DE1470171A1 - Verfahren zur Herstellung von Dioxooctahydroanthracenen - Google Patents

Description

Unsere Nr. 11016

Chae Pfizer Ot Co., Inc. Brookl., M.Y., V.öt.A,

Verfahren star Herst ellung von Dioxo-octahydroanthraoenen,;

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von hoch-reaktionsfähigen Derivaten von Dioxooctahydroanthracenen, die als ohellerende Mittel und Zviechenprodukte für organiacho Synthesen von Wert sind. Insbesondere
bezieht eich die Erfindung auf 2-Bubstituierte 3-Hydroxy-4_t10-Dioxo-l,2,3,4,4a,9,9a,lü-octahydroanthraoenft mit der folgenden Grund atrukturι

(D

OH

In dieser Formel bedeuten R₁ eine 909816/070B

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- COOR₂ - oder j 0

^Y2

und R₂ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder eine Bensylgruppe, Y^ ein Wasserstoffatom, eine Cyano—, Carboxy-, niedere Carbalkoxy-, Carbobenaoxy-, -CüÄHg-, -CONH(CH,)- oder -CÜNHiCgHcJ-^ruppe, Y₂ eine niedere Carbalkoxy-, Cyano-, Carbobensoxy-, Carboxy-, -CONH₂-, -CONH(CH₅)-, -CONH(C₂H₅)-()

oder -COlI(CHv)₂-UrUpPe; R* und Rj bilden zusammen mit dem Stickstoffatom , an den fie in einem heterocyclischen Stickstoffring sitsen, einr>n Piperasyl-, tiperidyl-, Morpholinyl-, Pyrryl-, Pyrrolidyl-, 2-(niederes Carbalkoxy)-pyrrolidyl- oder Thiomorpholinylring, R, und R, bedeuten jeweils gesondert ein Wassers toff atom, eine Aralkylgruppe mit insg«f-a.'t bip S6U lü Kohlenstoffatomen, eine Amino-, mono- oder di-(niedere)-Alkylamino-, »icylgruppe mit 1 bis 4 Kohler ntofratciioen, Phenyl- oder mono-substituierte Phenylgruppe, b-i der eier Substituent aun einer (niederen) Alkyl- oder (niederen) Alkoxygruppe beoteht, oder eine CHgB^-Gruppe, in der B^ ein WaBseratofiatom, eine (niedere) Alkyl-, (niedere)-Carbalkoxy- oder mono-aubstituierte (niedere) Hlkylgruppe, wobei der bubatituent Fluor, eine Hydroxygruppe, eine (niedere) Alkoxy-, Amino-, mono- oder di-(niedere)-Alkylaminogruppe, (niedere) Cirbalkoxy- oder Acylamino-(vorsugsweiηe Acetylamino)- oder Aoyloxygruppe (vorzugsweise eine Acetoxygruppe), die jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.

Vorausgesetzt, daß nur einer der R^- und R^-öubstituenten aus einer Aeylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht und einer der Ry und R.-aubstituenten eine Mono-(niedere )-Alkylaminogruppe ist, dann ist der andere Hubstituent eine (niedere ) Alkylgruppe, und wenn einer der R^ - und R^ -Substituenten eine Amino-, di-(niedere)-Alkylamino-, Phenyl-, mono-substituierte Phenyl-, (niedere) Carbalkoxyalkylgruppe bedeutet, dann ist ι er andere der K^- und R^-tiubstituenten ein waeeetstoffatpm oder eine (niedere) Alkylgruppe.

909816/0705 sah 00,

*»*£> ORIGINAL

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Die vorliegende Erfindung bietet ein Verfahren «ur Herstellung von Verbindungen, die die Struktur von Formel I besitzen, in welcher R₁, R, und R. die oben angegebene Bedeutung haben, wobei dienes Verfahren dadurch gekennzeiohnet ist, daß man ein 3,4,10-Trioxo-ootahydroanthracen der Formel

HR₅R₄

II

in welcher R₁, H₅ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben, bei Temperaturen unter 0 C in einem inerten Lösungsmittel ait einem Überschuß an Natriumborhydrid umsetzt.

