DE1017612B

DE1017612B - Verfahren zur Herstellung von tertiaeren Aminen, ihren Saeureadditionssalzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: DE1017612B
Application number: DET9000A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerhard Ohnacker; Dr August Kottler
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1954-02-05
Filing date: 1954-02-05
Publication date: 1957-10-17

Description

DEUTSCHES

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der allgemeinen Formel

-C-R,

Verfahren zur Herstellung

von tertiären Aminen,

ihren Säureadditionssalzen

und quaternären Ammoniumverbindungen

In dieser Formel bedeutet R₁ einen Alkylrest, R₂ einen Alkylrest, der von dem Rest R₁ verschieden sein kann, oder einen Aralkylrest; oder R₁ und R₂ stellen zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest dar; R₄ bedeutet einen Aryl· oder Aralkylrest mit gerader oder verzweigter Kette, R₆ einen Alkylrest und R₆ einen Aralkylrest.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der tertiären Salze dieser Amine sowie ihrer quaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel

R₁ R₆

R,- N —C —

R3 R4

X"

In dieser Formel haben R₁, R₂, R₄, R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen; R₃ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aralkylrest und X ein Anion wie ein Halogenion oder ein Alkylsulfation.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein a-Amino-nitril der allgemeinen Formel

N —C —R,

² CN

worin R₁, R₂, R₅ und R₆ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel

R₄-Mg-Halogen,

worin R₄ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene therapeutisch wertvolle tertiäre Amin durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, in ein Säureadditionssalz oder mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid oder Dialkylsulfat in eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt.

Die Umsetzung der a-Amino-nitrile erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder einem Gemisch solcher Lösungs-

Anmelder:
Dr. Karl Thomae

Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Biberach/Riß

Dr. Gerhard Ohnacker und Dr. August Kottier,

Biberach/Riß,
sind als Erfinder genannt worden

mittel, vorteilhaft bei erhöhter Temperatur und vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Umwandlung der tertiären Amine in ihre Säureadditionssalze bzw. quaternären Ammoniumverbindungen kann in Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen, kann aber auch in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Alkohol, Aceton, Essigester oder Benzol, durchgeführt werden.

Die Herstellung der tertiären Salze erfolgt vorteilhaft bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise unter Kühlung, während für die Herstellung der quaternären Ammoniumverbindungen bei höheren Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis 150°, und gegebenenfalls im geschlossenen Rohr gearbeitet wird.

Die unter Eliminierung der CN-Gruppe verlaufende Umsetzung von a-(tert.-Amino)-nitrilen mit Organomagnesiumhalogeniden ist an sich bekannt (vgl. Christiaen, Bl. Soc. Chim. Belgique, Bd. 33, S. 483ff. [1924], P. Bruylants, Bl. Acad. roy. Belgique [5] Bd. 11, S. 261 ff. [1925], und Velghe, ebd., S. 301, sowie Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 72, S. 358ff. [1950]). Jedoch sind die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten tertiären Aminoverbindungen, ihre Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumverbindungen neu. Es sind therapeutisch wertvolle Substanzen, insbesondere sind die l-(tert.-Amino)-l, 1-bis-(aralkyl)-alkane hochwirksame Spasmolytika vom Papaverintypus.

Ferner besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen überraschenderweise hustenreizstillende Eigenschaften, welche mit denen der Opiate verglichen werden können. Dabei bieten sie den Vorteil, daß bei ihrer

709 756/406

3 4

Anwendung als Hustenmittel im Gegensatz zu den äthylamino^-cyano^-phenyl-butan vom Kp.₁₅ = 162° Opiaten keine Suchterscheinungen auftreten. erhalten.

Die Darstellung der als Ausgangsmaterial dienenden CHN (230 34) a-Amino-nitrile erfolgt nach bekannten Methoden (vgl. ¹IL ^2a, ² , '„,,,..„, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 5 ^N: berechnet: 12,16%, gefunden: 12,08%. 4. Auflage, Bd. 8, S. 279). Als besonders geeignet hierfür

erwiesen sich die Umsetzungen nach Knoevenagel B ' ' 1 ^

(Ber. Bd. 37, S. 4082 [1904]) und Zelinsky, Stadnikoff „ ^. , ^ßeisP^lel ^ύ

(Ber. Bd. 39, S. 1725 [1906]). 2-Diäthylamino-2,4-diphenyl-butan

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung io Die Grignardlösung aus 5,1 g Magnesium und 33 g näher erläutern, ohne sie zu beschränken. Die angegebenen Brombenzol in 150 ml Äther wird bei 0° unter Rühren Arbeitsweisen zur Herstellung von Ausgangsstoffen sollen innerhalb ^x/₂ Stunde mit einer Lösung von 45 g des hier nicht unter Schutz gestellt werden. im Beispiel 2 beschriebenen 2-Diäthylamino-2-cyano-

