetzung bei einer Temperatur von O bis 15⁰C ausgeführt, und es ergibt sich das N-acylierte Zwischenprodukt

(1) C-OH ι

(2) CH-NH-C-R,

Il ^c

(3) CH₂

(4) CH₂

(5) C-OH

Bei der nachfolgenden Umsetzung des N-acylierten Zwischenproduktes mit einem Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, wird das acylierte Zwischenprodukt in ein inneres Anhydrid der folgenden Formel überführt:

^O

(D C^

(2) CH-NH-C-R, ι w *

I ο

(3) CH₂

(4) CH₂

(5) C:

Die Ausbildung dieses inneren Anhydrides kann auch mit Benzoesäureanhydrid oder Phthalsäureanhydrid "beispielsweise bewirkt werden, jedoch ist die Verwendung von Essigsäureanhydrid in den meisten Fällen am wirtschaftlichsten.

Üblicherweise wird die Umsetzung, durch die das innere Anhydrid gebildet wird, bei einer Temperatur von 20 bis 30⁰C ausgeführt.

Durch Umsetzung des vorstehend geschilderten inneren Anhydrides mit dem gewählten primären oder sekundären Amin, üblicherweise bei einer Temperatur zwischen -7 und +1O⁰C, wird das innere Anhydrid geöffnet und das gewünschte Glutaminsäureamid erhalten. Da Glutaminsäure zwei Carboxylgruppen aufweist, von denen eine an das Kohlenstoffatom (2) und die andere an das Kohlenstoffatom (4) gebunden ist, kann die Amidsubstitution an beiden Carboxylgruppen stattfinden, so daß sich ein isomeres Gemisch der zwei unterschiedlichen Amide ergeben kann, die jeweils den folgenden Strukturformeln entsprechen:

(	CH₉	und	(	CH₉ ι t
/ j — R-. ι ■>	CH₉		/- OH t	CH₉
CH-NH-C-R₂	C - OH \>		CH-M-C-R₉	C-R. \> ¹
	Isomeres I			Isomeres II
Il — 0			0

Diese Isomeren können aufgetrennt werden, indem das Gemisch in einer wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gelöst wird und dann die jeweiligen Isomeren fraktioniert durch allmähliche Zugabe von z.B. Salzsäure ausgefällt werden. Die Isomeren werden in unterschiedlichen Anteilen oder Verhältnissen je nach der Art des Lösungsmittels, in dem die Umsetzung ausgeführt wird, und dem

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speziellen, mit dem inneren Anhydrid zur Bildung des Amides umgesetzten Amin gebildet.

In einem speziellen Pail, beispielsweise, falls R^ eine Phenylgruppe ist, zeigt das gebildete Isomere, falls man das innere Anhydrid mit einem schwachen Amin umsetzt und so den Ring öffnet, eine Begünstigung der Amidsubstitution am Kohlenstoffatom (1). Mit einem starken Amin erfolgt die Substitution hauptsächlich am Kohlenstoffatom (5). Die Verwendung eines wässrigen Reaktionsmediums begünstigt in diesem Falle auch stark die Amidsubstitution am Kohlenstoffatom (1), unter praktisch vollständigem Ausschluß irgendeiner Amidsubstitution am Kohlenstoffatom (5).

Die verschiedenen gebildeten Isomeren können unterschieden werden, wenn sie in einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Pyridin erhitzt werden (siehe King and McMillan, J.A.C.S., 21» ^Sei"~ te 5202, 1952). Kohlendioxyd entwickelt sich leicht aus dem Isomeren, in dem die unsubstituierte Carboxylgruppe zu der Acylaminogruppe benachbart ist, d.h. dem Kohlenstoffatom (2). Palis das Amidsubstituent am Kohlenstoffatom (1) steht, ergibt sich beim Erhitzen'dieses Isomeren in Essigsäureanhydrid und Pyridin wenig oder gar kein entwickeltes Kohlendioxyd aufgrund von Decarboxylierung oder lediglich unter Schwierigkeiten. Die Isomeren können auch durch [Papierchromatographie unterschieden werden.