Die boi dem eriindungagemäßen Verfahren verwendbaren Auagangß-Octahydroanthracen-Verbinduni'.on sind hinsichtlich ihres Type und der Anzatil oder Anordnung von substituierenden Gruppen aui Kern nicht beschränkt. Solche Verbindungen enthalten als Grundstruktur den 1,2,3*4,4a,9, 9a,10-0ctahydroanthracenkern, der als wesentliches Strukturkennzeichen ketonische Gruppen in der 3f4- oder 10-ΰteilung oder tautomere Formen aufweist, die zuBätzlich Subntituenten oder subntituentenkombinationen am Kern, beispielsweise in der 1, 4a,5,6,7,8,9 und 9a-ytellung haben kann. Beispielsweise können ein oder mehrere aromatische Rin^aubetituenten, wio s.B. ein Waseerstofiatom, eine Halogen-, Trifluonnethyl-, Nitru-, Cyano-, Amino-, Cyanato-, Thiocyanato-, Azido-, niedere Alkylamino-, Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, niedere Alkvl- oder mononubatituiertv niedere Alkylgruppe oder YR-GrUf.-po zugegen aein, wobei Y Sauerstoff oder Snhwefel und *? eine niedere Alkvl-, Benzyl- oder Alkanoylg?.-uppc mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ohne daß dadurch der Ablauf des Verfahren? beeinträchtigt wird. Andere sub'-.tituentc-n und

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Subfitituententtombinationen, die zu zahlreich sind, um benonderu erwähnt zu werden, können zugegen sein.

Die bevorzugten Subatituenten an den verschiedenen Stellungen sind» Wasserstoff oder eine Halogengruppe in der 8-8tellung, eine o-Wasseratoff-, Amino- oder Kitrogruppe, eine 5-Hydroxygruppe oder leicht zu einer 5- Hydroxygruppe umwandelbare Gruppe, z.B. eine Alkoxy-, Benzyloxygruppe, Wasserstoff oder Hydroxygruppe in der 1-Stellung, Hydroxygruppe und/oder Methyl&ruppe und Wasserstoff in der C-9 Stellung. Gewisse üub.stituentengruppen können geschützt werden, um Nebenreaktionen mit daraus al oh ergebenden Auebeuteverlueten zu vermeiden.

Wenn die bubstituenten der vorliegenden Verbindungen, z.B. am aromatischen oder Benzöloidring, Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogruppen sind, dann ist die KinfUhrung einer blockierenden Gruppe manchmal von Vorteil, um hohe Auebeut η zu erzielen. Besondere nützlichο blockierende Gruppen sind Acyl-, Benzyl-, Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl-, Methyl- und Äthylreste. Benzyläther werden besondere leicht zu Hydroxylgruppen reduziert. Totrahydropyranyläther werden leicht unter achwach sauren Bedingungen entfernt. Acylgruppen, die verwendet werden können, sind z.B. die Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruf pe sowie die Benzoyl-, juocinyl-, Phthaloylgrupp· und dergl. Die niederen blockierenden Alkylgruppen werden bevorzugt, da diese Verbindungen leicht herzustellen sind.

Bei Verbindungen, in denen der 4a-Substituent Wa- eeretoff ist, kann die reaktionsfähige 4,100-Dlketongruppe durch Bildung des 4-Knolderivatea blockiert werden. Se liegt natürlich auf der Hand, daß die Enolbildung in 10-Stellung stattfinden kann, jedoch werden die derartigen Derivate der Einfachheit halber im vorliegenden als 4-Bnolderivatc bezeichnet, worunter auch EnolMther und Snamine fallen.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung besteht

au« einer einzigen selektiven Reduktion mit Mnero geeig-909816/0705

BAD

neten chemischen Reduktionsmittel, wie z.B. Netallhydriden, insbesondere Natriumborohydrid. Natriumborhydrid, dan in der vorliegenden Stufe das Reduktionsmittel der Wahl ist, führt überraschenderweise das Wasserstoffatom in der C-»2-Stellung in die eis-btellung, und, was noch überraschender ist, reduziert die 3-Ketogruppe selektiv, obgleich im Überschuß zugegen. Die Umsetzung wird durch Lösen der Mannichbase (II) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. 1,2-Dimethoxyäthan, Äthylenglycoläthern, Diäthylenglycoläthern und flüssigen Aminen oder Gemischen derselben und anschließende Zugabe eines Natriumborhvdrid-UberHchusseo durchgeführt. Werden hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel verwendet, vie z.B. Alkohole oder Wasser, ä

