DE1695757C3 - Pyridinmethanolcarbamate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

in der R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyigruppe bedeuten und gleich oder verschieden sein können und R³ eine Hydroxyl-, Amino-, Methylamino- oder Äthoxygruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

'S

20

CO-R³

HOCH₂

(H)

in der R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Methylisocyanat umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il in einen Phenyloxyameisensäureester der allgemeinen Formel III

35

40

COR³

R⁴O-COCH₂
O

(III)

45

überführt, in der R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R⁴ eine Phenylgruppe bedeutet, die durch ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, und den Phenyloxyameisensäureester dann mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel IV

60

NHR¹R²

(IV)

Die Erfindung bezieht sich auf Pyridinmethanolcarbamate der allgemeinen Formel I

CO-R³

IO R¹

R²

N-CO-OCH₂

in der R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

in der R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und gleich oder verschieden sein können und R³ eine Hydroxyl-, Amino-, Methylamino- oder Äthoxygruppe bedeutet, sowie auf Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Pyridinmethanolcarbamate der allgemeinen Formel I sind zur Behandlung von Enzündungskrankheiten, einschließlich rheumatischer Erkrankungen, wie Gelenkrheumatismus und rheumatoider Arthritis, geeignet.

Die erfindungsgemäßen Pyridinmethanolcarbamate werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CO-R³

(H)

HOCH₂

in der R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Methylisocyanat umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einen Phenyloxyameisensäureester der allgemeinen Formel III

COR³

(III)

R⁴O-COCH₂

überführt, in der R³ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R⁴ eine Phenylgruppe bedeutet, die durch ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, und den Phenyloxyameisensäureester dann mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel IV

NHR¹R²

(IV)

in der R¹ und R² die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

Bei der Verfahrensweise a) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Mol oder einem Überschuß, insbesondere zwischen 1,5 und 2 Mol, des Methyiisocyanats in einem Lösungs- öder Verdünnungsmittel zur Umsetzung gebracht. Geeignete Lösungsoder Verdünnungsmittel sind inaktive Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Acetonitril, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Pyridin. Die Reaktion wird

vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperaiur und 150⁰C, insbesondere unterhalb 100⁰C, durchgeführt. Sofern erforderlich, kann ein Katalysator, beispielsweise ein tertiäres Amin, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, ein N-Alkylpiperidin oder Pvridin, bei der Reaktion zur Anwendung gelangen. Ai_; ,_c des Methylisocyanats können Verbindungen, die uuer den Reaktionsbedingungen in ein solches umgewandelt werden können, Anwendung finden, und erforderlichenfalls kann auch ein Katalysator zur in-situ-Bildung des m Methylisocyanats zugegeben werden.

Bei der Ausführungsform der Verfahrensweise b) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 nach bekannten Methoden, z. B. durch Umsetzung mit einem Phenylchlorformiat, zu einem Phenyloxyameisensäureester umgewandelt, und der aurch die aligemeine Forme! 111 wiedergegebene Phenyloxyameisensäureester wird mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel IV bei biner Temperatur zwischen 0 und 100⁰C, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur, umgesetzt. Die Umsetzung kann durch das nachstehende Reaktionsschema wiedergegeben werden:

COR³

R⁴O-COCH,

(III)

COR³

+ NHR¹R²

(IV)

(D

gen wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, worin die angegebenen Teile auf Gewicht bezogen sind, falls nichts anderes angegeben ist.

In den Beispielen stehen »Gewichtsteile« zu »Volumenteilen« wie g zu ml in Beziehung.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 1,5 Teilen 6-Oxymethylnicotinamid in 30 Volumenteilen Pyridin wurden 7,2 Volumenieile Methylisocyanat zugegeben. Die Lösung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 2 Stunden bei verringertem Druck abdestilliert und der sich ergebende Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert. Es wurden 1,7 Teile 6-Oxymethylnicotinamid-N-methylcarbamat mit einem Schmelzpunkt von 182-183⁰C erhalten.

Elementaranalyse (%):
Berechnet^ 51,67, H 5,30, N 20,09;
gefunden: C 51,53, H 5,32, N 19,86.

