DE1060401B

DE1060401B - Verfahren zur Herstellung von gegen Schistosomiasis wirksamen 1-(Carboxyalkyl)-piperazinen und deren Estern

Info

Publication number: DE1060401B
Application number: DEF21553A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinrich Ruschig; Dr Walter Siedel; Dr Heinrich Leditschke; Dr Dietrich Schmidt-Barbo; Dr Manfred Schorr; Dr Georg Laemmler
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1956-11-02
Filing date: 1956-11-02
Publication date: 1959-07-02

Description

Verfahren zur Herstellung von gegen Schistosomiasis wirksamen 1- (Carb oxyalkyl) -pip erazinen und deren Estern Es ist bekannt, daß gewisse Piperazinderivate bei der Bekämpfung von Blutparasiten Bedeutung erlangt haben. So wurden bereits in der USA.-Patentschrift 2 656 357 gegen Schistosomen-Infektionen wirksame Piperazinderivate beschrieben, und auch das schwedische Patent 136 102 hat die Herstellung von gegen Schistosomiasis wirksamen Piperazinabkömmlingen zum Gegenstand. Ferner wurden bereits bestimmte Abkömmlinge des Piperazins, beispielsweise das 1-Diäthyl-carbamino-4-methylpiperazin, als Mittel zur Bekämpfung von Filarien-Infektionen vorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden, daß man zu gegen Schistosomiasis wirksamen 1-Carboxyalkylpiperazinen und deren Estern der allgemeinen Formel in der R einen bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden geraden oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der durch eine oder zwei Carboxylgruppen substituiert ist, wobei letztere mit aliphatischen Alkoholen, die eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen besitzen, verestert sein können, und Hal Chlor oder Brom bedeutet, gelangen kann, indem man 1-(3'-Halogen-4'-methylphenyl)-piperazine mit Halogencarbonsäuren bzw. deren Estern der allgemeinen Formel X - R, in der R die angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, oder mit entsprechenden a,ß-ungesättigten Carbonsäuren bzw. deren Estern umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Ester verseift.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 1-(3'-Halogen-4'-methylphenyl)-piperazine können nach den in den Patenten 1019 309 und 1019 308 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Als Halogencarbonsäuren bzw. deren Ester oder a,ß-ungesättigte Carbonsäuren bzw. deren Ester kommen beispielsweise Chloressigsäure, Bromessigsäure, a-Brompropionsäure, ß-Chlorpropionsäure, a-Brombuttersäure, a-Bromisobuttersäure, y-Chlorbuttersäure, a-Bromvaleriansäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure sowie deren Ester mit aliphatischen Alkoholen in Betracht.
Das Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich in an sich bekannter Weise so durchführen, daß man auf die 1- (3' -Halogen - 4' - methylphenyl) - piperazine Halogencarbonsäuren oder deren Alkylester einwirken läßt. Man arbeitet bei erhöhter Temperatur und kann die Umsetzung in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln vornehmen. Als solche kommen beispielsweise reine oder mit Wasser verdünnte Alkohole in Frage. Zur Bindung der abgespaltenen Halogenwasserstoffsäure kann man eine basische Verbindung, wie Alkalicarbonate, Alkalihydroxyde oder tertiäre Basen zusetzen, oder die Halogencarbonsäuren gleich in Form ihrer Alkalisalze zur Reaktion bringen.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die 1-(3'-Halogen-4'-methylphenyl)-piperazine mit a,ß-ungesättigten Carbonsäuren oder deren Alkylestern in an sich bekannter Weise zur Umsetzung bringt. Dabei arbeitet man bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 80 bis 120°C. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie niedrigen Alkoholen, vorgenommen werden.
Die Veresterung der erhaltenen Carbonsäuren erfolgt nach einem der üblichen Verfahren, z. B. durch Erhitzen mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart wasserfreier Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, oder durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln, wie Diazomethan oder Dialkylsulfat.
Werden nach einer der geschilderten Ausführungsformen des Verfahrens Carbonsäureester erhalten, so können diese wie üblich, z. B. durch Erhitzen mit wäßrigen oder alkoholischen Alkalien, verseift werden.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Carbonsäuren stellen meist farblose kristalline Produkte dar, die sich zum Teil in Wasser lösen. Mit Alkalien, wie Natriumhydroxyd, bilden sie leicht wasserlösliche Salze. Die Ester dieser Verbindungen mit aliphatischen Alkoholen sind farblose kristalline Körper oder farblose bis hellgelbe Öle. Sie lösen sich im allgemeinen gut in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, nicht jedoch in Wasser. Mit anorganischen oder organischen Säuren bilden sie meist gut kristallisierende, wasserlösliche Salze.
Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar. Sie eignen sich insbesondere zur Bekämpfung von Schistosomen-Infektionen der VV armblüter und sind hinsichtlich dieser Eigenschaften der zu Beginn der Beschreibung erwähnten bekannten Verbindungen erheblich überlegen. Beispielsweise konnte an Hand von chemotherapeutischen Vergleichsversuchen gezeigt werden, daß dem aus USA.-Patent 2 656 357 bekannten 1-[1'-(4'-Methyl-piperazyl)]-4-methylthioxanthon nur eine sehr geringe Wirkung gegen Schistosoma mansoni zukommt, während das aus dem schwedischen Patent l36102 bekannte 1-Diäthyl-thiocarbamino-4-methylpiperazinhydrochlorid sowie das anfangs erwähnte, bereits bekannte 1-Diäthyl-carbamino-4-methylpiperazin unter den Versuchsbedingungen überhaupt keine schistosomicide Eigenschaften aufwiesen.
Gegenüber anderen bei Schistosomiasis wirksamen Stoffen zeichnen sich die Verfahrenserzeugnisse weiterhin durch eine sehr gute Verträglichkeit und durch die Möglichkeit einer parenteralen Applikation aus.
Beispiel 1 180 g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin werden in 300 ccm Äthylalkohol und 450 ccm Wasser gelöst. Man gibt hierzu 110 g Chloressigsäurenatrium, erhitzt 1 Stunde auf 60°C und 1 Stunde auf 100°C, wobei der Alkohol verdampft, fügt dann 150 ccm Eisessig zu und läßt auskristallisieren. Man kristallisiert das Rohprodukt zweimal aus einem Gemisch Eisessig-Wasser 1 : 1 um und erhält 181 g reine, mit 1 Mol Essigsäure kristallisierende 4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazino-essigsäure in farblosen Kristallen, die bei 200°C nicht sehr scharf schmelzen. Die Verbindung kann auch frei von Essigsäure durch Kristallisieren aus Wasser oder Methanol erhalten werden: Schmelzpunkt 200 bis 201°C nach geringer Zersetzung. Das Natriumsalz, aus Alkohol-Wasser 5:1 umkristallisiert, enthält 4 Mol Kristallwasser und zersetzt sich zwischen 310 und 315°C.
Eine Lösung von 40 g 4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazineessigsäure - 1 Essigsäure in 160 ccm absolutem Methanol wird mit Salzsäuregas gesättigt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt auf 0° C, saugt das Salz ab, zerlegt es mit 2 n-Ammoniaklösung und nimmt die Esterbase in Äther auf. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 27 g reinen 4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazino-essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 78 bis 79°C in farblosen Kristallen. Man kann ihn zur Reinigung aus Methanol umkristallisieren.
Unter Verwendung des jeweils entsprechenden Alkohols werden nach dem gleichen Verfahren erhalten 4- (3'- Chlor -4'- methylphenyl) -piperazino - essigsäureäthylester, umkristallisierbar aus Äthanol, Schmelzpunkt 64 bis 65°C; 4- (3'- Chlor -4'- methylphenyl) -piperazino - essigsäurebutylester, umkristallisierbar aus Methanol, Schmelzpunkt 62 bis 63'C; 4- (3'- Chlor -4'- methylphenyl) -piperazino - essigsäureisoamylester, der nach der Reinigung durch Vakuumdestillation (Kp. o,s = 185°C) bei 49 bis 50°C schmilzt. Er kann aus einem Gemisch von Äthanol-Wasser 5 : 1 umkristallisiert werden. Beispiel 2 104g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin und 76g einer 50 °/oigen wäßrigen Acrylsäurelösung werden vermischt, wobei starke Erwärmung eintritt, und 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach kurzer Zeit beginnt die Kristallisati-on, und schließlich ist das ganze Gemisch zu einem harten Kristallkuchen erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 112 g ß-[4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazino]-propionsäure in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 170 bis 173°C.
Durch Veresterung der ß-[4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazino]-propionsäure analog der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden erhalten ß- [4- (3'-Chlor-4'-methylphenyl) -piperazino] -propionsäurepropylester: Farbloses Öl vom Kp. s = 190°C. Neutralisiert man die Lösung der Esterbase in Aceton mit alkoholischer Salzsäure, so erhält man das Hydrochlorid als farblose glänzende Plättchen, die, aus Methanol umkristallisiert, bei 205 bis 207°C unter Zersetzung schmelzen; ß- [4- (3'-Chlor-4'-methylphenyl) -piperazino] -propionsäurebutylester: Farbloses Öl vom Kp. ., = 254 bis 256°C, dessen Hydrochlorid bei 199 bis 203°C unter Zersetzung schmilzt; ß-[4- (3' -Chlor-4' -methylphenyl) -piperazino] -propionsäureamylester: Gelbliches Öl vom Kp. 7,5 = 257 bis 261°C, dessen Hydrochlorid unter bereits vorher beginnender Zersetzung bei 199 bis 202°C schmilzt.