dann wird ein weiterer Natriumborhydridüberschuß verwendet. Umoetzungszeiten von etwa 10 Minuten bis 24 Stunden üind erforderlich. Wenn aktive Wasserstoffatome in den Weaktionsteilnehmen! zusätzlich zu dem ß-Diketonsystem zu£ gen sind, i«t natürlich ein zusätzliches Äquivalent Natriumborhydrid pro aktives Vasserstoffatom erforderlieh.

Die Umsetzung kann auch und zwar vorzugsweise mit Vorteil durch Zugabe der gesamten Menge an Natriumborhydrid auf einmal zu der heftig gerührten Lösung der Mannichbase (II), vorzugsweise ohne Isolierung, in dem Lösungsmittel bei -7O⁰C und anschließendem allmählichen Erhöhen der Temperatur auf O⁰C durchgeführt werden. Bei diesem Ver- j fahren werden, wie vorstehend, 0,25 bis 6,0 WoI des Reduktion? mit fels pro Mol der Manniehba? i verwendet. Es können aur.h bis zu 20 Mol de>; Reduktionsmittels verwendet werden. Kin Molverhmtnia von 4-6 wird jedoch bevorzugt, wenn R^ eine 5-lROxazolylf;ruppe if t, und ein Molverhältnis von 1:1, wenn R, eine COORp-üruppe i*'t (außer in den Fallen, wenn fiktiver Wasserstoff, wie vorstehend angefahrt, zuist)· Im Fall von flüssigen rtrninlusungsmitteln, den

,tor. Löaung;uaitteln, wird, 'enn R, eine 5-Iaoxazolyl-9 int, die Reduktion zweckiaäßigerweise durch Zugabe des NatriuiDDorhydrid« zu dec; Reaktionegemis -h der Mannioh- i,n^e ilurch^eüihrt, vie vorstehend beschrieben.

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Die Verbindungen der Formel I können mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren Salze bilden* Visle dieser üalze sind für die Isolierung und Charakterisierung wichtig.

Die neuen Produkte der erläuterten Umsetzung Bind insbesondere nie chelierende, sequestrierende und komplexbildende Mittel für mehrwertige Metallionen von Wert. Die mit den mehrwertigen Metallionen gebildeten Komplexe sind besonders beständig und in den verschiedenen organischen Lösungsmitteln gewöhnlich ziemlich löslich. Diese Eigenschaften machen nie natürlich für eine Vielzahl von ψ Zwecken geeignet, bei denen Verunreinigung durch Metallionen ein Problem darstellt, wie z.B. als Stabilisatoren in verschiedenen organischen Systemen, beispielsweise gesättigten und ungesättigten Schmierölen und Kohlenwasserstoffen, fettsäuren und achsen, b i denen die Verunreinigung durch Übergangsaietallionen die oxy dative Zersetzung und Verfärbung beschleunigt, bei biologischen Tixperimenten und bei der Metallextraktion, dip «ind ferner bei der Analyse von mehrwertigen Metallionen, dio mit diesen Materialien Komplexe bilden und mit ihrer Hilfe extrahiert werden können, sowie als Metallträger von tfert. Die Verbindungen können uch fur andere Zwecke, für die komplexbildende Mittel im allgemeinen eingesetzt werden, verwendet werden.

Ferner dienen die Produkte al« Zwi chenprodukte b ;i dsr Herstellung von pharmazeutischen Produkten, insbesondere bei Mitteln aur Mikrobenbekämpfung.