Außer durch Auftrennen der Isomeren mittels Ansäuern können bestimmte gebildete IsomergemlBche durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden.

Glutaminsäure liegt als natürlich vorkommende rechtsdrehende I-Form, als synthetisches racemisches DL-Gemisch dieser aktiven Formen und als D-Form vor. Sämtliche dieser Formen der Glutaminsäure sind nach erfindungsgemäßer überführung* in die neuen Glutaminsäureamidderivate von beträchtlicher Aktivität.

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Infolgedessen wird mit dem Ausdruck "Glutaminsäure" oder "Asparaginsäure" hier jede dieser Formen verstanden, ausgenommen, falls eine spezielle Form spezifisch genannt ist.

Im allgemeinen wird, auch wenn die Glutaminsäure anfänglich aus der rechtsdrehenden L-Form oder der D-Form besteht, nach der Acylierung und nach der Überführung der N-Acylverbindung in das innere Anhydrid eine Racemisierung zu der DL-Form erfolgen. Somit ergibt sich meist bei der Umsetzung des inneren DL-Anhydrides die DL-Form bei der Umsetzung mit dem gewünschten primären oder sekundären Amin, wie bereits vorstehend ausgeführt.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

C-OH ι

CH-NHr,

« ^ά // \-C-Cl + NaOH

^" in wässrigem Medium

^O Ό

Molekulargewicht 147,13 Molekulargewicht 251 ' "

588 g L(+)Glutaminsäure /technisch rein, F = 247 - 249⁰C (Zers.) Z~^Q J^ = +31 »4° (1#ige Lösung in 6n-HCl}7 wurden allmählich in kleinen Anteilen unter Rühren zu 2400 ml 2n-Na0H in der Weise zugegeben, daß die Innentemperatur 5⁰C nicht überstieg, wozu äußeres Kühlen mittels Eis oder Salzlösung angewandt wurde.

Nach Zugabe der, gesamten Glutaminsäure und deren Lösung wurden zu dem Reaktionsgemisch unter fortgesetztem Rühren in der Weise, daß die Innentemperatur 15⁰O nicht überstieg, 471 ml Benzoylchlorid und 1600 ml 3n-2iaOH aus zwei einzelnen Tropf trichtern

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zugegeben, wobei die Zugabe in folgender Weise erfolgte: Auf einmal wurden 94,2 ml Benzoylchlorid, dann tropfenweise 160 ml 3n-Na0H (aus dem anderen Trichter) zugegeben, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe so geregelt wurde, daß der pH-Wert des Gemisches den Wert 8 nicht überstieg (Universal-Indikator-Papier) und die Temperatur 15⁰C nicht überstieg. Nach vollständiger Zugabe der 160 ml an 3n-NaOH-Lösung wurden 47,1 ml Benzoylchlorid und dann langsam 160 ml 3n-Na0H, darauf wiederum 47,1 ml Benzoylchlorid und anschließend tropfenweise dasselbe Volumen an 3n-NaOH-Lösung zugegeben. Diese abwechselnde Zugabe wurde fortgesetzt, bis Benzoylchlorid und die 3n-NaOH-Lösung vollständig zugegeben waren. Zu diesem Zeitpunkt wurden eine zusätzliche Menge von 1125 ml der 3n-Na0H-Lösung mit einer Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur unterhalb 15⁰C und der pH-Wert unterhalb 8 blieb, wobei ein Universal-Indikator-Papier zur Bestimmung des pH-Wertes verwendet wurde. Nach Beendigung der Zugabe einschließlich der letzten Zugabe von NaOH wurde mit dem Rühren während weiterer 30 Minuten fortgefahren. Das Reaktionsgemisch wurde dann tropfenweise mit konzentrierter HCl- angesäuert, bis Kongorot.papier in Blau umschlug. Die saure Lösung wurde weitere 5 Minuten gerührt, dann in einen geeigneten Behälter überbracht und während 10 bis 18 Stunden bei +5⁰C gelagert. Die Feststoffe wurden abfiltriert, in einem Mörser mit 600 ml Biswasser aufgeschlämmt und erneut filtriert. Die Feststoffe wurden auf dem Filter mit 400 ml Eiswasser gewaschen und trockengepreßt. Das Material wurde dann in dünner Schicht ausgebreitet und an Luft getrocknet, wobei 2-Benzoylaminoglutaminsäure, F = 136 - 140⁰C, erhalten wurde.

