DE1197461B

DE1197461B - Process for the preparation of 1,4-diazine derivatives

Info

Publication number: DE1197461B
Application number: DEA42401A
Authority: DE
Inventors: Arthur Alter
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1962-02-23
Filing date: 1963-02-22
Publication date: 1965-07-29

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diazinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1.4-Diazinderivaten der allgemeinen Formel worin R1 und R2 Halogenatome, vorzugsweise Chlor-oder Bromatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. n die Zahl 1 oder 2 Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Ar eine Naphthyl- oder Halogennaphthylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel bedeutet, wobei R4 und R5 Wasserstoff- oder Halogen atome, Nitro-, Cyclohexyl- oder Aralkylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkenylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen, und von ihren nicht toxischen Salzen mit Säuren.Process for the preparation of 1,4-diazine derivatives The invention relates to a process for the preparation of 1,4-diazine derivatives of the general formula wherein R1 and R2 are halogen atoms, preferably chlorine or bromine atoms or alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom or a methyl group. n is the number 1 or 2 Alk is a straight-chain or branched alkylene radical having 1 to 12 carbon atoms, X is an oxygen or sulfur atom and Ar is a naphthyl or halonaphthyl group or a group of the general formula means, where R4 and R5 are hydrogen or halogen atoms, nitro, cyclohexyl or aralkyl groups, alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms or alkenyl groups with 2 to 12 carbon atoms, and of their non-toxic salts with acids .

Diese neuen Verbindungen sind wirksame Mittel gegen Schistosomiasis. Sie sind dem bekannten, in gleicher Weise wirksamen 4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazinoessigsäuremethylester überlegen, wie aus folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht: Albinomäuse wurden mit S.-Mansoni-Larven infiziert und 6 Wochen in Käfigen gehalten, worauf man auf die Anwesenheit von Eiern erwachsener Schistosomen in den Faeces prüfte. These new compounds are effective agents against schistosomiasis. They are the known, equally effective methyl 4- (3'-chloro-4'-methylphenyl) piperazinoacetate consider, as can be seen from the following comparative experiments: Albino mice became infected with S. Mansoni larvae and kept in cages for 6 weeks, whereupon examined the presence of eggs of adult schistosomes in the faeces.

Die Verbindungen wurden an Gruppen von je drei Mäusen auf ihre Wirksamkeit und Toxizität geprüft. The compounds were tested on groups of three mice each for their effectiveness and toxicity tested.

Verschiedene Dosierungen der zu prüfenden Verbindungen wurden oral mittels Magensonde einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.Various dosages of the compounds to be tested were given orally administered by gastric tube once daily for 5 consecutive days.

3 Wochen später wurden die Mäuse getötet und die je Maus gefundene Anzahl erwachsener Würmer vermerkt. Bei den infizierten, nicht behandelten Vergleichstieren wurden je Maus fünfunddreißig Würmer gefunden. Wurde der 4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazino-essigsäuremethylester (deutsche Auslegeschrift 1 060401) oral in einer Dosierung von 50mglkg täglich STage lang gegeben, so wurden nach 3 Wochen je Maus dreißig Würmer gefunden, woraus die geringe Wirksamkeit dieser Verbindung hervorgeht. Wurde diese Verbindung oral in einer Dosierung von 1500 mglkg gegeben, so verendeten alle Mäuse innerhalb von 18 Stunden, was die hohe Toxizität dieser Verbindung zeigt.3 weeks later, the mice were sacrificed and each mouse was found Number of adult worms noted. In the infected, untreated comparison animals Thirty-five worms were found per mouse. Was the 4- (3'-chloro-4'-methylphenyl) -piperazino-acetic acid methyl ester (German Auslegeschrift 1 060401) orally in a dosage of 50mglkg daily STage given for a long time, thirty worms were found per mouse after 3 weeks, from which the the poor effectiveness of this compound is evident. Was this compound orally in Given a dose of 1500 mglkg, all mice died within 18 Hours, which shows the high toxicity of this compound.