Die Ausgangsverbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Umsetzung dep entsprechenden 2- £ (R,-pubRtituierten) MethylidrnJ^octahydroanthracens mit einom Amin HNfUR, in einem geeigneten Lösungsmittel bei

ο ο

Temperaturen von etwa -7Q C bis etwa 10 C, wie es in der

gleichzeitig laufenden britischen Patentanmeldung 6430/63 beschrieben ist·

909816/0705 BAD ORIGINAL

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Belapie! 1:

n~Butvl~3-hydroxy-t?»metfaoxy-8->ohlor~4 «10-di oxo-1.2.3»4«4a »9 _P 9a _B10-ootahydroanthraoen«>2~Ctt-dimethvlamlno)-in;^tath.vdro-

chlorid.

JJin mit einem Rührwerk versehener Kolben, der 1.51 g (0,0052 Mol) 2-Carbobutoxymethyliden-3,4,10-trioxo-5-nie;thoxy-8-ohlor-l ,2,3, 4,4a,9,9h, 10-octahydroanthraoen enthält, wird in einoai Trockenei rs-jiceton-Bad gekühlt. Dimethylamin wird 30 lan^e in den Kolben eingeführt, bis etva 70 ecm kondensiert nind. Dan Trockenei?■-*ceton-Bad wird durch ein Eis-Wasser-Bad errntzt. Nach einigen Minuten löst sich das iente Material und ergibt oinn rote | Löourui. Nach 20 Minuten bildet nich eine gelbe Fällung. Dar Dimethyl· min wird mit eine™ Stickstoff strom verdampft, und der braune· Gummirückstand wird mit 10 com Äther gerührt. .Der Äther nird unter Stickstoff verdampft und liefen Vorfahren v/ird wiederholt, um Spuren von Dimethylamin zii entfernen. Der rotbraune Gummi wird in 70 com 1,2-Dimethoxyathanol nlönt, dan vorher auf 0 gekühlt worden \yar. Zwei Tropf on -.Jasrser und 0,070 g (0,0018 Mol) Natriumborhydrid werden dann au eier LUnung gegeben. Das Öemiüoh wird 30 Minuten gerührt und dann mit 5 com Kiaesaig bohandelt. Bi.- zu diesem -eitpunkt wird Ur KeaktionnlöMung ständig auf d«.:r Kisbadtemperatur gehalten. Nach weiterem sehnminUtigem Älhren werden 130 ecm 5 !^-ige ι öalssäure «ugeg hen und dai- RUhren wird 30 Minuten fortgesetzt. Da» Gemisch wird in War.eer gfgossen und mehrere MnI mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über was: erfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdanjft und ergeben einen roten Gummi, dc^r in 10 ecm Chlorof -rin wieder g(ilüat wird. Chlorwapseratoff wird v;?ihrend 30 äekund- η durch die Lösung geführt, und dap Lösungsmittel wird verdunipft. Der zurückbleibende rote ttuujni kriHtallisiert nacn Verreiben mit Chloroform und Äthylacetat teilweise. Nach Filtrieren erhält man 0,6u g Ob >) dee Hydrochloridsalzes in Form von kleinen blaßgelben Prismen; Schmelzpunkt: 170-176°C.

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E8 ttlrd ein blaflgelber Peststoff (0,10 &) mit hohen schmelzpunkt au dem Piltrat erhallen. Sein InfraroiHpektrum mit einer Bande bei 5»58jh. zeigt an, daß es eloh um das Hydrochlorid des Laotons des vorstehenden Produktes handelt.

Das Acetatsal« des Dimethylaminoacetatproduktee wird dadurch hergestellt, daß man das Lacton bei Raumtemperatur 4 Tage in einer Lösung von Essigsäureanhydrid und Fyridin etehen läßt. Das Produkt schmilzt bei 182-lo9°C. Eine analytische Probe dee Acetats sohmilat bei 188,5-ioy°c.

Analyne» Bereohnet rür C₂₅H₅₃O₇Cl₂N^O, 43)» 0-56,61; Η*6,27;

gefunden 1 0=56,61; H«6,36 (nicht korrigiert).

Beispiel 2:

Verfahren A; n-Butyl-5-hydroxy-5-methoxy-8-chlor-4,10-dioxol,2,3»4,4a,9»9a,10-ootahydroanthraeen-2-(udimethylamino)-acetathydroGhlorid.

