DE1138035B

DE1138035B - Verfahren zur Herstellung von hypnotisch besonders wirksamen Chloralkinolen

Info

Publication number: DE1138035B
Application number: DEB51744A
Authority: DE
Inventors: Ewart Ray Herbert Jones
Original assignee: Beecham Research Laboratories Ltd
Current assignee: Beecham Research Laboratories Ltd
Priority date: 1958-01-20
Filing date: 1959-01-14
Publication date: 1962-10-18

Description

Verfahren zur Herstellung von hypnotisch besonders wirksamen Chloralkinolen Erfindungsgemäß ist festgestellt worden, daß gewisse chlorsubstituierte Alkinole wertvolle hypnotische Wirkungen haben, ohne aber ausgesprochen unerwünschte Nebenwirkungen zu zeigen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen weisen die nachstehende allgemeine Formel auf: In dieser Formel ist R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, und R, ist eine Alkylengruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen. Hierbei ist die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R und R, nicht niedriger als 3, oder R und R, bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe.
Verbindungen gemäß der Erfindung, welche besonders wertvolle hypnotische Eigenschaften haben, sind solche von der allgemeinen Formel I, in welcher R eine Methyl- oder Äthylgruppe und R, eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen.
Beispiele solcher Verbindungen sind 3-Chlormethylpentin-(1)-ol-(3), 4-Chlor-3-methyl-pentin-(1)-ol-(3) und 2-Chlor-l-äthinyl-cyclopentanol-(1).
Verbindungen mit der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß ein Chlorketon mit der allgemeinen Formel in welcher R und R1 die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel umgesetzt wird mit einem Äthinylmagnesiumhalogenid von der Formel H C . = C - Mg - X, in welcher X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, worauf das Reaktionsprodukt hydrolysiert und das entsprechende Chloralkinol isoliert wird.
Es ist zweckmäßig, das Äthinyhnagnesiumhalogenid in Form einer Lösung in Tetrahydrofuran in der nachstehend beschriebenen Weise anzuwenden: Eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid in trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff tropfenweise bei 20°C aus einem Tropftrichter in einen Kolben eingeführt, der mit einem Gaseinlaß und einem mechanischen Rührer versehen war und bereits mit Acetylen gesättigtes Tetrahydrofuran enthielt. Während der gesamten Zugabe der Äthylmagnesiumbromidlösung wurde Acetylen eingeleitet und so eine Lösung von Äthinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran hergestellt. Eine Lösung von Äthinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran kann in gleicher Weise hergestellt werden unter Anwendung von Äthylmagnesiumchlorid an Stelle des Äthylmagnesiumbromids.
In der Praxis hat es sich als besonders zweckmäßig erwiesen, das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung in dem gleichen Gefäß durchzuführen, in welchem auch das Äthinylmagnesiumhalogenid hergestellt worden war. Dies ist in den nachstehenden Beispielen erläutert.
Da die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie in verschiedenen optisch aktiven Formen auftreten, und die vorliegende Erfindung bezieht sich sowohl auf diese optisch aktiven Formen als auch auf die entsprechenden racemischen Gemische.
Es ist bereits empfohlen worden, ein spezielles Alkinylcarbinol durch Umsetzen der Ausgangskomponenten in Äther als Lösungsmittel herzustellen. Nach den bisher gemachten praktischen Erfahrungen lassen sich aber auf diese Weise keine Chloralkinole der Strukturformel (I) erhalten.
Auch sind Alkinylcarbinole beschrieben worden, bei welchen die Acetylengruppe kein austauschbares Wasserstoffatom mehr aufweist. Als Reaktionskomponente dient dabei eine magnesiumorganische Verbindung der Formel R C - C - Mg-Halogen wobei R eine Methyl- oder eine Isopropylgruppe bedeutet. Derartige Verbindungen zeigen jedoch nur eine geringe hypnotische Wirkung.
Es ist weiterhin bekannt, daß sich Verbindungen ähnlich der Strukturformel (I) herstellen lassen, bei denen aber keine der an das Zentralkohlenstoffatom gebundenen Alkylgruppen chlorsubstituiert ist. Eine entsprechende Verbindung ist z. B. das 3-Methylpentin-(1)-ol-(3), doch zeigen Verusche, daß diese nicht so gute hypnotische Eigenschaften aufweist wie die erfindungsgemäß zugänglich gewordenen Chloralkinole.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 3-Chlormethyl-pentin-(1)-ol-(3). Eine Lösung von Propylmagnesiumchlorid wurde hergestellt durch Zusetzen einer Lösung von n-Propylchlorid (26 g) in Tetrahydrofuran (140 ccm) zu Magnesiumspänen (9 g), wobei die Zugabe unter einer Stickstoffatmosphäre und bei mechanischem Rühren erfolgte. Die entstandene Lösung von Propylmagnesiumchlorid wurde tropfenweise bei 20°C zu Tetrahydrofuran (240 ccm) zugegeben, das vorher mit Acetylen gesättigt worden war. Acetylen wurde während der Zugabe in das Gemisch eingeleitet und auch noch während weiterer 10 Minuten nach Beendigung der Reaktion. Das erhaltene Produkt war eine Lösung von Äthinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran.
Die Lösung von Athinylmagnesiumchlorid wurde in Eis gekühlt, und Chlormethyläthylketon (20 g) wurde langsam unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden nach beendeter Zugabe noch weitergerührt, worauf man -es über Nacht stehenließ. Dann wurde eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben und das entstandene Gemisch mit Äther extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wurde getrocknet und der Äther durch Destillation entfernt. Das Produkt wurde durch Destillieren unter verringertem Druck gereinigt, wobei 3-Chlormethylpentin-(1)-ol-(3) (12 g) gewonnen wurde. Siedepunkt: 73 bis 75'C/18 mm. n18 D = 1,4700.