Die Dosierungen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in mglkg täglich, die, über 5 Tage verabreicht, 900/0 oder mehr der Würmer töteten, und die Toxizitäten der geprüften Verbindungen sind in nachstehender Tabelle angegeben: Verbindung Wirksame Zahl der Toxizität gemäß Dosis Zahl der verendeten Mäuse/ Beispiel Nr. a der behandelten Mäuse mgkg bei mgkg 1 25 0/3 bei 2000 2 50 013 bei 1500 4 25 0/3 bei 2000 5 50-0/3 bei 2000 6 25 0/3 bei 2000 7 50 0/3 bei 2000 8 - 12,5 - 10 12,5 0/3 bei 2000 11 12,5 0/3 bei 2000 Fortsetzung Verbindung Wirksame Toxizität Zahl der verendeten Mäuse/ gemäß Dosis Zahl der behandelten Mäuse Beispiel Nr. mg/kg bei mg/kg 12 12,5 - 14 50 0/3 bei 2000 15 50 0/3 bei 2000 16 25 0/3 bei 2000 17 12,5 0/3 bei 2000 18 50 0/3 bei 1500 20 25 22 50 0/3bei2000 23 100 » 0/3 bei 2000 24 25 20 1/3 bei 1500 26 50 27 50 0/3 bei 2000 29 50 0/3 bei 1500 30 25 31 25 32 25 0/3 bei 1500 33 50 34 50 0/3 bei 2000 35 50 0/3 bei 2000 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-Alk-X-Ar III worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, und in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, unter Rückfluß kocht und gegebenenfalls anschließend die entstandene Base mit einer nicht toxischen Säure in ein Salz überführt, Vorzugsweise wird nach Beendigung der Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgerneineh Formel III das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat konzentriert, der Rückstand in Ather gelöst und mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt, um das Reaktionsprodukt als kristallines festes Hydrochlorid auszufallen.The doses of the compounds obtainable according to the invention in mglkg daily which, administered over 5 days, killed 900/0 or more of the worms, and the toxicities of the compounds tested are given in the table below: Compound Effective number of toxicity according to dose number of dead mice / Example No. a of the treated mice mgkg at mgkg 1 25 0/3 at 2000 2 50 013 at 1500 4 25 0/3 at 2000 5 50-0 / 3 at 2000 6 25 0/3 at 2000 7 50 0/3 at 2000 8 - 12.5 - 10 12.5 0/3 at 2000 11 12.5 0/3 at 2000 continuation Compound Effective Toxicity Number of dead mice / according to dose Number of mice treated Example no. mg / kg at mg / kg 12 12.5 - 14 50 0/3 at 2000 15 50 0/3 at 2000 16 25 0/3 at 2000 17 12.5 0/3 at 2000 18 50 0/3 at 1500 20 25 22 50 0/3 at 2000 23 100 »0/3 at 2000 24 25 20 1/3 at 1500 26 50 27 50 0/3 at 2000 29 50 0/3 at 1500 30 25 31 25 32 25 0/3 at 1500 33 50 34 50 0/3 at 2000 35 50 0/3 at 2000 The compounds of the general formula I are prepared by adding 1 mol of a compound of the general formula in a manner known per se with 1 mole of a compound of the general formula Hal-Alk-X-Ar III in which Hal is a chlorine or bromine atom, in an inert solvent, e.g. B. benzene or toluene, and in the presence of a hydrogen halide acceptor, e.g. B. triethylamine or pyridine, boils under reflux and optionally then the base formed is converted into a salt with a non-toxic acid. Preferably, after the reaction of the compound of general formula II with the compound of general formula III, the reaction mixture is filtered, the filtrate concentrated, the residue dissolved in ether and treated with alcoholic hydrogen chloride to precipitate the reaction product as a crystalline solid hydrochloride.