Ein mit einem Rührwerk ausgestatteter Solben, der 1,31 g (0,0032 Mol) 2-Carbobutoxymethyliden-5-methoxy-8-ehlor-3,4,10-trioxo-l,2,3,4,4a,9» 9a,10-octahydroanthracen enthält, wird in einem Trockeneio-Aceton-Bad gekühlt. Dimethylamln wird in den Kolben eingeführt, bis etwa 70 ecm kondensiert sind. Das Trockeneis-Aeeton-Bad wird durch ein Eis-Vaseer-Bad ersetzt. Mach einigen Minuten löst sich das FeBtstoffmaterial auf und ergibt eine rote Lösung. Nach 20 Minuten bildet sich eine gelbe Fällung. Daß Dimethylamin wird mit einem Stickstoffstrom verdampft und der rückständige braune Gummi wird mit 10 ecm Äther gerUhrt. Der Äther wird unter Stickstoff verdampft und dieses Verfahren wird wiederholt, um Dimethylaminapuren zu entfernen. Ka verbleibt rohes n-Butyl-S-methoxy-ö-ehlor-^^.lü-trioxo-l^^^, 4a,9,9a,10-octahydroanthracen-2-(a-dimethvlamino)-acetat als Rückstand.

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BAD ORIG'NAL

Das rohe Produkt, das in einem Eis-Wasser-Bad kalt gehalten "ird, v,ird in 280 ecm einer Tetrahydrofuran-1,2-Dimethoxyäthan-Lösung (IjI) unter -7° gelöat. Zu dieser Lösung werden 0,50 g (0,013 MuI) Natriumborhydrid in 50 oom 1,2-Dimethoxyäthan und 15 com Wasser gegeben. Bas Reaktionsgeniisch färbt sich zu einer klaren tiefroten Farbe, und nach 15 Minuten werden 10 ecm Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, mit 5 ecm 6n HCl versetzt und weiter noch 0,5 Std. gerUhrt. Das Gemisch ,ird dann in >;asser gogeben und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen -

des Lösungsmittelπ wird ein roter Gummi erhalten, der in * 40 ecm Chloroform nieder g-^lösst wird. Dann wird 1/2 Minute Chlorwasserstoff durch die Lösung geblasen und de.s Lösungsmittel verdampft. Der zurückbleibende rote Gummi kristall! siert teil eise nnnh Verr»iben mit Chloroform uitf Äthylacetat in Form von kleinen blaßgelben Prismen; Schmelzpunkt ι 170-176°. Das entsprechende Laeton wird au:-, dem FiItrat erhalten.

Verfahren B;

12,5 g 2-Carbobutoxymethyliden-5-methoxy-8-chlor-3,4,10-ϊγ1οχ;-1,2,3, 4,4a,9»9a,lü-ootahydroanthracen in 250 ecm flüssigem Dimethylarain wird unter Stickstof! 2 Std. bei O⁰C gerührt. Die intermediär gebildete Mannich-Base kristallisiert v/ährend dieses Zeitraums aun. Das Dimethylamin wird unter verringertem Druck verdampft, vobei otickstotf in das System geleitet wird, um die Anwesenheit von Luft zu vermeiden. Der erhaltene Feststoff wird auf -70⁰C gekühlt, festen Natriumborhydrid (1,17 g, 1 Moläquivalent) wird zugegeben, danach 200 ocra vorgekühltes (-70⁰C ) 1,2-Diinethox.yäthan und 1 ecm "asser. Das Trockenei S-Aceton-ßad wird sofort durch ein Eifs-Salz-Bad ersetzt, uns Goinit oh wird heftig gerührt, bis die Lösung vollständig int und dann 30 Minuten bei O⁰C gerührt.

(30 com) wird zugegeben, dan Gemisch wird b Minuten gerührt, dann in 180 ecm 6n HCl geschüttet. 909816/0705

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250 οcm Waeaer werden augegeben, und die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird« bis er säurefrei ist, mit Wasser und dann einmal mit gesättigter Natriuinchloridlösung gewaschen. Dann wird er Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Bigtoraeenerde filtriert und zur Trockne eingedampft. D<;r Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, Chlor*;anserat:>ffgas wird eingeblasen und dan Lösungsmittel verdampft. Durch Verreiben des Rückstandes mit Mcthanol-Äthylacetnt erhält man einen blaßgelben kristallinen Pentatoff (42 &-iße Ausbeute = 7g); Schmelzpunkt 182-184°C. Durch Umkri fitall isation aus Methanol-Äthylacetat wird das Produkt weiter gereinigt; Schmelzpunktι 196 - 197°C (unter Zersetzung).