CONH,

35

ν R²R¹NCOCH₂

O

Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel können Methanol, Äthanol und andere niedermolekulare Alkohole verwendet werden. Eine Anwesenheit von Wasser stört die Reaktion nicht. Wenn R³ eine Äthoxygruppe bedeutet, so ist es zweckmäßig, erstens die Konzentration von Ammoniak oder dem Amin in dem Reaktionsgemisch unterhalb 10%, insbesondere unter 5%, zu halten, zweitens zwischen 1 und 3 Mol Ammoniak oder Amin anzuwenden, und drittens die Reaktion bei niedriger Temperatur (zwischen 0 und 5O⁰C), insbesondere bei etwa Raumtemperatur, durchzuführen. Hierdurch kenn die Bildung von unerwünschten Amiden vermieden werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel III kann aus 6-Oxymethylnicotinsäure (vgl. J. Chem. Soc. 1963, S. 1841) durch Umsetzung mit einem Phenylchlorformiat hergestellt werden. Die Phenylgruppe kann einen Substituenten tragen, z. B. ein Chlor- oder Bromatom. Als Beispiele seien Phenylchlorformiat, p-Chlorphenylchlorformiat und p-Bromphenylchlorformiat genannt

Die so erhaltenen Endprodukte können nach herkömmlichen Arbeitsweisen, wie nachstehend be schrieben, abgetrennt und gereinigt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun-CH₃HNCOCH₂
0

Beispiele 2und3

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Produkte aus den nachstehend aufgeführten Ausgangsverbindungen und Methylisocyanat in ähnlichen Ausbeuten erhalten:

Beispiel 2

Ausgangsverbindung:

6-Oxymethylnicotinsäure-N-methylamid
Produkt:

CONHCH₃

CH₃HNCOCH₂
O

Schmelzpunkt:
175-177° C (aus Äthylacetat)

Beispiel 3

Ausgangsverbindung:
6-Oxymethylnicotinsäure
Produkt:
6-Oxymethylnicotinsäure-N-rnethylcarbamat

COOH

CH₃HNCOCH₂

Schmelzpunkt:

193-195° C (aus Methanol)

Beispiel 4

Zu 2 Teilen 2-Oxymethyl-5-carbättιoxypyΓidin-phenoxyformiat wurde eine Lösung von Monomethylamin in Methanol, die aus 4 Volumenteilen 30%igem wäßrigen Monomethylamin und 100 Volumenteilen Methanol hergestellt worden war, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stellen gelassen. Dann wurde das Gemisch unter verringertem Druck konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde aus Äther-Hexan umkristallisiert, wobei 1 Gewichtsteil Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 74 —75°C erhalten wurde. Das Produkt hatte die nachstehende Formel.

COOC₂H₅

CH₁HNCOCH₂
O

Elementaranalyse: %:
Berechnete 55,16, H 5,99, N 11,58;
gefunden: C 55,45, H 5,92, N 11,58.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Oxymethyl-5-carbäthoxypyridin-phenoxyformiat wurde in der nachstehenden Weise hergestellt:

Zu einer Lösung von 2 Teilen 2-Oxymethyl-5-carbäthoxypyridin wurde unter Kühlen und Rühren ein Gemisch von 4,3 Teilen Phenylchlorformiat und 30 Volumenteilen Dioxan zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann wurden 2 Velumenteile Pyridin zugefügt. Die organischen Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde aus Äther-Hexan umkristallisiert, wobei 2,8 Gewichtsteile Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 61—63°C erhalten wurden. Das Produkt hatte die folgende Formel:

COOC₂H₅

H₅C₆OCOCH₂
O

55

Beispiel 5

Zu einer Lösung von einem Volumenteil 28%igen\ wäßrigen Ammoniak in 10 Volumenteilen Methanol wurde ein Teil 2-Oxymethyl-5-carbäthoxypyridin-pbromphenoxyformiat zugegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, mit Wasser verdünnt und der sich ergebende Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,4 Teile 2-Oxymethyl-5-carbäthoxypyridin-carbamat mit einem Schmelzpunkt von 165- 166°C erhalten wurden.

Elementaranalyse: %:
Berechnet^ 53,43, H 5,43, N 12,25;
gefunden: C 53,57, H 5,39, N 12,50.