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- 9 Beispiel 2

G-OH

GH-NH-G-//
ti
0

CH₉
CH₂
C-OH

GH^-CO

CH₃-OO

CH-NH-G- /

Il

CH₉ ι *■ CH₉ ι <-G —

Molekulargewicht 251

Molekulargewicht 253

1500 g 2-Benzoylaminoglutaminsäure, erhalten nach Beispiel 1, wurden unter Rühren zu 6 1 Essigsäureanhydrid, die vorhergehend in einen Kolben eingebracht worden waren, der mit Rückflußkühler und Rührer versehen war, zugegeben. Unter Rühren wurde das Gemisch bei Raumtemperatur während 8 Stunden ohne ein Kühlbad gehalten und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, trockengepreßt, in einem Luftstrom während 1 Stunde bei 60 biB 70⁰G und 1 Stunde bei 100⁰C getrocknet, wobei 2-Benzoylaminoglutaminsäureanhydrid in einer Ausbeute von 850 g = 61 $ erhalten wurde.

Beispiel 3

C-N

GH₂-CH₂-CH₃ H-N

^¹CH₂-CH₂-CH₃

wässriges Medium

Molekulargewicht 233 Molekulargewicht 334

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IDIOIZO - 10 -

Zu einer wässrigen Lösung von 334 ml Di-n-propylamin in ausreichend Wasser, um 1400 ml wässrige Lösung zu ergeben, wurden im Verlauf von 60 bis 75 Minuten unter wirksamem Rühren und unter Kühlen auf -3⁰C 312 g 2-Benzoylaminoglutaminsäureanhydrid in der Weise zugegeben, daß die Temperatur zwischen -2⁰C und -4⁰C verblieb. Nach beendeter Zugabe wurde mit dem Rühren während 10 bis 15 Minuten bei -3⁰C fortgefahren, und es wurden 650 ecm Eisessig zugesetzt. Die Temperatur wurde auf 6⁰C steigen gelassen. Mit dem Rühren wurde während 60 bis 80 Minuten fortgefahren. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 2 bis 3 g einer vorhergehend hergestellten 2-Benzamido-N,N-di-propylisoglutaraminsäure beimpft, wodurch die Ausfällung des gewünschten Produktes eingeleitet wurde. Das Produkt wurde durch Auflösen des Rohmaterials im 20-fachen Gewicht Wasser und durch Zugabe einer stöchiometrischen Menge von NaHCO₅ oder eines geringen Überschusses davon bei 60 bis 70⁰C gereinigt. Das Gemisch wurde mit 20#iger Essigsäure unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur auf einen pH-Wert von 5,5 angesäuert. Das Rühren wurde während weiterer 10 bis 15 Minuten fortgesetzt, dann die erhaltene 2-Benzamido-N,N-dipropylisoglutaraminsäure abfiltriert, unter Rühren mit 700 ecm'Wasser während 15 Minuten gewaschen, erneut filtriert und in einem Luftstrom bei 25⁰C bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Ausbeute HO g, P = 142 - 145⁰C.