Gefunden .... C 53,9 0%, H 6,550/0, Cl 27,0 0/0;

berechnet

für CBH90C1. . C 54.,350/0, H 6,850/0, Cl 26,750/0.

Die Ausbeute betrug 48 0/0 der Theorie. Beispiel 2 Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 4-Chlor-3-methyl-pentin-ol-(3). Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei aber an Stelle des Chlormethyläthylketons das gleiche Gewicht von a-Chloräthylmethylketon verwendet wurde. 4-Chlor-3-methyl-pentin-(1)-ol-(3) (11,5 g) wurde als Flüssigkeit mit dem Siedepunkt 66 bis 77°C bei 20 mm erhalten. nö = 1,4620.

Gefunden ...... C 55,0 0/0, H 7,1 0/0, Cl 26,1 0/0;

berechnet

für C6H90C1.. C-54,350/0, H 6,850/0, C126,750/0.

Die Ausbeute betrug-46°/0 der Theorie. Beispiel 3 Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 2-Chlor-l-äthinyl-cyclopentanol-(1). Eine Lösung von Äthinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wurde, ähnlich wie im Beispiel l beschrieben, hergestellt, aber unter Anwendung von 10,5 g n-Propylchlorid, 3,5 g Magnesiumspänen und 175 ccm Tetrahydrofuran, von welchem 75 ccm zum Lösen des Propylchlorids und 100 ccm zum Lösen des Acetylens verwendet wurden.
Die Lösung des Äthinylmagnesiumchlorids wurde umgesetzt mit 2-Chlor-cyclopentanon-(1) (10,5 g), wobei die Reaktion und die Gewinnung des gebildeten Produkts in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erfolgt. Es wurde 2-Chlor-l-äthinyl-cyclopentanol-(1) (6,2 g) in Form einer Flüssigkeit mit dem Siedepunkt von 64°C/5 mm erhalten. nö = 1,4935;

Gefunden ....... C 58,2 0/0,H 6,65 0/0, Cl 23,9 0/0;

berechnet

für C7H90Cl.. C 58,150/0,H 6,250/0, C124,50/0.

Die Ausbeute betrug 48 0/0 der Theorie. Beispiel 4 Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 2-Chlor-l-äthinyl-cyclohexanol-(1).. Es wurde eine Lösung von Äthinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wie nach Beispiel 1 hergestellt, aber unter Verwendung von 7,8 g n-Propylchlorid, 2,6 g Magnesiumspänen und 125 ccm Tetrahydrofuran, von welchem 25 ccm zum Lösen des Propylchlorids und 100 ccm zum Lösen des verwendeten Acetylens angewandt wurden. Die Lösung des Äthinylmagnesiumchlorids wurde umgesetzt mit 2-Chlorcyclohexanon-(1) (10,5 g), wobei die Reaktion und die Gewinnung des Reaktionsproduktes unter den im Beispiel l beschriebenen Bedingungen durchgeführt wurde. Man erhielt 2-Chlor-l-äthinyl-cyclohexanol-(1) (7,3 g) als Flüssigkeit mit dem Siedepunkt 57°C/1 mm. na' = 1,5025.

Gefunden ....... C 60,05°/0, H 7,05°/0, Cl 22,3°/0;

berechnet

für C,H110C1.. C 60,550/0, H 7,000/0, C122,30/0.

Die Ausbeute betrug 58 0/0 der Theorie. Beispiel 5 Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 5-Chlor-3-methyl-pentin-(1)-ol-(3). Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei lediglich an Stelle von Chlormethyläthylketon 6 g ß-Chloräthylmethylketon und entsprechende molekulare Mengen der übrigen Reaktionskomponenten verwendet wurden> Es wurden 3,2 g 5-Chlor-3-methyl-pentin-(1)-ol-(3) mit einer Ausbeute von 420/0 als Flüssigkeit gewonnen. Siedepunkt: 64 bis 65°C/8 mm. n' = 1,4632.
Beispiel 6 Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 4-Chlor-3-äthyl-pentin-(1)-ol-(3). Das Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Abänderung, daß an Stelle des Chlormethyläthylketons 9 g eines a-Chloräthyläthylketons und entsprechende molekulare Mengen der übrigen Reaktionsteilnehmer verwendet wurden. Man erhielt 7,6 g 4-Chlor-3-äthylpentin-(1)-ol-(3) in 700/0iger Ausbeute als Flüssigkeit mit denn Siedepunkt 60 bis 62°C/8 mm. saD --- 1,4655.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von hypnotisch besonders wirksamen Chloralkinolen der allgemeinen Formel in welcher R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und R1 eine Alkylengruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R und R1 nicht niedriger als 3 ist oder wobei R und R1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, daß ein Chlorketon der allgemeinen Formel worin R und R1 die obige Bedeutung haben, in Anwesenheit von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel umgesetzt wird mit einem Äthinylmagnesiumhalogenid von der allgemeinen Formel HC - C-Mg-X in welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, worauf das Reaktionsprodukt hydrolysiert und das entsprechende Chloralkinol isoliert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Chlorketon verwendet wird, in welchem R eine Methyl- oder Äthylgruppe und R1 eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Äthinylmagnesiumhalogenid in der Form einer Lösung in Tetrahydrofuran verwendet wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Chem. Abstracts, 1943, S.1986 (Herschstein); 1950, S. 1008 (Perveev); 1949, S. 3355 (Perveev); J. R. B o i s s i e r : »Les nouveaux hypnotiques acetyleniques« in Produits Pharmazeutiques, Bd. 11, 1956, S. 319ff.