4-phenyl-butans in 100 ml Äther versetzt. Sodann wird

Beispiel 1 ¹⁵ ^^er Äther abdestilliert und durch 200 ml Benzol ersetzt,

ο μ τ»· -j- \ ο ■> i_A , IV, Der Ansatz wird noch 3 Stunden zum Sieden erhitzt und

2-(l-Prpendino)-2-benzyl-4-phenyl-butan _{dann wie} ^ _{Bdspiel χ angegeben} aufgearbeitet. Man

Die Grignardlösung aus 4,8 g Magnesium und 25,1 g erhält 46,5 g der Base vom Kp.₀,₀₅ = 145°.

Benzylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit einer _r „ _{XT /OQ1} _An>

τ . Λλ r- o n τ-.· · τ \ /-. λ t ι C_2nH₀₇N (201,42) .

Losung von 41,5 g 2-(l-Pipendmo)-2-cyano-4-phenyl- ao ° , ' __

butan in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0° unter Rühren ver- ^N: berechnet: 4,98 %, gefunden: 5,04 %.

setzt. Anschließend wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt Aus der ätherischen Lösung der freien Base erhält man

und auf ein Gemisch aus Eis und konzentrierter Salzsäure mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid; F. = 191° gegossen. Die saure Lösung wird dreimal mit je 100 ml (aus Isopropanol).

Äther gewaschen und mit konzentriertem Ammoniak 25
alkalisch gemacht. Das dabei ausfallende Öl wird in

Äther aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Beispiel 4

Nach dem Verjagen des Äthers verbleibt ein kristalliner 3-Dimethylamino-3-methyl-l, 6-diphenyl-hexan Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird;

F. = 70°. Ausbeute: 13,8 g. 30 Die Grignardlösung aus 4,8 g Magnesium und 40 g

. _ ., y-Phenylpropylbromid in 150 ml Äther wird mit einer

^22^29« μυ/,ΐΟ) Lösung von 20,2 g 2-Dimethylamino-2-cyano-4-phenyl-

N: berechnet: 4,56%, gefunden: 4,48%. _{butan in} ioOml Äther innerhalb 1 Stunde versetzt. Der

Aus der ätherischen Lösung der freien Base wird beim Ansatz wird noch 6 Stunden im Sieden gehalten und dann Versetzen mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid 35 über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die Auferhalten. F. = 236° (aus Äthanol/Äther 1:1). arbeitung erfolgt nach der im Beispiel 1 angegebenen

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1-Piperidino)- Methode. Man erhält 20,4 g der Base vom Kp._0i2 = 15Γ.

2-cyano-4-phenyl-butan kann folgendermaßen erhalten Mittels ätherischer Salzsäure erhält man aus der Base

werden: 44,4 g Benzylaceton, 36,3 g Piperidin-hydro- dasHydrochlorid;F. = 166°(ausEssigester/Methanoll:l).

chlorid und 50 ml Wasser werden unter Rühren innerhalb 40 q jj ^q (33192)

¹L Stunde mit einer Lösung von 19,5 g Kaliumcyanid in ²,, , , , ' . _n„ _n, , , . „_{o n},

30ml Wasser versetzt. Anschließend wird 8 Stunden ^N: berechnet: 4,22<>/₀, gefunden: 4,08<7₀.

geschüttelt und das Reaktionsprodukt in Äther auf- Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Dirnethyl-

genommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und amino-2-cyano-4-phenyl-butan kann wie folgt erhalten

Verjagen des Äthers erhält man 20 g 2-(1-Piperidino)- 45 werden: Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeits-

2-cyano-4-phenyl-butan. Kp.₁₃ = 184 bis 186°. weise erhält man aus 29,6 g Benzylaceton, 16,3 g

P TT -»τ /940 ix\ Dimethylamin-hydrochlorid und 13 g Kaliumcyanid

^{16 22 2} ^ ' \_Λ , _ „ 33,4 g 2-Dimethylamino-2-cyano-4-phenyl-butan vom

N: berechnet: 11,56%, gefunden: 11,76%. Kp._lo == 148°.