Beispiel 4

2-Benzamido-N,N-diäthyl-DL-glutaraminsäure

CH₂-CH₅

CON
/ 2 5 CH₂-CH₅

I ^c OEr t

in Xylol CH-NHCO- {/ \)

COOH

600 g N-Benzoylamino-DL-glutarsäureanhydrid wurden während 1 Stunde zu 320 ecmDiäthylamin, die in 3500 ecm Xylol gelöst waren, unter Rühren und äußerem Kühlen, so daß die Temperatur

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zwischen -7 und -4⁰C während der Zugabe verblieb, zugegeben. Dann wurde die Temperatur auf O⁰G gesteigert und das Rühren während 14 Stunden bei dieser Temperatur fortgesetzt. Das Xylol wurde dekantiert, 3 1 Wasser zugegeben, das restliche Xylol mittels eines Scheidetrichters abgetrennt und die wässrige Phase unter Verwendung von Kongorot als Indikator mit wässriger HCl (1:1) unter fortgesetztem Rühren bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 5⁰C angesäuert. Das Produkt wurde filtriert, unter Rühren mit 2 1 Wasser gewaschen und bis zum konstanten Gewicht bei 40⁰C getrocknet; nach zv/ei ümkristallisationen aus Essigsäure/ Wasser in einem Verhältnis von 1:1 wurden 375 g des gewünschten Produktes, i¹ = 178 - 180⁰C, erhalten. Das Produkt läßt sich auch als N-Benzoyl-DL-glutaminsäure-(5)-diäthylamid bezeichnen.

Beispiel 5

a-Phenylacetamido-N-ip-carbäthoxyJ-phenylamino-DL-isoglutaraminsäure

co

CH₂
CH₂
CH-NHCOCH₀-

CO

-COOC₂H₅

in Benzol

COOH

CH₂ CH₂ CH-NHCOCH₂-._χ .

CONH-/ X-COOC₀H₁-

25 g 2-Phenylacetamido-DL-glutarsäureanhydrid wurden in 200 ecm Benzol gelöst und zu dieser Lösung 35 g p-Aminobenzoesäureäthylester, gelöst in 200 ecm Benzol,, zugegeben, worauf die erhaltene Lösung während 3 bis 4 Minuten geschüttelt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen wurde. Die erhaltene Verbindung wurde abfiltriert, mit 200 ecm Äthyläther unter Rühren während 30 Minuten am Rückfluß gewaschen, danach filtriert und aus 100 bis 120 ecm Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 25 g der vorstehenden Verbindung, P = 156 - 158⁰C. Die Verbindung kann auch als N-Phenylacetyl-DL-glutaminsäure-(1)-p-

carbäthoxyphenylamid bezeichnet werden.

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Beispiel 6

2-Phenylacetamido-N-benzylamino-DL-isoglutarajninsäure

OO

CH₂
CH-NHCOCHo-"

CO-

-CH₂-NH₂

in Äther

COOH

CH₂ CH₂ CH-IiHCOCH₂-

COMCH₂-. ,

25 g 2-Phenylacetamido-DL-glutarsäureanhydrid wurden im Verlauf 1/2 Stunde zu einer Lösung von 22 ecm Benzylamin in 110 ecm Äther unter Rühren zugegeben, wobei so gekühlt wurde, daß die Temperatur zwischen +5 und +6⁰C gehalten wurde. Das Rühren wurde während 15 bis 20 Minuten fortgesetzt, worauf das Gemisch filtriert und der Rückstand dann in 120 ecm Wasser gelöst wurde, welcher unter Rühren durch Zugabe von wässriger Salzsäure (1:1) (unter Verwendung von Kongorot als Indikator) angesäuert wurde, wobei die Zugabe so erfolgte, daß die Temperatur nicht über +5⁰C stieg. Das Produkt wurde filtriert, unter Rühren mit 100 ecm Wasser während 10 Minuten gewaschen und erneut filtriert, Das erhaltene Produkt wurde dann mit 300 ecm siedendem Wasser während 3 bis 4 Minuten extrahiert und filtriert. Der nicht gelöste Anteil wurde zweimal extrahiert, die Filtrate vereinigt und dann auf O⁰C zur Kristallisation abgekühlt, wobei 14 g des gewünschten Produktes, B¹ = 149 - 151⁰C, erhalten wurden. Dfeses Produkt kann auch als N-Phenylacetyl-DL-glutaminsäure-(i)-benzylamid bezeichnet werden.