Man kann auch die in dem Filtrat enthaltene freie Base mit ätherischem Bromwasserstoff oder anderen Säuren zur Reaktion bringen, um das entsprechende Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Benzoat, Salicylat, Glycolat, Succinat, Nicotinat, Ascorbat, Tartrat, Maleat oder Lactat herzustellen.The free base contained in the filtrate can also be mixed with ethereal Bring hydrogen bromide or other acids to reaction to form the corresponding hydrobromide, Hydroiodide, sulfate, phosphate, acetate, benzoate, salicylate, glycolate, succinate, nicotinate, Ascorbate, To produce tartrate, maleate or lactate.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. The compounds of the general formulas required as starting materials II and III are known or can be prepared by known processes.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert. The method according to the invention is illustrated by the following examples explained in more detail.

Beispiel 1 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-4-(p- [tert.-amyl]-phenoxyhexamethylen)-piperazin Ein Gemisch von 10,6 g (0,05 Mol) l-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin, 16,4 g (0,05 Mol) p-(tert.-Amyl)- phenoxy- hexamethylen- bromid, 10,1 g (0,10 Mol) Triäthylamin und 125 ml Toluol wurden über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde in Ather gelöst und mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt, um das gewünschte Reaktionsprodukt in Form seines Hydrochlorids auszufällen, das nach Umkristallisieren aus Benzol bei 165°C schmolz; Ausbeute: 56,60/o der Theorie. Example 1 1- (3'-Chloro-4'-methylphenyl) -4- (p- [tert-amyl] -phenoxyhexamethylene) -piperazine A mixture of 10.6 g (0.05 mol) of 1- (3'-chloro-4'-methylphenyl) piperazine, 16.4 g (0.05 mol) p- (tert-amyl) phenoxyhexamethylene bromide, 10.1 g (0.10 mol) triethylamine and 125 ml of toluene were refluxed overnight. The reaction mixture was then filtered and the filtrate concentrated. The residue was dissolved in ether dissolved and treated with alcoholic hydrogen chloride to give the desired reaction product precipitated in the form of its hydrochloride, which after recrystallization from benzene melted at 165 ° C; Yield: 56.60 / o of theory.

Die benötigten Ausgangsstoffe wurden auf folgende Weise hergestellt: a) 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin Einem eiskalten Gemisch von 47,3 g (0,45 Mol) Diäthanolamin und 56,6 g (0,4 Mol) 3-Chlor4-aminotoluol wurden langsam unter Rühren 100 ml Bromwasserstoffsäure zugegeben. Das Gemisch wurde dann 8 Stunden auf 200°C erhitzt, wobei das entstandene Wasser kontinuierlich durch Destillation entfernt wurde. Die so entstandene feste Masse wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit 40%igem wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Das wäßrige Gemisch wurde mit Benzol behandelt, die Benzolschicht getrocknet und bei vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei das gesuchte 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin erhalten wurde, das bei 150 bis 156°C/2 mm siedete und einen Brechungsindex nD25 1,5900 hatte. b) (p-tert.-Amyl)-phenoxy-hexamethylen-bromid Einem zum Sieden erhitzten Gemisch von 262,4 g (1,6 Mol) p-(tert.-Amyl)-phenol und 488 g (2,0 Mol) Hexamethylendibromid wurde langsam unter Rühren eine Lösung von 64 g (1,6 Mol) Natriumhydroxyd in 11 Wasser zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurden die niedrigsiedenden Fraktionen abdestilliert und der Rückstand fraktioniert destilliert, wobei das gesuchte Bromid erhalten wurde, das bei 189 bis 194°C/2 mm siedete und einen Brechungsindex n205 1,5174 zeigte. The required raw materials were produced in the following way: a) 1- (3'-Chloro-4'-methylphenyl) -piperazine An ice-cold mixture of 47.3 g (0.45 Mol) diethanolamine and 56.6 g (0.4 mol) 3-chloro-4-aminotoluene were slowly taking 100 ml of hydrobromic acid are added with stirring. The mixture was then left on for 8 hours Heated to 200 ° C, the resulting water is continuously removed by distillation became. The resulting solid mass was dissolved in water and the solution with 40% aqueous sodium hydroxide made alkaline. The aqueous mixture was with Treated benzene, dried the benzene layer and fractionated under reduced pressure distilled, the sought 1- (3'-chloro-4'-methylphenyl) piperazine being obtained which boiled at 150 to 156 ° C / 2 mm and had a refractive index nD25 1.5900. b) (p-tert-amyl) -phenoxy-hexamethylene-bromide A mixture heated to the boil of 262.4 g (1.6 moles) of p- (tert-amyl) phenol and 488 g (2.0 moles) of hexamethylene dibromide a solution of 64 g (1.6 mol) of sodium hydroxide in 11 was slowly added with stirring Water added. After the completion of the reaction, the low-boiling fractions became distilled off and the residue fractionally distilled, the bromide being sought which boiled at 189 to 194 ° C / 2 mm and had a refractive index n205 1.5174 showed.