Weitere Produktmengen werden durch Extraktion der wässrigen Waschwaseer mit ßutanol und darauffolgende Verdampfung des Butanols erhalten.

Das entsprechende Lactonhydrochlorid wird durch fraktionierte Kristallisation der Mutterlaugen erhalten; Schmelzpunkt: 280⁰C.

Beispiel 3 s

2-£ (S'-O'-N.N-DiroethylcarboxamidoMsoxazolyl)-(!«,N-dimethylaraino)-methyl -3-hydroxy~5-methoxy-8-ohlor-4,10-dioxo-1.2.314.4a 1919a,lO-octahydroanthracen.

Eine Lösung von 2,24 g 2-£"(5'-(3'-Carbom thoxy)-iBOxazolyl)methyliden_7-b-methoxy-8-ohlor-3t4,10-trioxo-It2,3»4,4a_f9»9a,10-octahydroanthracen wird in 50 com fi gem Dimethylamin in einer dicht verschlossenen Polyäthylen-'flascne gelöst und 18 Stunden bei 0⁰C gerührt. Die anfänglich rote Lösung wird bernsteinfarben und gelbe Kristalle scheiden sich nach 1,5 Stunden ab. Das gesamte Gemisch wird zu 100 com trockenem 1,2-Dimethoxyäthan bei -5 bis -10 C in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. 500 mg Natriumborhydrid in 1,2-Diraethoxyfithan werden zugegeben, und das Qemisch wird 2,5 stunden gerührt. Essigsäure (22 oom) wird

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BU dem Gemisch zugegeben, das dann auf 250 ecm mit Wasser verdünnt und dann vercchiedene Male mit Chloroform extrahiert vird. Die vereinigten Chlorofomextrakte werden nnt Wasser gewaschen und au einem roten Gummi verdampft, der heftig mit 50 ocm 2n HCl 15-20 Minuten gorchUttelt wird. Das Gemisch vird filtriert, der pH-W^rt mit 2n KOH auf 6-7 eint/'Btellt und die Lösung 4-raal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit wasser gewaschen und konzentriert und ergeben einen gelben i'eetstoff, der in Chloroform gelöst wird und durch Zugabe von HCl in Äther alπ Hydrochlorid ausfällt.

Beispiel 4;

2-£" (5'-(3^¹ ,-Di-iN-methylcarboxamidoi-isoxazjlylJ-iN-methylaminoJ-methyl^-J-hydroxy^-methoxy-e-chlor^^O-dioxo-1.2»3«4.4a»9.9a.lQ-octahydroanthraoen.

500 mg 2-/~5'-(3^l-4^l-Dicarbäthoxy)iROxazolyl) methylidon.Z-ii-methoxy-e-chl or-3,4,10-trioxo-l, 2,3,4, 4a, 9, 9a,10-octahydroanthracen werden in einen ^roihal«kol nri gegeben, der mit einem magnetischen RUhrverk, Gaaeinlaii- und Au «laß vor richtungen una einer trummiverschluökappe vorsehen isst und der Kolben < ird mit einem Stickstoffan;:chluß und einem Konomethylaminbehiilter verbunden. Die gesamte Apparatur wird evakuiert und mehrere Male mit ticketoff ausgeblasen, dann wird Munoäthylarain (ca. 20 ocn) in das ReaktionsgefäQ bei -70⁰C destilliert. Das Gemisch wird 18 1^2 Stunden bei -70° gehalten, während welcher Zeit gelbe Kristalle sich aus der bernsteinfarbenen Lönun^ abscheiden. 10 ecm Äthyleniilycoluionomethyläth .r (irisch aun CaHp destilliert) werden durch den (Jummiveraehluii eingeführt (in das Reaktionsgefäfl), danach wird eine Suspension von NaBH. (80 mg) in Äthylenglycol .onoraethyläther (ca. 5 com) zugegeben. Das KUhren bei -70⁰C vird während 50 Minuten fortgesetzt, dann v;ird das Gemisch aus dem kühlen Bad entfernt und aul Raumtemperatur während 10 Minuten er'ännt. Di erhaltenedunkelbraune Lösung wird dann in Wasser (200 ecm) gegeben und rait Essi£CPäure (25 co-t) angepäuert, um eine gelbe