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Beispiel 7

2-Phenylacetamido-N-antipyrylaj]iino-DL-isoglutaraininsäure

CO

CH₉ CH₂ OH-MCOCH

O 4-Aminoantipyrin

in Aceton/Methyl äthylketon

COOH

CH₂

CK-NHCOCH₂-.

CONH-C-

•C-CH

CO N-CH

25 g 2-Phenylacetamido-DL-glutarsäureanhydrid (oder N-Phenylacetyl-DL-glutaminsäureanliydrid), gelöst in 150 ecm Aceton, wurden zu 40 g 4-Aminoantipyrin, gelöst in 150 ecm Methyläthyl-Iceton, bei einer temperatur von 60⁰C zugegeben. Die erhaltene lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Dann wurde die Lösung filtriert und mit 100 ecm Aceton unter Rühren während 10 Minuten gewaschen und das erhaltene Produkt dann aus Alkohol umkristallisiert. Es wurde eine Ausbeute von 18 g erhalten, P = 130 - 133⁰C

Beispiel 8
2-Benzamido-N-benzylamino-DL-isosuceinaminsäure

CO

CH-NHCO-. ,, ι ν //

CO :

H₂N-CH₂-.

in Äther

COOH

CH₂
CH-NHCO-

CONH-CH₂-- .,

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22 g N-Benzoyl-Dl-asparaginsäureanhydrid wurden zu 22 ecm Benzylamin, gelöst in. 150 ecm Äther, unter Rühren und äußerem Kühlen zugegeben, wobei die Zugabe so geregelt wurde, daß die Temperatur -5⁰C nicht überstieg und die Temperatur während der Umsetzung -8 bis -5⁰O betrug. Nach beendeter Zugabe wurde 1 Stunde gerührt und das gebildete Produkt abfiltriert und in 250 ecm 2n-Salzsäure suspendiert, 15 Minuten gerührt, filtriert, unter Rühren mit 100 ecm Wasser bei 90⁰C während 10 Minuten gewaschen, filtriert und bis zu konstantem Gewicht bei 50⁰C getrocknet. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 14 g erhalten, ϊ¹ = - 148⁰C.

Beispiel 9
2-Benzamido-N-(ß)phenyläthylamino-DL-isosuccinaminsäure

CO

CH₂
CH-NHCO-- ,,

Oo ^% ^/7

in Äther

COOH

CH₂

CH-NHCO-

22 g N-Benzoyl-DL-asparaginsäureanhydrid wurden zu 25 'ecm ß-Phenyläthylamin, gelöst in 120 ecm Äther, unter Rühren und äußerem Kühlen zugegeben, wobei die Zugabegeschwindigkeit so geregelt wurde, daß die Temperatur -5⁰C nicht überstieg und die Temperatur während der Umsetzung zwischen -7 und -5⁰C betrug. Weitere 1 1/2 Stunden wurde gerührt, dann die Verbindung abfiltriert und in 250 ecm 2n-Salzsäure unter Rühren während 15 Minuten suspendiert, worauf abfiltriert wurde. Das abfiltrierte Produkt wurde unter Rühren mit 150 ecm Wasser während 10 Minuten gewaschen, dann abfiltriert und in einem Luftstrom von 40⁰C getrocknet. Die Produktausbeute beträgt 16 g, 1 = 148 - 150⁰C.

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- 15 Beispiel 10

Zur Herstellung einer injizierbaren wässrigen, parenteral verabreichbaren Zusammensetzung in Form des Natriumsalzes wurden 86 g Natriumbicarbonat, ein geringer Überschuß, in 1000 ecm Wasser gelöst, auf eine Temperatur von 70 bis 80⁰C erhitzt und 334 g der Verbindung des Beispiels 3, Benzamido-N,N-dipropylisoglutaraminsäure, unter Rühren zugegeben, worauf mit dem Rühren fortgefahren wurde, bis vollständige lösung eintrat, wobei die Temperatur zwischen 70 und 75⁰G gehalten wurde. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wurde auf 7,6 durch Zugabe von wässrigem 10bigen Natriumbicarbonat eingestellt. Die Lösung wurde dann durch sterile Filtrationsanlagen zur Entfernung von Pyrogenen % gegeben, in 5 ecm-Ampullen eingefüllt und die Ampullen bei 100⁰G während 45 Minuten sterilisiert.

