DE1197461B

DE1197461B - Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Diazin-derivaten

Info

Publication number: DE1197461B
Application number: DEA42401A
Authority: DE
Inventors: Arthur Alter
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1962-02-23
Filing date: 1963-02-22
Publication date: 1965-07-29

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diazinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1.4-Diazinderivaten der allgemeinen Formel worin R1 und R2 Halogenatome, vorzugsweise Chlor-oder Bromatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. n die Zahl 1 oder 2 Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Ar eine Naphthyl- oder Halogennaphthylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, wobei R4 und R5 Wasserstoff- oder Halogen atome, Nitro-, Cyclohexyl- oder Aralkylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen, und von ihren nicht toxischen Salzen mit Säuren.
Diese neuen Verbindungen sind wirksame Mittel gegen Schistosomiasis. Sie sind dem bekannten, in gleicher Weise wirksamen 4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazinoessigsäuremethylester überlegen, wie aus folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht: Albinomäuse wurden mit S.-Mansoni-Larven infiziert und 6 Wochen in Käfigen gehalten, worauf man auf die Anwesenheit von Eiern erwachsener Schistosomen in den Faeces prüfte.
Die Verbindungen wurden an Gruppen von je drei Mäusen auf ihre Wirksamkeit und Toxizität geprüft.
Verschiedene Dosierungen der zu prüfenden Verbindungen wurden oral mittels Magensonde einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.
3 Wochen später wurden die Mäuse getötet und die je Maus gefundene Anzahl erwachsener Würmer vermerkt. Bei den infizierten, nicht behandelten Vergleichstieren wurden je Maus fünfunddreißig Würmer gefunden. Wurde der 4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazino-essigsäuremethylester (deutsche Auslegeschrift 1 060401) oral in einer Dosierung von 50mglkg täglich STage lang gegeben, so wurden nach 3 Wochen je Maus dreißig Würmer gefunden, woraus die geringe Wirksamkeit dieser Verbindung hervorgeht. Wurde diese Verbindung oral in einer Dosierung von 1500 mglkg gegeben, so verendeten alle Mäuse innerhalb von 18 Stunden, was die hohe Toxizität dieser Verbindung zeigt.

Die Dosierungen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in mglkg täglich, die, über 5 Tage verabreicht, 900/0 oder mehr der Würmer töteten, und die Toxizitäten der geprüften Verbindungen sind in nachstehender Tabelle angegeben:

Verbindung Wirksame Zahl der Toxizität

gemäß Dosis Zahl der verendeten Mäuse/

Beispiel Nr. a der behandelten Mäuse

mgkg bei mgkg

1 25 0/3 bei 2000

2 50 013 bei 1500

4 25 0/3 bei 2000

5 50-0/3 bei 2000

6 25 0/3 bei 2000

7 50 0/3 bei 2000

8 - 12,5 -

10 12,5 0/3 bei 2000

11 12,5 0/3 bei 2000

Fortsetzung

Verbindung Wirksame Toxizität

Zahl der verendeten Mäuse/

gemäß Dosis

Zahl der behandelten Mäuse

Beispiel Nr.

mg/kg bei mg/kg

12 12,5 -

14 50 0/3 bei 2000

15 50 0/3 bei 2000

16 25 0/3 bei 2000

17 12,5 0/3 bei 2000

18 50 0/3 bei 1500

20 25

22 50 0/3bei2000

23 100 » 0/3 bei 2000

24

25 20 1/3 bei 1500

26 50

27 50 0/3 bei 2000

29 50 0/3 bei 1500

30 25

31 25

32 25 0/3 bei 1500

33 50

34 50 0/3 bei 2000

35 50 0/3 bei 2000

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-Alk-X-Ar III worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, und in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, unter Rückfluß kocht und gegebenenfalls anschließend die entstandene Base mit einer nicht toxischen Säure in ein Salz überführt, Vorzugsweise wird nach Beendigung der Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgerneineh Formel III das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat konzentriert, der Rückstand in Ather gelöst und mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt, um das Reaktionsprodukt als kristallines festes Hydrochlorid auszufallen.