Beispiel 2 5° C₁₈H₁₈N₂ (202,29)

2-Diäthylamino-2-benzyl-4-phenyl-butan N: berechnet: 13,85%, gefunden: 13,97%.

Die Grignardlösung aus 4,8 g Magnesium und 25,1 g

Benzylchlorid in 100 ml Äther wird bei 0° unter Rühren Beispiel 5

mit einer Lösung von 40 g 2-Diäthylamino-2-cyano- s·; ο/,!-»«· ιτνοι 1 λ ι ιτ_^

4-phenyl-butan in 100 ml Äther innerhalb 1 Stunde ver- 2-(4-Morpholmo)-2-benzyl-4-phenyl-butan

setzt. Anschließend wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt Die Grignardlösung aus 7,8 g Magnesium und 40,5 g

und wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man Benzylchlorid in 200 ml Äther wird bei 0° innerhalb

erhält 20,6 g der Base vom Kp._0i05 = 152°. 1 Stunde mit einer Lösung von 83 g 2-(4-Morpholino)-

CHN (295 45) ^6o 2-cyano-4-phenyl-butan in 200 ml Äther versetzt. An-

²It ²^ τ. ' α TAni r j ,_mn, schließend wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt und wie

N: berechnet: 4,74%, gefunden: 4,92%. _{im Beispiel} _x angegeben aufgearbeitet. Man erhält 67,5 g

Aus der ätherischen Lösung der freien Base erhält man der Base; F. = 72° (aus Äther/Petroläther 1:1).

mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid; F. = 188° C H ON (309 43)

(aus Isopropanol/Äther 1: 1). 6₅ "n-berechnet' 4 53°/ gefunden· 4 53°/

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Diäthylamino- ' · > /ο» ε > /ο·

2-cyano-4-phenyl-butan kann auf folgendem Wege her- Mittels ätherischer Salzsäure erhält man aus der Base

gestellt werden: Aus 222 g Benzylaceton, 163,5 g Diäthyl- das Hydrochlorid; F. = 182° (aus Chloroform/Äther 1: 1).

amin-hydrochlorid und 97,5 g Kaliumcyanid werden nach Das als Ausgangsmaterial dienende 2-(4-Morpholino)-

der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise 274 g 2-Di- 70 2-cyano-4-phenyl-butan kann folgendermaßen dargestellt

werden: Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsmethode erhält man aus 87 g Benzylaceton, 72 g Morpholinhydrochlorid und 38 g Kaliumcyanid 108 g 2-(4-Morpholino)-2-cyano-4-phenyl-butan vom Kp._Oil = 161°.

C₁₅H₂₀N₂O (244,33) N: berechnet: 11,47%, gefunden: 11,64%.

Beispiel 6
3-(4-Morpholino)-3-methyl-l, 5-diphenyl-pentan

Nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 5,6 g Magnesium 43 g /3-Phenyl-äthylbromid und 43,5 gdes ebenfalls im Beispiel 5 beschriebenen 2-(4-Morpholino)-2-cyano-4-phenyl-butans 33,3 g der Base; Kp₁₁ = 201°.

C₂₂H₂₉ON (323,46)

N: berechnet: 4,33%, gefunden: 4,38%.

Das Hydrochlorid erhält man mit ätherischer Salzsäure; F. == 201° (aus Aceton).

16,3 g Dimethylamin-hydrochlorid und 13 g Kaliumcyanid 34,4 g2-Dimethylamino-2-cyano-l-phenyl-propan.

C₁₂H₁₆N₂ (188,27)
N: berechnet: 14,88%, gefunden: 14,90%.

35

Beispiel 7
2- (N-Benzyl-N-methyl-amino) -2-benzyl-4-phenyl-butan

Die Grignardlösung aus 4,8 g Magnesium und 25,1 g Benzylbromid in 150 ml Äther wird innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 14,8 g 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-2-cyano-4-phenyl-butan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 11 Stunden zum Sieden erhitzt und dann wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Man erhält 11,6g der öligen Base.

Aus dieser wird mittels ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid dargestellt; F. = 197° (stark hygroskopisch, aus Isopropanol/Äther 1:1).