In ähnlicher Weise wurden parenteral verabreichbare Formen der anderen aktiven antisekretorischen Verbindungen gemäß der Erfindung in ähnlicher Weise als Natriumsalze hergestellt.

Außer den Natrium- oder anderen Alkalisalzen können auch die Erdalkalisalze der Verbindungen sowie ihre Salze mit organischen Basen, wie z.B. Betain, Gholin oder Diäthanolamin, hergestellt werden.

Außer den vorstehend beschriebenen Verbindungen wurden auch gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren weitere Verbindungen hergestellt. Die antisekretorische Aktivität und die IxD_cn bei

Mäusen (Dosierungsmenge, die für die Hälfte der Versuchsmäuse tödlich ist) von einigen der Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben, wobei die verschiedenen Substitutionen der Gruppierungen gemäß der Tabelle vorgenommen wurden, wie in der allgemeinen angegebenen Formel dargestellt ist:

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Tabelle

Q-C- (CHo)₇₁ - CH

R_H NH

^Ί ι

Ro

C ι

= O

Verbindung

co σ co co

-IiH-C-R tt 0 i.V.

bei der Maus
(etwa)mg/kg

Antisekretorische Aktivität bei einer Dosierung von 500mg/k_ Keine Aktivität = Qfo Maximale Akt. = 100$

236 (DL)

-OH

-IiHCO-

2400

239

-OH

-ITHGO-

-N^X

4000

240 (

-OH

-NHCQ

-ο

-HH-Q-

810

83

242 (Di)

-OH

-NHCO

-ο

-GHo-CHo-CH-

2250

245 (DI)

-N

-NHCO-

ί-ΟΗ

>2000

40

!Tabelle (!Fortsetzung)

246

2 -OH

-HHCΟ

>4000

248 (DL)

-OH

-MHCO

-IT

ι ^c
CH,

2500

CD CD OO

CO O OD

249 (DL)

-Ht

-MHGO-

-OH

4000

45

251 (DL)

^_22x -M ^{ά ά} CH₉ ^NCH₂-CH^/ ^

-KHCO-

-OH

1600

59

252 (DL)

-OH

-HHCO-

1600

51

253 (DL)

-OH

-HHCO-

—CH

-M.

3800

31

279 (DL)

-OH

-HHCOCH₂-/ \

-HH-

-COOC₂H₅

770

68

282 (DL)

-OH

-HHCOCH₂- Z~\

2730

nicht bestimmt

283 (DL)

-OH

-HHCOCH₉- ²

4-Antipyrylamino

- > 5300

49

Der IDj-Q-Wert gemäß der vorstehenden Tabelle wurde durch Injizierung der Testverbindung in Gruppen von jeweils 10 Mäusen bestimmt. Die Verbindungen wurden durch den Schwanz injiziert, wobei jede Gruppe unterschiedliche Dosierungen erhielt. Die letale Dosis 50 (LD™) ist diejenige Dosierungshöhe, die Tod bei 50 °/o der Testtiere verursacht. Der antisektretorische Effekt gemäß der vorstehenden Tabelle wurde gemäß dem von Shay und Mitarbeitern in "Gastroenterology", Band 5> Seite 43 > 1945, beschriebenen Verfahren bestimmt. Kurz ausgedrückt, wurde eine Pylorusunterbindung bei diesen Tieren durchgeführt und gleichzeitig die Testverbindung oral mittels einer Magensonde verabreicht. Der Mageninhalt wurde von jedem Tier 10 Stunden nach der Behandlung gesammelt. Der Prozentsatz der Aktivität wurde auf der Basis dieses gastrischen Sekretionstestes bestimmt.