Beispiele 2 bis 19 In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden die Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel - worin Alk und R4 die in der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen. haben, hergestellt : F. in C des erhaltenen Beispiel Alk R4 Pipenninhydrochlorids Ausbeute 2 - (CH2) - t-Butyl 200 450/0 der Theorie 3 - (CH2) - t-Amyl 200 29% der Theorie 4 - - (CH2) - t-Amyl 175 18% der Theorie 5 - (CH2)4 - t-Amyl 182 31% der Theorie 6 - (CH2) - t-Amyl 171 210/0 der Theorie 7 - (CH2) - t-Amyl 168 - 290/o der Theorie 8 - (CH2 - CH - t-Amyl 148 6,5% der Theorie 9 - CH - (CH2)£.- CH - t-Amyl 170 5% der Theorie I 1 (Dihydrochlorid) c cH3 10 - (CH2) - t-Octyl 163 26% der Theorie 11 - (CH2) - t-Octyl 178 22% der Theorie 12 - (CH2) - t-Octyl 162 250/o der Theorie 13 - (CH2)5 - - t-Octyl 177 14% der Theorie 14 - - (CH2)6 - t-Octyl 165 41% der Theorie 15 -(CH2»- t-Octyl 175 t 11.11,50/o der Theorie 16 - CH - (CH2)3 - CH - t-Octyl 158 14% der Theorie | i (Dihydrochlorid) CHs 17 - (CH2)3 - CH - t-Octyl 172 17.5% der Theorie (Dihydrochlorid) CHa. 18 - (CH2) - t-Nonyl 175. 23% der Theorie 19 : - (CH2)5 - n-Dodecyl - 76 6°/o der Theorie (Dihydrochlorid) Für die Herstellung dieser Verbindungen benötigte Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. t Formel Kp. in eine t-CsHIl 43 0 - (CH2) Br 124/1,0 mm 1. 5282 t-C5H11 < o - (CH2)3 - Br 140/0,8 mm 1,5091 t-CsHll L 0 - (CH2)4 - Br 175M,4 4 mm 1,5240 t-C5H11 <3 - (CH2)5 - Br 175/2.0 mm 1,5205 t-C5H11 < - (CH2)7 - Br 177/1,1 mm 1,5148 t-C5H11 0 - CH - (CH2)3 - Br 165/3.4 mm 1,5185 cH3 t-C5H11 0-CH(CH-Cll-Br 171/4,1 mm 1.5143 CH3 CH3 t-CgHl7 o - (CH2)2 - Br 155/1.0 mm 1,5212 rortsetzung Forme1. Kp.in'C nai tH17 - 0 - (CH2)3 - Br 150/0,7 mm 1,5201 tCHivO-(C-Br 17411,5 mm 1,5181 tÆsHl7 {O 0 - (CH2) - Br 195/2,2 mm 1,5160 t-CsHI7 -eg- 0 - (CH2)e - Br 210/1,7 mm 1,5180 t CgHl7 o - (CH2 - Br 211/2. mm 1,5120 t-CeHa - (CH2)3 - Br 190/4,4 mm 1,5140 CH3 t-CsHls - 0 - (CH2)s - Br 181/0,1 mm 1,5117 f-CBH95 - 0 - (CH2)5 - Br 198/0,7 mm Beispiele 20 bis 30 In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden aus 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin und der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel 111 die Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt, worin Alk und Ar nachstehende Bedeutungen haben: Bei- Alk Ar F. in °C des erhaltenen Ausbeute Br 20 - (CH2) s -(CH>- 203 20% der Theorie II 21 - (CHa)4 - Butoxy 138 40% der Theorie 22 - (CH - Cyclohexyl 187 18. 