[go: up one dir, main page]

DE1175231B - Verfahren zur Herstellung von 3ª‡-Phosphato-11-oxo-20, 20-bis-hydroxymethyl-5ª‰-pregnan und entsprechenden Alkalisalzen oder Mineralsaeureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3ª‡-Phosphato-11-oxo-20, 20-bis-hydroxymethyl-5ª‰-pregnan und entsprechenden Alkalisalzen oder Mineralsaeureestern

Info

Publication number
DE1175231B
DE1175231B DER32371A DER0032371A DE1175231B DE 1175231 B DE1175231 B DE 1175231B DE R32371 A DER32371 A DE R32371A DE R0032371 A DER0032371 A DE R0032371A DE 1175231 B DE1175231 B DE 1175231B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
bis
oxo
pregnane
hydroxymethyl
phosphato
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DER32371A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Daniel Bertin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1175231B publication Critical patent/DE1175231B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J7/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 3a-Phosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan und entsprechenden Alkalisalzen oder Mineralsäureestern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3a-Phosphato-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan der Formel I und entsprechenden Alkalisalzen, insbesondere des Dinatriumsalzes von 3a-Phosphato-1 1-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5fl-pregnan, sowie von Mineralsäureestern der 20-Hydroxymethylgruppen, insbesondere von 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5ß-pregnan.
  • Diese nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen haben eine starke vasodilatatorische Wirkung auf die Koronargefläße. Die Alkalisalze von 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5ß-pregnan sind außerdem in Wasser löslich, so daß sie injiziert werden können (subeutan).
  • Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise auf das Acetonid (11) von 3a-Hydroxy-11-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5ß-pregnan ein Phosphorsäure-dibenzylester-halogenid einwirken läßt, anschließend die 20,20-bis-Hydroxyinethylgruppen des erhaltenen 3a-Dibenzylphosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan-acetonids (III) mit Hilfe einer Säure freisetzt, das gebildete 3a-Dibenzylphosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregnan (IV) in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydrogenolysiert und das erhaltene 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregian (1) gegebenenfalls in ein Alkalisalz, z. B. das Dinatriumsalz (V), oder an der Glykolgruppe in einen Ester einer Mineralsäure, z. B. das 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5fl-pregnan (VI), umwandelt.
  • Folgende Ausführungsfonnen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden bevorzugt: Zur Umsetzung des Ausgangssteroids verwendet n#an das Phosphorsäure-dibenzylester-chlorid in Form einer ätherischen Lösung; man setzt die 20,20-bis-Hydroxymethylgruppen der Verbindung III durch Einwirkung einer Mineralsäure in wäßrig-alkoholischem Milieu frei; man führt die Hydrogenolyse der Dibenzylphosphatogruppe der Verbindung IV in Anwesenheit von Palladiumkohle in Methanol aus; die Umwandlung der Verbindung I in das Dinatriumsalz wird mit Natriummethylat in Methanol durchgeführt.
  • Die 20,20-bis-Hydroxyrnethylgrupp#n der Verbindung I können durch Einwirkung einer Mineralsäure, z. B. rauchender Salpetersäure, verestert werden, wobei man 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5fl-pregnan (VI) erhält.
  • Das folgende, durch das Reaktionsschema ergänzte Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 3a-Phosphato-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5p-pregnan (1) A. Acetonid (11-1) von 3a-Dibenzylphosphato-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxyrnethyl-5ß-pregnan Man löst 1,7 g Acetonid (II) von 3ä-I-lydroxy-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregnan in 17 cem auf -25'C abgekühltem Pyridin auf, versetzt mit 10 ccm einer Lösung von Phosphorsäure-dibenzylester-chlorid in Äther, rührt bei -25'C unter Stickstoff etwa 1 Stunde und läßt bei -5'C über Nacht stehen. Dann gießt man die erhaltene Suspension in 170 ccm Eiswasser, rührt etwa 1 Stunde und gibt so viel Salzsäure hinzu, daß der pH-Wert 4 beträgt. Man extrahiert dann mit Äther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält das rohe Acetonid (III) von 3a-Dibenzylphosphato-II-oxo-20,20-bis-hydroxyrnethyl-5ß-pregnan, das man für die folgende Verfahrensstufe verwenden kann.
  • Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
  • Die Ausgangsverbindung II wurde nach dem im Patent 1 156 803 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • B. 3a-Dibenzylphosphato-II-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5p-pregnan (IV) Man nimmt die bei der vorhergehenden Stufe erhaltene rohe Verbindung III mit einer Mischung von 20 ccrn Äthanol und 1 ccm 6 n-Salzsäure auf, rührt etwa 2 Stunden, versetzt mit 200 ccm Wasser, extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält die rohe Verbindung IV, die man durch fortschreitendes Chromatographieren an Magnesiumsilikat sowie Eluieren mit einer Mischung von Methylenehlorid und Methanol reinigt. Man erhält 702 mg der Verbindung IV.
  • Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
  • C. 3a-Phosphato-1 1-oxo-20,20-bis-hydroxyrnethyl-5fl-pregnan (I) Man gibt 506 mg der erhaltenen Verbindung IV in 50 ccm Methanol, versetzt mit 100 mg Palladiumkohle (10% Palladiumgehalt) und leitet etwa 6 Minuten Wasserstoff ein. Anschließend filtriert man und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält so die rohe Verbindung 1, die in Wasser mäßig löslich und in Chloroform unlöslich ist. Analyse: Berechnet ... P 6,75%; gefunden ... P 6,71 %.
  • Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
  • Die Verbindung I kann leicht in das Dinatriumsalz umgewandelt werden, indem man Natriummethylat auf eine methanolische Lösung der zuvor erhaltenen rohen Verbindung I einwirken läßt.
  • Man erhält so das Dinatriumsalz von 3a-Phosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan (V). Dieses Salz ist in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien leicht löslich, in verdünnten wäßrigen Säuren und Methanol wenig löslich und in Äther unlöslich.
  • Analyse für C23H3707PNa2 - H20 = 520,50 (die Verbindung ist solvatisiert).
  • Berechnet ... C 53,07%, H 7,5501o, P 5,95%; gefunden ... C 53,2010, H 7,7%, P 6,2%. Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben. Aus der. Verbindung 1 kann leicht in folgender Weise 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5ß-pregnan(VI) erhalten werden.
  • Man versetzt 1,2 cem auf - 10 bis - 15'C abgekühltes Essigsäureanhydrid langsam mit 0,4ccrn rauchender Salpetersäure und gibt dann bei - IO'C 114 mg Verbindung I hinzu.
  • Man läßt die Reaktionsmischung 1/2 Stunde bei -10 bis -5'C stehen, gießt sie dann in 20 ccm Eiswasser und läßt 1 Stunde stehen. Man trennt dann den entstandenen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, saugt ab und trocknet im Vakuum. Man erhält so 116 mg Verbindung VI vom F. = 200 bis 220'C (unter Zersetzung).
  • Die Verbindung ist löslich in Chloroform und verdünnten Alkalien, mäßig löslich in Alkohol und sehr wenig löslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren.
  • Die Verbindung wurde > in der Literatur bisher nicht beschrieben.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. VerfahrenzurHerstellungvon3a-Phosphato-11-oxo-20,20-bis-hydroxyrnethyl-5ß-pregnan der Formel und entsprechenden Alkalisalzen, insbesondere des entsprechenden Dinatriumphosphats, oder Mineralsäureestern der 20-Hydroxyrnethylgruppen, insbesondere von 3a-Phosphato-II-oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5ß-pregnan, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise auf das Acetonid von 3a-Hydroxy-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5fl-pregnan ein Phosphorsäure-dibenzylester-halogenid einwirken läßt, die 20,20-bis-Hydroxymethylgruppen des erhaltenen 3a-Dibenzylphosphato-1 1-oxo-20,20-bishydroxymethyl-5fl-pregnan-acetonids mit Hilfe einer Säure freisetzt, das gebildete 3a-Dibenzylphosphato - 11 - oxo - 20,20 - bis - hydroxymethyl-5ß-pregnan in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydrogenolysiert und das erhaltene 3a-Posphato- 11 -oxo-20,20-bis-hydroxyrnethyl-5fl-pregnan gegebenenfalls in ein Alkalisalz, insbesondere das entsprechende Dinatriumphosphat, oder in einen Ester einer Mineralsäure, insbesondere das 3a-Phosphato-II-oxo-20,20#-bis-nitratomethyl-5fl-pregnan, umwandelt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ausgangssteroid mit in Äther gelöstem Phosphorsäure-dibenzylesterchlorid umsetzt. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die 20,20-bis-Hydr#xymethylgruppendes3a-Dibenzylphosphato-II-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan-acetonids durch Einwirkung einer Mineralsäure freisetzt. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrogenolyse der Dibenzylphosphatogruppe in Gegenwart von Palladiumkohle in Methanol vornimmt. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung der 3-Phosphatoverbindung in ihr Dinatriumsalz mit Natriummethylat in Methanol ausführt. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung der 20,20-bis-Hydroxymethylgruppen mit rauchender Salpetersäure durchführt. In Betracht gezogene Druckschriften. Journal f. prakt. Chemie, Bd. 12 (1960), S. 59 bis 73; Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 81 (1959), S. 1264; Chemische Berichte, Bd. 91 (1958), S. 799 bis 801-
DER32371A 1961-03-28 1962-03-28 Verfahren zur Herstellung von 3ª‡-Phosphato-11-oxo-20, 20-bis-hydroxymethyl-5ª‰-pregnan und entsprechenden Alkalisalzen oder Mineralsaeureestern Pending DE1175231B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1175231X 1961-03-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1175231B true DE1175231B (de) 1964-08-06