Ein antisekretorischer Effekt, der sich von dem im Pail von Kontrollratten beobachteten nicht unterschied, wurde als O-Aktivität betrachtet, und die Aktivität, bei der eine Testverbindung eine vollständige Hemmung der gastrischen Sekretion ergab, wurde als 100^ige Aktivität betrachtet.

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Claims

Patentansprüche

^vvo ■ \> I

worin R₁ und R~ eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe und zwar eine primäre oder sekundäre, geradkettige oder verzweigte, aliphatische Amingruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im längsten Alkylrest, Hexamethylenimin, Pentamethylenimin, Pyrrolidin, Monoalkyl- und symmetrische 1,1-Dialkylhydrazine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Phenyl-, Benzyl- und Phenyläthylhydrazine, ß-Phenyläthylamin, ß-Phenylpropylamin, ß-Phenylisopropylamin, o-, m- und p-substituierte Aniline mit Halogen, einer Alkoxygruppe oder einerdurch einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen veresterten Carboxylgruppe als Substituenten, Methylphenylamin, Phenylisopropylamin, Phenylpropylamin, Morpholin, 2-Aminopyridin, 4-Aminopyridin, 2-Aminopyrimidin, " 4-Aminoantipyrin, einem niedrig-Alkyl- oder Alkarylester einer Aminosäure oder einen Aminozucker darstellen, -C-R₀ einen Acylrest mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen in gerader 0 oder verzweigter Kette oder einen Benzoyl-, Phenylacetyl-, Diphenylacetyl-, Nicotinoyl-, Puruyl-, Isonicotinoyl-, ß-Phenylpropionyl-, ß,ß-l)iphenylpropionyl- oder a-Phenylpropionylrest und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. H-Benzoyl-PIi-glutaminsäure-( 1 )-di-n-propylamid.
3. H-Benzoyl-DL-glutaminsäure-(1)-morphollnoamid.

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IblölZb

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4. N-Benzoyl-DIi-glutaminsäure-(1)-(p-carboxyäthyl)-phenylamid.
5. N-Benzoyl-DL-glutaminsäure-CSi-dimethylamid.
6. N-Benzoyl-DL-glutaminsäure-CSj-diätliylamid.
7. N-Benzoyl-Dl-glutaminsäure-(1)-hexamethylenamid.
8. IT-Benzoyl-Dl-glutaMnsäure-( 5 )-pentame thylenamid.
9. N-Benzoyl-DL-isoasparaginsäure-(1)-benzylamid.
10. N-Benzoyl-DL-isoasparaginsäure-(1)-diäthylamid.
11. N-Plienylacetyl-DL-glutaminsäure-C 1) -(p-carboxyäthyl) -phenylamid.
12. F-Phenylacetyl-Dl-glutaminsäure-O)-benzylamid. ■
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1 bis.12, dadurch gekennzeichnet, daß ein inneres Anhydrid der lormel

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OH-NH-CO-R₀ ' ι ^ ^u

0.

mit einem Amin, welches dem Substituenten R₁ oder R, entspricht, umgesetzt und gegebenenfalls das erhaltene Säureamid mit einer pharmazeutisch verträglichen Base in das Salz überführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminierungsreaktion bei einer Temperatur zwischen -7 und +10⁰G durchgeführt wird.

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15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß ein inneres Anhydrid eingesetzt wird, welches durch Umsetzung von Glutamin- oder Asparaginsäure mit einem Acylhalogenid Halogen-CO-R₂ oder einem Anhydrid R₂-CO-O-CO-E₂ bei niedriger Temperatur unter Bildung des N-acylierten Zwischenprodulctes der Formel

C-OH CH-NH-CO-R₂

C-OH W
0

und anschließende Reaktion des Zwischenproduktes mit Essigsäureanhydrid erhalten wurde.
16. Verwendung der Verbindungen von Anspruch 1 bis 12 als Arzneimittel.

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