6% der Theorie 23 xCH2h 4> Cl 139 37.4% der Theorie \T J Benzyl Br 24 - (CIg)4 - 193 193 32.6% der Theorie Fortsetzung E AIk Ar F. In C des erhaltenen Ausbeute PiperaziiivdrochIorids OC 25 (CH2) - t} CH2CH = CH2 161 580/oder Theorie 26 - (CH2)6 - 157 440/oder Theorie 27 - (CH2)s - 160 370/oder Theorie Cyclohexyl 28 -(CH2>i- - CH2 - 9,50/Oder Theorie t-Nonyl 29 - (CH2 - /\ t-Nonyl 170 10% der Theorie (Dihydrochlorid) 30 -(CH2)6- 169 30/Oder Theorie 30 (Dihydrochlorid) NOz Die für die Herstellung dieser Verbindungen benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind in der folgenden Tabelle angegeben: Formel Kp. in °C n25 Br f O (CH2) Br 193/0,9 mm 1,6460 CH3 (CHs) 3O < 0 (CH2) zur- (CH2)4 - Br 168/1,3 mm Cyclohexyl - o - (CH2)4 - Cl 204/7,0 mm Br 0 - (CH2)4 - Br 220/2,5 mm 1,6342 CH2 = CH - CH2 <} - (CH2) s. Br 215/7,0 mm 1,5384 OCH3 O-(CH2-Br - Br 125/0,5 mm 1,5221 Cyclohexyl 1+ O ~ (CH2) - Br 224/4,0 mm mm Beispiele 31 bis 33 Wurde in den vorhergehenden Beispielen 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin durch 1-(3'-Brom-4'-methylphenylfipiperazin (Kp. 147"C/1,4 mm) oder 1-(3',4'-Dimethylphenyl)-piperazin (Kp. 135°C/0,6 mm) ersetzt, wurden folgende Verbindungen erhalten: F. in "C des Bei-. erhaltenen Ausbeute Piperapn- hydrochlorids Br 31 HisC zu N - (CH2)5 -0 < - tert.-Amyl 176 510/0 X der Theorie Br 32 HiC e N - (CH2)s 6O <3 tert-Amyl 164 5l olo X H8C - "CH2 der Theorie CH3 33 HbC w N - (CH2) 0 < tert.-Amyl 174 63% der Theorie Beispiel 34 In analoger Weise wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, wurde die Verbindung der Formel C1 HaC w -N N3 - (CH2) - 0 tert.-Amyl-Dihydrochlorid hergestellt; F. 208°C; Ausbeute: 500/0 der Theorie.Examples 2 to 19 In a manner analogous to that described in Example 1, the piperazine compounds of the general formula were obtained - in which Alk and R4 have the meanings given in the table below. have made: F. in C of the obtained Example Alk R4 Pipennin Hydrochloride Yield 2 - (CH2) - t-butyl 200 450/0 of theory 3 - (CH2) - t-amyl 200 29% of theory 4 - - (CH2) - t-amyl 175 18% of theory 5 - (CH2) 4 - t-amyl 182 31% of theory 6 - (CH2) - t-amyl 171 210/0 of theory 7 - (CH2) - t-amyl 168-290 / o of theory 8 - (CH2 - CH - t-amyl 148 6.5% of theory 9 - CH - (CH2) £ .- CH - t-amyl 170 5% of theory I 1 (dihydrochloride) c cH3 10 - (CH2) - t-octyl 163 26% of theory 11 - (CH2) - t-octyl 178 22% of theory 12 - (CH2) - t-octyl 162,250 / o of theory 13 - (CH2) 5 - - t-octyl 177 14% of theory 14 - - (CH2) 6 - t-octyl 165 41% of theory 15 - (CH2 »- t-octyl 175 t 11.11.50 / o of theory 16 - CH - (CH2) 3 - CH - t-octyl 158 14% of theory | i (dihydrochloride) CHs 17 - (CH2) 3 - CH - t-octyl 172 17.5% of theory (Dihydrochloride) CHa. 18 - (CH2) - t-nonyl 175. 23% of theory 19: - (CH2) 5 - n-dodecyl - 76 6% of theory (Dihydrochloride) Starting materials of the general formula III required for the preparation of these compounds are listed in the table below. t Formula Kp. Into one t-CsHIl 43 0 - (CH2) Br 124 / 1.0 mm 1. 