Die Ausgangsverbindung, d. h. p-Bromphenoxyformiat, wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 4 hergestellt, mit der Ausnahme, daß eine äquimolare Menge an p-Brompbenylchlorformiat verwendet wurde. Das 2-Oxymethyl-5-caΓbäthoxypyridin-p-bromphenoxyformiat schmolz bei 69 —70°C.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 6 Volumenteilen 4O°/oigen wäßrigen Dimethyiamin in 100 Volumenteilen Methanol wurden 8 Teile 2-OxymethyI-5-carbäthoxypyridin-pbromphenoxyformiat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert Der erhaltene Rückstand wurde in Äther gelöst, die Lösung wurde mit einer 5%igen Natronlauge gewaschen und der Äther wurde abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde unter hohem Vakuum destilliert. Das Destillat wurde als das erwartete 2-Oxymethyl-5-carbäthoxypyridin-N,N-dimethylcarbamat durch das IR-Spektrum identifiziert. Das IR-Spektrum zeigte die folgenden Absorptionsmaxime: Xmax 3000, 1720, 1600, 1490, 1450, 1400, 1380, 1350,1300,1180,1120,1070,1020,830 cm -'.

Vergleichsversuch

Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen, wurden diese, mit Vergleichsverbindungen, die nachstehend aufgeführt sind, hinsichtlich des Cholesterinerniedrigungseffektes verglichen.

66 gesunde männliche Kaninchen wurden jeweils mit 150 g je Tag an Pellets mit einem Gehalt von 1% Cholesterin während 15 Wochen gefüttert Anschließend wurden 3 Kaninchen aus der vorstehenden Gruppe getötet. Die übrigen 63 Kaninchen wurden in 7 gleiche Gruppen unterteilt Während sämtliche dieser Gruppen mit einer standardisierten Nahrung gefüttert wurden, wurden den 6 Gruppen jeweils in einer Tagesdosis von etwa 10 mg je kg eines der nachstehend aufgeführten Carbamatderivate oral verabreicht, während der verbleibenden Gruppe ein Placebopräparat, welches Kartoffelstärke bestand, verabreicht wurde. Nach 6,10 und 20 Wochen wurden jeweils 3 Kaninchen von den 7 Gruppen getötet, und der Gesamtgehalt an Cholesterin in der Arterienwand wurde mittels Gaschromatographie bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:

1. Der Gesamtcholesteringehalt am Ende der ersten i 5 Wochen betrug 53,2 ± 9,8 μg/mg Trockengewicht

2. Der Gesamtcholesterinhalt von den 6 Gruppen ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt Der Gehalt wird in μg je 1 g getrockneter Arterienwand angegeben. Der Wert stellt einen Mittelwert von 3 Kaninchen dar.

Tiergruppe verabreichtes Carbamat Placebo Vergleich

O ill O

16 95 757	Zeildauer (Wochen)	8	LD50 (mg/kg)
6 10 20 6 10 20	Cholestcringehalt (μΕ)	4,500
52,3 ± 9,8 40,2 ± 6,5 33,5 ± 6,1 40,1 ± 13,2 20,2 ± 8,5 16,3 ± 7,0

CH₃HNCOCH₂ CH₂OCNHCH₃

(2,6- Pyridindiolcarbamat)

Verbindung gemäß Chem. Abstr. 65 (1966), Spalte 15 340a—h)

O 10 23,0 ± 6,8 4,300

6	42,2	±	12,0
10	23,0	±	6,8
20	18,5	±	3,5

[ CH2OCNHCH3 O	0	COOC2H5
		COOC2H5
Verbindungen gemäß der Erfindung
?; CH3HNCOCH2	0
		CONH2
H3C O J \ Il /	COOH
\ Il / NCOCH2
H3C ? ; CH3HNCOCH2
? )
CH3HNCOCH2

6	33,0	±	10,6
10	18,3	±	6,2
20	9,8	±	3,1
6	34,2	±	9,8
10	18,8	±	6,0
20	10,2	3,4

5,000

6 36,2 ± 10,2

10 20,2 ± 8,0 4,500

20 11,3 ± 3,6

6 33,2 ± 8,3

10 18,6 ± 6,0 4,500

20 9,6 ± 3,2

Der mit den Verbindungen gemäß der Erfindung erzielbarc überlegene Cholcstcrincrnicdrigungscffckt ist aus den vorstehenden Werten ohne weiteres ersichtlich.

709 647/34

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Pyridinmethanolcarbamate der allgemeinen Forme! I

CO-R¹

R¹

R²

N—CO — OCH,

(D