Beispiel 3 Man erhitzt 42 g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin mit 17 g Acrylsäuremethylester 3 Stunden auf dem Dampfbad und kristallisiert die erhaltene Schmelze nach dem Erkalten aus Petroläther um. Man erhält so den ß-[4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazino]-propionsäuremethylester in Form farbloser Kristalle, die bei 50 bis 52°C schmelzen.
Beispiel 4 Man mischt 45 g 1-(3'-Brom-4'-methylphenyl)-piperazin mit 27 g einer 50°/jgen wäßrigen Acrylsäurelösung und erhitzt 3 Stunden auf dem Dampfbad. Dabei erstarrt das Gemisch kristallin. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 37 g ß-[4-(3'-Brom-4'-methylphenyl)-piperazino]-propionsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 167 bis 169°C.
Bei der Veresterung mit Isoamylalkohol nach der im Beispiel l angegebenen Vorschrift entsteht der ß-[4-(3'-Brom-4'-methylphenyl)-piperazino]-propionsäureisoamylester als hellgelbes Öl vom Kp. s = 255 bis 256°C. Das Hydrochlorid bildet farblose Kristalle und schmilzt bei 208 bis 212°C unter Dunkelfärbung.
Beispiel 5 165g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazinund 119,6 g Fumarsäuredimethylester werden in 600 ccm Methanol 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt heiß ab, läßt auskristallisieren und erhält 237g 4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazino-bernsteinsäuredimethylester vom Schmelzpunkt 114 bis 115,5°C. Aus Methanol umkristallisiert, schmilzt der gereinigte Ester bei 115 bis 116° C.
71 g dieses Dimethylesters werden zur Verseifung 45 Minuten in einer Lösung von 28 g Ätzkali in 40 ccm Wasser und 200 ccm Methanol zum Sieden erhitzt, wobei das verdampfende Methanol durch insgesamt 160 ccm Wasser ersetzt wird. Die heiße Lösung wird mit Tierkohle geklärt, mit 70 ccm Eisessig schwach angesäuert und geimpft. Nach 15 Stunden wird abgesaugt und der ausgefallene Niederschlag aus Eisessig-Wasser 1 : 1 umkristallisiert. Man erhält 44,5 g 4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazino-bernsteinsäure, die bei 187 bis 188'C nicht sehr scharf unter Zersetzung schmilzt. Das Dinatriumsalz kann aus der wäßrigen Lösung durch Ausfällen mit Äthanol gewonnen werden.
Beispiel 6 84g 1-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazin und 40g Crotonsäure werden miteinander 8 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, wobei man öfter mit dem Glasstab umrührt. Es bildet sich schließlich eine zähe Schmelze, die man noch warm in 400 ccm Äthylacetat löst. Nach kurzer Zeit setzt Kristallisation ein. Zu ihrer Vervollständigung läßt man einige Stunden stehen und saugt dann ab. Man erhält 105 g rohe ß-[3-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazino]-buttersäure, die durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt werden kann. Die farblosen Kristalle schmelzen dann bei 135 bis 137°C.
Durch Veresterung der ß-[4-(3'-Chlor-4'-methylphenyl)-piperazino]-buttersäure analog der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden erhalten: ß- [4- (3'-Chlor-4' -methylphenyl) -piperazino] -buttersäure-isopropylester: Hellgelbes Öl vom Kp.l = 205 bis 207°C. Das Hydrochlorid, aus Aceton umkristallisiert, schmilzt bei 181 bis 183'C-ß- [4- (3'- Chlor-4'- methylphenyl) -piperazino] -buttersäure-isoamylester: Hellgelbes Öl vom Kp.3 = 248 bis 250°C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 190 bis 191°C; ß - [4 - (3'- Chlor -4'- methylphenyl) -piperazino] -buttersäure-2"-äthyl-butylester: Gelbes Öl vom Kp.l,s = 240 bis 242°C. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Aceton und Äther bei 175 bis 177°C.

Claims

PATENTANSPRUC:I1: Verfahren zur Herstellung von gegen Schistosomiasis wirksamen 1-Carboxyalkylpiperazinen und deren Estern der allgemeinen Formel in der R einen bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden geraden oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der durch eine oder zwei Carboxylgruppen substituiert ist, wobei letztere mit aliphatischen Alkoholen, die eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen besitzen, verestert sein können und Hal Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(3'-Halogen-4'-methylphenyl)-piperazine mit Halogencarbonsäuren bzw. deren Estern der allgemeinen Formel X - R, in der R die angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, oder mit entsprechenden a,ß-ungesättigten Carbonsäuren bzw. deren Estern in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Ester verseift. In Betracht gezogene Druckschriften: »Journal of the American Chemical Societya, Bd. 75 (1953), S. 2990;-USA.-Patentschrift Nr. 2 656 357; schwedische Patentschrift Nr. 136 102.