5282 t-C5H11 <o - (CH2) 3 - Br 140 / 0.8 mm 1.5091 t-CsHll L 0 - (CH2) 4 - Br 175M, 4 4 mm 1.5240 t-C5H11 <3 - (CH2) 5 - Br 175 / 2.0 mm 1.5205 t-C5H11 <- (CH2) 7 - Br 177 / 1.1 mm 1.5148 t-C5H11 0 - CH - (CH2) 3 - Br 165 / 3.4 mm 1.5185 cH3 t-C5H11 0-CH (CH-Cll-Br 171 / 4.1 mm 1.5143 CH3 CH3 t-CgHl7 o - (CH2) 2 - Br 155 / 1.0 mm 1.5212 continuation Form1. Kp.in'C nai tH17 - 0 - (CH2) 3 - Br 150 / 0.7 mm 1.5201 tCHivO- (C-Br 17411.5 mm 1.5181 tÆsHl7 {O 0 - (CH2) - Br 195 / 2.2 mm 1.5160 t-CsHI7 -eg- 0 - (CH2) e - Br 210 / 1.7 mm 1.5180 t CgHl7 o - (CH2 - Br 211/2. mm 1.5120 t-CeHa - (CH2) 3 - Br 190 / 4.4 mm 1.5140 CH3 t-CsHls - 0 - (CH2) s - Br 181 / 0.1 mm 1.5117 f-CBH95-0- (CH2) 5-Br 198 / 0.7 mm Examples 20 to 30 In a manner analogous to that described in Example 1, 1- (3'-chloro-4'-methylphenyl) piperazine and the corresponding compound of the general formula III were converted into the compounds of the general formula prepared, wherein Alk and Ar have the following meanings: At- Alk Ar F. in ° C of the yield obtained Br 20 - (CH2) s - (CH> - 203 20% of theory II 21 - (CHa) 4 - butoxy 138 40% of theory 22 - (CH - cyclohexyl 187 18. 6% of theory 23 xCH2h 4> Cl 139 37.4% of theory \ TJ Benzyl Br 24 - (CIg) 4 - 193 193 32.6% of theory continuation E AIk Ar F. In C of the yield obtained PiperaziiivdrochIorids OC 25 (CH2) - t} CH2CH = CH2 161 580 / or theory 26 - (CH2) 6 - 157 440 / or theory 27 - (CH2) s - 160 370 / or theory Cyclohexyl 28 - (CH2> i- - CH2 - 9.50 / Or theory t-nonyl 29 - (CH2 - / \ t-Nonyl 170 10% of theory (Dihydrochloride) 30 - (CH2) 6- 169 30 / Or theory 30 (dihydrochloride) NOz The starting materials of the general formula III required for the preparation of these compounds are given in the following table: Formula Kp. In ° C n25 Br f O (CH2) Br 193 / 0.9 mm 1.6460 CH3 (CHs) 3O <0 (CH2) to - (CH2) 4 - Br 168 / 1.3 mm Cyclohexyl - o - (CH2) 4 - Cl 204 / 7.0 mm Br 0 - (CH2) 4 - Br 220 / 2.5 mm 1.6342 CH2 = CH - CH2 <} - (CH2) s. Br 215 / 7.0 mm 1.5384 OCH3 O- (CH2-Br - Br 125 / 0.5mm 1.5221 Cyclohexyl 1+ O ~ (CH2) - Br 224 / 4.0 mm mm Examples 31 to 33 In the previous examples, 1- (3'-chloro-4'-methylphenyl) -piperazine was replaced by 1- (3'-bromo-4'-methylphenylfipiperazine (b.p. 147 "C / 1.4 mm) or 1- (3 ', 4'-Dimethylphenyl) -piperazine (bp. 135 ° C / 0.6 mm) replaced, the following compounds were obtained: F. in "C des At-. obtained yield Piperapn hydrochlorids Br 31 HisC to N - (CH2) 5 -0 <- tert -amyl 176 510/0 X the theory Br 32 HiC e N - (CH2) s 6O <3 tert-amyl 164 5l olo X H8C - "CH2 of theory CH3 33 HbC w N - (CH2) 0 <tert-amyl 174 63% the theory Example 34 In a manner analogous to that described in the preceding examples, the compound of the formula C1 HaC w -N N3 - (CH2) - 0 tert-amyl dihydrochloride manufactured; Mp 208 ° C; Yield: 500/0 of theory.