Man kann auch die in dem Filtrat enthaltene freie Base mit ätherischem Bromwasserstoff oder anderen Säuren zur Reaktion bringen, um das entsprechende Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Benzoat, Salicylat, Glycolat, Succinat, Nicotinat, Ascorbat, Tartrat, Maleat oder Lactat herzustellen.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-4-(p- [tert.-amyl]-phenoxyhexamethylen)-piperazin Ein Gemisch von 10,6 g (0,05 Mol) l-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin, 16,4 g (0,05 Mol) p-(tert.-Amyl)- phenoxy- hexamethylen- bromid, 10,1 g (0,10 Mol) Triäthylamin und 125 ml Toluol wurden über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Ather gelöst und mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt, um das gewünschte Reaktionsprodukt in Form seines Hydrochlorids auszufällen, das nach Umkristallisieren aus Benzol bei 165°C schmolz; Ausbeute: 56,60/o der Theorie.
Die benötigten Ausgangsstoffe wurden auf folgende Weise hergestellt: a) 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin Einem eiskalten Gemisch von 47,3 g (0,45 Mol) Diäthanolamin und 56,6 g (0,4 Mol) 3-Chlor4-aminotoluol wurden langsam unter Rühren 100 ml Bromwasserstoffsäure zugegeben. Das Gemisch wurde dann 8 Stunden auf 200°C erhitzt, wobei das entstandene Wasser kontinuierlich durch Destillation entfernt wurde. Die so entstandene feste Masse wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit 40%igem wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Benzol behandelt, die Benzolschicht getrocknet und bei vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei das gesuchte 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin erhalten wurde, das bei 150 bis 156°C/2 mm siedete und einen Brechungsindex nD25 1,5900 hatte. b) (p-tert.-Amyl)-phenoxy-hexamethylen-bromid Einem zum Sieden erhitzten Gemisch von 262,4 g (1,6 Mol) p-(tert.-Amyl)-phenol und 488 g (2,0 Mol) Hexamethylendibromid wurde langsam unter Rühren eine Lösung von 64 g (1,6 Mol) Natriumhydroxyd in 11 Wasser zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurden die niedrigsiedenden Fraktionen abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert, wobei das gesuchte Bromid erhalten wurde, das bei 189 bis 194°C/2 mm siedete und einen Brechungsindex n205 1,5174 zeigte.

Beispiele 2 bis 19 In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden die Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel - worin Alk und R4 die in der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen. haben, hergestellt :

F. in C des erhaltenen

Beispiel Alk R4 Pipenninhydrochlorids Ausbeute

2 - (CH2) - t-Butyl 200 450/0 der Theorie

3 - (CH2) - t-Amyl 200 29% der Theorie

4 - - (CH2) - t-Amyl 175 18% der Theorie

5 - (CH2)4 - t-Amyl 182 31% der Theorie

6 - (CH2) - t-Amyl 171 210/0 der Theorie

7 - (CH2) - t-Amyl 168 - 290/o der Theorie

8 - (CH2 - CH - t-Amyl 148 6,5% der Theorie

9 - CH - (CH2)£.- CH - t-Amyl 170 5% der Theorie

I 1 (Dihydrochlorid)

c cH3

10 - (CH2) - t-Octyl 163 26% der Theorie

11 - (CH2) - t-Octyl 178 22% der Theorie

12 - (CH2) - t-Octyl 162 250/o der Theorie

13 - (CH2)5 - - t-Octyl 177 14% der Theorie

14 - - (CH2)6 - t-Octyl 165 41% der Theorie

15 -(CH2»- t-Octyl 175 t 11.11,50/o der Theorie

16 - CH - (CH2)3 - CH - t-Octyl 158 14% der Theorie

| i (Dihydrochlorid)

CHs

17 - (CH2)3 - CH - t-Octyl 172 17.5% der Theorie

(Dihydrochlorid)

CHa.

18 - (CH2) - t-Nonyl 175. 23% der Theorie

19 : - (CH2)5 - n-Dodecyl - 76 6°/o der Theorie

(Dihydrochlorid)

Für die Herstellung dieser Verbindungen benötigte Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

t

Formel Kp. in eine

t-CsHIl 43 0 - (CH2) Br 124/1,0 mm 1. 5282

t-C5H11 < o - (CH2)3 - Br 140/0,8 mm 1,5091

t-CsHll L 0 - (CH2)4 - Br 175M,4 4 mm 1,5240

t-C5H11 <3 - (CH2)5 - Br 175/2.0 mm 1,5205

t-C5H11 < - (CH2)7 - Br 177/1,1 mm 1,5148

t-C5H11 0 - CH - (CH2)3 - Br 165/3.4 mm 1,5185

cH3

t-C5H11 0-CH(CH-Cll-Br 171/4,1 mm 1.5143

CH3 CH3

t-CgHl7 o - (CH2)2 - Br 155/1.0 mm 1,5212

rortsetzung

Forme1. Kp.in'C nai

tH17 - 0 - (CH2)3 - Br 150/0,7 mm 1,5201

tCHivO-(C-Br 17411,5 mm 1,5181

tÆsHl7 {O 0 - (CH2) - Br 195/2,2 mm 1,5160

t-CsHI7 -eg- 0 - (CH2)e - Br 210/1,7 mm 1,5180

t CgHl7 o - (CH2 - Br 211/2. mm 1,5120

t-CeHa - (CH2)3 - Br 190/4,4 mm 1,5140

CH3

t-CsHls - 0 - (CH2)s - Br 181/0,1 mm 1,5117

f-CBH95 - 0 - (CH2)5 - Br 198/0,7 mm

Beispiele 20 bis 30 In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin und der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel 111 die Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt, worin Alk und Ar nachstehende Bedeutungen haben:

Bei- Alk Ar F. in °C des erhaltenen Ausbeute

Br

20 - (CH2) s -(CH>- 203 20% der Theorie

II

21 - (CHa)4 - Butoxy 138 40% der Theorie

22 - (CH - Cyclohexyl 187 18. 6% der Theorie

23 xCH2h 4> Cl 139 37.4% der Theorie

\T J

Benzyl

Br

24 - (CIg)4 - 193 193 32.6% der Theorie

Fortsetzung

E AIk Ar F. In C des erhaltenen Ausbeute

PiperaziiivdrochIorids

OC

25 (CH2) - t} CH2CH = CH2 161 580/oder Theorie

26 - (CH2)6 - 157 440/oder Theorie

27 - (CH2)s - 160 370/oder Theorie

Cyclohexyl

28 -(CH2>i- - CH2 - 9,50/Oder Theorie

t-Nonyl

29 - (CH2 - /\ t-Nonyl 170 10% der Theorie

(Dihydrochlorid)

30 -(CH2)6- 169 30/Oder Theorie

30 (Dihydrochlorid)

NOz

Die für die Herstellung dieser Verbindungen benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Formel Kp. in °C n25

Br

f O (CH2) Br 193/0,9 mm 1,6460

CH3 (CHs) 3O < 0 (CH2) zur- (CH2)4 - Br 168/1,3 mm

Cyclohexyl - o - (CH2)4 - Cl 204/7,0 mm

Br

0 - (CH2)4 - Br 220/2,5 mm 1,6342

CH2 = CH - CH2 <} - (CH2) s. Br 215/7,0 mm 1,5384

OCH3

O-(CH2-Br - Br 125/0,5 mm 1,5221

Cyclohexyl

1+ O ~ (CH2) - Br 224/4,0 mm mm

Beispiele 31 bis 33 Wurde in den vorhergehenden Beispielen 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin durch 1-(3'-Brom-4'-methylphenylfipiperazin (Kp. 147"C/1,4 mm) oder 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-piperazin (Kp. 135°C/0,6 mm) ersetzt, wurden folgende Verbindungen erhalten:

F. in "C des

Bei-. erhaltenen Ausbeute

Piperapn-

hydrochlorids

Br

31 HisC zu N - (CH2)5 -0 < - tert.-Amyl 176 510/0

X der Theorie

Br

32 HiC e N - (CH2)s 6O <3 tert-Amyl 164 5l olo

X H8C - "CH2 der Theorie

CH3

33 HbC w N - (CH2) 0 < tert.-Amyl 174 63%

der Theorie

Beispiel 34 In analoger Weise wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, wurde die Verbindung der Formel

C1

HaC w -N N3 - (CH2) - 0 tert.-Amyl-Dihydrochlorid

hergestellt; F. 208°C; Ausbeute: 500/0 der Theorie.

Beispiel 35 In analoger Weise, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, wurde die Verbindung der Formel

C1

H8C ¼y NN - (CH£ -5 tert.-Butyl-Hydrochlorid

hergestellt; F. 146°C; Ausbeute: 500/0 der Theorie.
Die als Ausgangsstoff benötigte Verbindung der allgemeinen Formel III besitzt folgende Konstanten:

Kr. in n25

tert. 5- (CH2)s - Br 186/1,8 mm 1,5433

Claims

Patentanspruch : Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diazinderivaten der allgemeinen Formel worin R1 und R2 Halogenatome oder Alkylgrupp mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, n die Zahl 1 oder 2, Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Ar eine Naphthyl- oder Halogennaphthylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, wobei R4 und R5 Wasserstoff-oder Halogenatome, Nitro-, Cyclohexyl- oder Aralkylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen, und von ihren nicht toxischen Salzen mit Säuren, d a d u r c h g ekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-Alk-X-Ar worin Hal ein Chlor- oder Bromatom ist, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors unter Rückfluß kocht und gegebenenfalls anschließend die entstandene Base mit einer nicht toxischen Säure in ein Salz überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 060 401.