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Fällung BU ergeben, die aua der wäaerigen Lösung mit Chloroform extrahiert wird. Durch Verdampfen dea Chlorofο ims erhält man einen Gummi, der in trockenem Methanol gelöst wird. Chlorwasserstoff wird In die Methanlöeung geblasen, die dann 0,5-lfO stunden heftig gekocht und «u einem gelben üchaum eingedampft wird.

Durch Extraktion des gelben Schaume mit 2n HCl bei Raumtemperatur erhält man eine kl^rgelbe Lösung, die mit Chloroform extrahiert wird. Durch Verdampfen des gewaschenen und getrockneten Chloroformextrakten erhält man den Aioinalkohol in Form seines Hydroohloridsalzes. Weitere Mengen werden durch Behandlung des säureunlösliohen Materials mit 2n HCl und Einstellen des pH-Wertes der sauren Extrakte auf 6,0 erhalten. Durch Extraktion der trüben Flüssigkeit mit Chloroform erhält man die freie Base.

Das Hydroehloridsal« seigt im ultravioletten Bereich Maxima bei:

(260), 345 (0,01 normale HCl); UV (26υ), 360 (0,01 normale NaOH).

Das Infrarotspektrum zeigt, daß Diamid- und ß-Diketogruppen anwesend sind. Das Produkt ergibt eine positive, (rot-braune) Reaktion mit Eisenchlorid.

Durch Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung von 26,24 g des Ausgangsstoffes, 500 ecm Monomethylamin, 6,54 g Natriumborhydrid, jedoch keinem Äthylenglycolmonomethyläther, erhält man 26,7 g dea Aminoalkoholproduktes.

Beispiel 5t

2-f(5'-(3'^•-Di-iN-raethylcarboxamidoi-isoxaeolylJ-N.N-dimethylamino)-methyl J^-hydroxy-SHnethoxy-e

dioxo-1»2«3t 4.4a_t9t9a.10-octahydroanthraoen.

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2-/" (5'-('3· ,4^l-di-(N-methylearboxaaido)-isoxazolyl)-methyliden ^-S-Methoxy-e-chlor-?,4,lÜ-trioxo-1,2,3»4,4a, 9»9a,10-octahydroanthracen (200 mg) wird in frisch destilliertem Dimethylamin (oa. 50 ocoi) bei 0° in einer otickatoifatmosphäre gelöst, und die Lösung wird 3 bis 4 Stunden bei O⁰C gehalten. Das öemisoh wird dann auf -15°C gekühlt, 30 mg Natriumborhydrid werden unter sorgfältigem Ausschluß ▼on Luft cugegeben, und dae erhaltene Gemisch wird 20 Minuten bei -15° gerührt, bis man eine klare braune Lösung erhalt. Die Lösung wird dann in Eisessig gegeben und mit Chloroform extrahiert. Chlorwasserstoff wird in den gewaschenen und getrockneten Chloroformextrakt geblasen, der dann zur Trockne verdampft wird, um einen gelben Schaum zu ergeben. Durch Extraktion des Schaums mit 2n HCl erhält man eine klargelbe Lorning. Die wässrige Säurelösung wird zweimal mit Chloroform extrahiert und die wässrige Schicht auf einen pH~*ert von 6,0 eingestellt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird HCl-Gae zugegeben, um eine gelbe Lösung zu erhalten. Durch Verdampfen der gelben Chloroformlösung erhält man den Aminalkohol als Hydrochlorid.