Beispiel 35 In analoger Weise, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, wurde die Verbindung der Formel C1 H8C ¼y NN - (CH£ -5 tert.-Butyl-Hydrochlorid hergestellt; F. 146°C; Ausbeute: 500/0 der Theorie.Example 35 In a manner analogous to that described in the preceding examples, the compound of the formula C1 H8C ¼y NN - (CH £ -5 tert-butyl hydrochloride manufactured; Mp 146 ° C; Yield: 500/0 of theory.

Die als Ausgangsstoff benötigte Verbindung der allgemeinen Formel III besitzt folgende Konstanten: Kr. in n25 tert. 5- (CH2)s - Br 186/1,8 mm 1,5433 The compound of the general formula III required as a starting material has the following constants: Kr. In n25 tert. 5- (CH2) s - Br 186 / 1.8 mm 1.5433

Claims

Claim: Process for the preparation of 1,4-diazine derivatives of the general formula wherein R1 and R2 are halogen atoms or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom or a methyl group, n is the number 1 or 2, Alk is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 12 carbon atoms, X is an oxygen or sulfur atom and Ar is a naphthyl or halonaphthyl group or a group of the general formula denotes, where R4 and R5 represent hydrogen or halogen atoms, nitro, cyclohexyl or aralkyl groups, alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms, alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms or alkenyl groups with 2 to 12 carbon atoms, and of their non-toxic salts with acids, characterized in that 1 mol of a compound of the general formula is used in a manner known per se with 1 mol of a compound of the general formula Hal-Alk-X-Ar in which Hal is a chlorine or bromine atom, refluxes in an inert solvent and in the presence of a hydrogen halide acceptor and optionally then converts the base formed into a salt with a non-toxic acid convicted.

Documents considered: German Auslegeschrift No. 1 060 401.