C₂₅H₃₀NCl (379,96)

N: berechnet: 3,69%, gefunden: 3,52%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(N-Benzyl-N - methyl - amino) - 2 - cyano - 4 - phenyl - butan kann auf folgendem Wege erhalten werden: Nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode erhält man aus 178 g Benzylaceton, 207 g Benzylmethylamin-hydrochlorid und 86 g Kaliumcyanid 284 g 2 - (N - Benzyl - N - methyl - amino) -2 - cyano-4-phenyl-butan vom Kp. ₈ = 211°.

C₁₉H₂₂N₂ (278,38)

N: berechnet: 10,06%, gefunden: 9,97%.

5o

Beispiel 8
2-Dimethylamino-l, 2-diphenyl-propan

Zu einer siedenden Lösung von 9,5 g 2-Dimethylamino-2-cyano-l-phenyl-propan in 150 ml Äther läßt man innerhalb ¹J₂ Stunde die Grignardlösung aus 1,4 g Magnesium und 8,7 g Brombenzol eintropfen und hält anschließend noch ¹Z₂ Stunde im Sieden. Nach der im Beispiel 1 angegebenen Aufarbeitungsmethode erhält man 9,7 g der Base vom Kp₁₆ = 161°.

Das Hydrochlorid wird aus der Base mit ätherischer Salzsäure dargestellt; F. = 200° (aus Essigester/ Äthanol 8:2).

C₁₇H₂₂NCl (275,85)

N: berechnet: 5,08%, gefunden: 5,01%. ^6s

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Dimethylamino-2-cyano-l-phenyl-propan kann folgendermaßen gewonnen werden: Nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man aus 26,8 g Benzylmethylketon, Beispiel 9
2-Dimethylamino-2-methyl-l, 3-diphenyl-propan

Die Grignardlösung aus 4,8 g Magnesium und 25,2 g Benzylchlorid in 150 ml Äther wird bei 0° innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 18,8 g des im Beispiel 8 beschriebenen 2-Dimethylamino-2-cyano-1 -phenylpropans in 75 ml Äther versetzt. Anschließend wird I¹Z₂ Stunden zum Sieden erhitzt. Der Ansatz wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode aufgearbeitet. Man erhält 19,3 g der Base vom Kp._0;02 = 124°.

C₁₈H₂₃N (253,37)

N: berechnet: 5,53%, gefunden: 5,61%.

Das Hydrochlorid wird aus der Base mit ätherischer Salzsäure dargestellt; F. = 220° (aus absolutem Äthanol).

Beispiel 10

2-Dimethylamino-2-methyl-l, 3-diphenylpropan-brom-benzylat

5 g des gemäß Beispiel 9 erhaltenen 2-Dimethylamino-2-methyl-l, 3-diphenyl-propans und 6 g Benzylbromid werden in 50 ml absolutem Essigester 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. F. = 144°. Ausbeute 7,6 g.

Beispiel 11

2-Dimethylamino-2-methyl-l, 3-diphenylpropan-j odmethylat

5 g des gemäß Beispiel 9 erhaltenen 2-Dimethylamino-2-methyl-l, 3-diphenyl-propans werden in 8 ml Methyljodid gelöst und über Nacht stehengelassen. Hierauf wird das überschüssige Methyljodid abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. F. = 187°. Ausbeute 7,1 g.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der allgemeinen Formel

;N-C-R₅

R,

worin R₁ einen Alkylrest, R₂ einen Alkylrest, der von dem Rest R₁ verschieden sein kann, oder einen Aralkylrest bedeuten oder worin R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen und worin R₄ einen Aryl- oder Aralkylrest mit gerader oder verzweigter Kette, R₅ einen Alkylrest und R₆ einen Aralkylrest bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel

R₁ R₆

R₉-N-

Rs

-R₅

worin R₁, R₂, R₄, R₈ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin R₃ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Aralkylrest und X ein Anion wie ein Halogenion oder ein Alkylsulfation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein a-Amino-nitrjl der allgemeinen Formel

R_K

R,.

;N~C~R_R

CN

worin R₁, R₂, R₈ und R₆ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Aryl- oder Aralkylrnagnesiumhalogenid umsetzt und gegebenenfalls das Reaktionsprodukt mit einer Säure, wie einer Halogenwasserstoff-

säure, in ein Säureadditionssalz oder mit einem Alkylhalogenid, Aralkylhalogenid oder Dialkylsulfat in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des a-Arnino-nitrils mit dem Aryl- oder Aralkylmagnesiumhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und besonders bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschrift Nr. 766 207;

britische Patentschrift Nr. 682 261;

Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 72, S. 358 bis 362 (1950).