Beispiel 6;

Die nachfolgenden Produkte werden nach dem Verfahren von Beispiel 5 zu den entsprechenden 3-Hydroxy-Derivaten reduziert:

-CH₅

Xq A Αη R·*

^Rl

H C₆H₅CH₂CH₂- -

COOCH

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ÖAD

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5-OCH,

Xi H_ t -i

8-Cl H

8-Cl H

H
CH₅

H H

fs

CH₅ H (P-CH₅)C₆H₄- -COOC₇H₇

C₂H₅OCH₂-

-COOC₂H₅

Für die Verbindungen, in denen

5-OCH3	H
8-P	H
H	H

8-Cl

5-ΟΗ

8-NHCOCH₃ H

5-OCH₃ 6-OCH₃ 8-OCH₃

H H 5-OC₇H₇
5-OCH₃ H H

5-OCH₃ H

A A₁ R₃ R₄ · 1

H H-O₄H₉ H-C₄H₉ COK(C₂H^)₂

A H

CH₃ H H H H H

H H H H CH₃

H H H
CH₃

H
CH₃

C₇H₇

C₂H₅ H
H

OC₇H₇ C₂H₅

Morpholinyl

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^H CN

COOC₄H₉ H H

CONH(C₇H₇) COOC₂H₅

CN

COOC₄H₉ COOCH₃ COOCH₃

CH₃ CH₃ CONH(CH₃) CONH(CH₃)

CONH,

Claims (2)

Patentansprüche;

1. Verfahren «ur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

in welcher K^ die Gruppe -COOR₂ oder die Gruppe

•0

Y,

H Wasneretoff, eine niedere Alkyl- oder Benaylgruppe, Y₁ Wasserstoff, eine Cyano-, niedere Carbnlkoxy-, Carbobenzoxy-, ' -COKH₂-, -CONH(CH₅)- oder -CONH (C₂H₅)-Gruppe und Y₂ eine niedere Carbalkoxy-, Cyano-, Carbobenzoxy-, Carboxy-, -CONH₂-, -COWH(OH₅)-, -CONH(C₂H₅)- oder -CON(CH₅)₂-(iruppe irt und R-, und R,, zusammengenommen, mit de™ Stickstoff atom, an dan sie gebunden sind, einen heterocyclischen Stickstoffring bilden, R, und R., joder für sich, Wasserstoff, eine Aralkyltrappe mit bin zu 10 Kohlen.stoffatomen, eine Amino-, Mono- oder Di-(nipdere)-Alkylamino- o.1er Acyl.ruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phen.l- oder mononubstituierte Phenylgruppn mit eine·, (niederen) Alkyl oder (niederen)Alkoxyre^t als Substitu- oder die Gruppe UH₂ U₁ - ist, in v'elcher B₁

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U70171

•in (niederer) Alkyl-, (niederer) Carbalkoxy- oder monosubetituierter (niederer) Alkylrest bedeutet, deren Subetituent ein fluor-, Hydroxy-, (niederer) Alkoxy-, Amino-, Mono» oder Di-(niederer)-Alkylamino-, (niederer) Carbalkoxy-, Acylamino- oder Aoyloxyrest let, vorausgesetzt, daß nur einer der genannten Rj- und R^-Substituenten ein Acylreat mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist: und in der, falls einer der genannten R·- und R^-Substituenten eine Mono-(niedere)-Alkylaminogruppe ist, die andere ein (niederer) Alkylrest ist, und wenn einer der genannten R-- und R.-Substltuenten eine Amino-, Di-(niedere)-Alkylamino-, Phenyl-, monogubstituierte Phenyl-, (niedere) Carbalkoxyalkylgruppe ist, die andere der genannten R,- und R^-Substituenten Wasaeretoff oder ein (niederer) Alkyl rest ist, dadurch gekenn-•eiohnet, daß nan eine 3»4,10-Trioxo-Verbindun# der allgemeinen Strukturformel

NR_xR

II

O O

in welcher R₁, R- und R. die oben angegebene Bedeutung haben, oder eine tautoroere Form derselben, mit einem Überachufl an Matrlumborhydrid bei Temperaturen unter 0⁰C in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ale Lösungsmittel ein flüssiges Amin verwendet.

Für Chas. Pfizer * Co., Inc.

Rechtsanwalt

909816/070S