Family

ID=9659071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DER32371A Pending DE1175231B (de) 1961-03-28 1962-03-28 Verfahren zur Herstellung von 3ª‡-Phosphato-11-oxo-20, 20-bis-hydroxymethyl-5ª‰-pregnan und entsprechenden Alkalisalzen oder Mineralsaeureestern

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1175231B (de)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2030402C3 (de)
CH494219A (de) Verfahren zur Herstellung einer Androsten-Verbindung
DE1175231B (de) Verfahren zur Herstellung von 3ª‡-Phosphato-11-oxo-20, 20-bis-hydroxymethyl-5ª‰-pregnan und entsprechenden Alkalisalzen oder Mineralsaeureestern
DE2121361A1 (de)
DE2243480A1 (de) Verfahren zur herstellung von steroiden der prednisolonreihe
DE854517C (de) Verfahren zur Herstellung von Seitenkettendienen der Cyclopentanoperhydrophenanthren-Reihe
DE1593315C (de)
DE1165595B (de) Verfahren zur Herstellung von Triamcinolonacetonid-21-hemisuccinat und dessen Salzen
DE1795496A1 (de) 1-Formyl-colchicinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1593315B1 (de) 9-Isopropyliden-9,10-dihydroanthracen-10-carbonsaeure-ss-diaethylamino-aethylester,deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung
DE2661027C2 (de)
DE825684C (de) Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeureestern
DE1620556C (de) 1 Cyclohexylbarbitursaure derivate
DE1593807C (de) alpha Äscinmethyl- bzw. -äthy(ester, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
AT323343B (de) Verfahren zur herstellung von neuen steroiden
DE974201C (de) Verfahren zur Reduktion von Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe
DE1080114B (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Cumaronen
DE2022695A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 21-Phosphaten von Steroiden der Pregnanreihe
AT274248B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Bufadienolidglykosiden
DE960200C (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnen-16 ª‡-ol-3, 20-dionen
DE1173093B (de) Verfahren zur Herstellung von 3ª‡-Amino-11-keto-20, 20-bis-hydroxymethyl-5ª‰-pregnanbzw. von Salzen desselben
CH431557A (de) Verfahren zur Herstellung von Metadioxanverbindungen der Pregnanreihe
DE1238465B (de) Verfahren zur Herstellung von 3, 11, 20-Triketo-21-acyloxy-delta 1'(5')-pyrazolino-[17, 16-c]-pregn-4-enen
DE2341062A1 (de) Neues cyclohexanpentol-derivat und verfahren zu dessen herstellung
DE1793344A1 (de) 2-Halogen-18-methyl-1-androstene