DE974201C

DE974201C - Verfahren zur Reduktion von Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe

Info

Publication number: DE974201C
Application number: DEC43A
Authority: DE
Inventors: Charles Dr Meystre; Karl Dr Miescher
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1948-11-17
Filing date: 1949-10-22
Publication date: 1960-10-13

Description

(WiGBl. S. 175)

AUSGEGEBEN AM 13. OKTOBER 1960

C 43 IVb j 12 ο

ist in Anspruch, genommen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Reduktion von reduzierbaren Substituenten in Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe mit Lithium-Aluminium-Hydrid, Natriumoder Lithium-Bor-Hydrid, wobei eine vorhandene a,/?-ungesättigte Ketogruppe in 3-Stellung nicht hydriert wird.

Es wurde gefunden, daß man Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen reduzieren kann, ohne daß eine α,ιβ-ungesättigte Ketogruppierung hydriert wird, wenn man zur Reduktion reduzierbarer Substituenten a,/?-ungesättigte Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthren - Reihe, unter vorübergehender Überführung in ihre Enoläther oder cyclischen Acetale zum Schutz der genannten Ketogruppe in 3-Stellung, mit Lithium-Aluminium-Hydrid, Natrium- oder Lithium-Bor-Hydrid behandelt.

Die a,/?-ungesättigten Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe, die als reduzierbaren ao Substituenten z.B. eine Keto-, Aldehyd-, freie oder veresterte Carboxyl-, eine Säurechlorid-, Säureanhydrid-, Säureamid- oder Nitrogruppe aufweisen, können in beliebige Enoläther oder cyclische Acetale übergeführt werden. Als Enoläther eignen sich diejenigen der aliphatischen, alicyclischen oder der araliphatischen Reihe; insbesondere verwendet man Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl- oder Propyläther. Hervorgehoben seien die Enoläther der <d*-3-Ketobisnor-cholensäure und ihre Säurederivate, vor allem ihre Ester, wie der Methylester-, und Enoläther des z)⁴-3,i7-Androstendions. Zur Herstellung

009 615/21

der cyclischen Acetale dieser Ausgangsstoffe, insbesondere des Äthylenglykols, verwendet man 1,2-Diole oder die entsprechenden Alkylenoxyde in Gegenwart von sauren Katalysatoren.

Die Reduktion wird vorzugsweise in indifferenten Lösungsmitteln, in denen die verfahrensgemäß angewandten Hydride löslich sind, insbesondere in Äther, Tetrahydrofuran, Butyläther, Benzol, oder in Gemischen solcher Verdünnungsmittel, wie in Äther und Benzol, vorgenommen. Bei der Verwendung von Natrium-Bor-Hydrid als Reduktionsmittel empfiehlt es sich, in Gegenwart von Wasser, wie einer Mischung aus Methanol, Dioxan und Wasser, zu arbeiten.

COOCH, Die verfahrensgemäß erhaltenen Enoläther oder cylischen Acetale von Oxyketonen bzw. Aminoketonen können zur Bildung der entsprechenden Ketone in üblicher Weise hydrolysiert werden.

Die gewonnenen Ketone sind zum Teil bekannt oder stellen neue Verbindungen dar, z. B. das zi⁴-3-Keto-22-oxy-bisnor-cholen. Je nach ihrer Natür lassen sie sich als Heilmittel oder aber als Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wertvoller Verbindungen verwenden.

Die verfahrensgemäße Reduktion sei an der im Beispiel 1 beschriebenen Überführung des ,d⁴-3-Ketobisnor-cholensäuremethylesters in das zl⁴-3-Keto-22-oxy-bisnor-cholen näher erläutert:

H₅C₂O -!

COOCH,

CH₂OH HCl CH₉OH

H₅C₂O

O =

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel 1

10 Gewichtsteile des Äthyl-enoläthers des zi⁴-3-Keto-bisnor-cholensäuremethylesters werden in 200 Volumteilen trockenem Äther gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß langsam zu einem gut gerührten Gemisch aus 2,5 Gewichtsteilen Lithium-Aluminium-Hydrid in 200 Volumteilen trockenem Äther gegeben. Hierauf wird die entstandene Lösung weitere 15 Minuten gerührt und nachher zuerst vorsichtig mit 90 Volumteilen Wasser und 170 Volumteilen io°/oiger Schwefelsäure versetzt. Die ätherische Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene rohe Enoläther des z(⁴-3-Keto-22-oxy-bisnor-cholens schmilzt, aus Äthanol umkristallisiert, unscharf bei 125 bis 144⁰ C; [α]² _D ⁰ = -58,5° C (in Chloroform). Der rohe Enoläther wird in 200 Volumteilen Methanol gelöst, die Lösung mit 10 Volumteilen wässeriger 2n-Salzsäure versetzt und 24 Stunden bei 20° C stehengelassen. Die Lösung dampft man dann im Vakuum ein, nimmt in Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand wird dann aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei Kristalle des /l⁴-3-Keto-22-oxy-bisnor-cholens vom F. = 145 bis 147⁰ C; [α] £ = +99° (in Chloroform) erhalten werden.

Für die Herstellung des zur Reduktion verwendeten Enoläthers wird z. B. der Methylester der zi⁵-3/?-Oxy-bisnor-cholensäure zuerst nach Oppenauer (Rec. trav. chim., Bd. 56, S. 137 [1937]) mit Cyclohexanon in Gegenwart von Aluminiumisopropylat in Toluol oxydiert. Der erhaltene Methylester der /l⁴-3-Keto-bisnor-cholensäure, der, aus Aceton umkristallisiert, bei 183 bis 184⁰C schmilzt, wird dann in üblicher Weise mit Orthoameisensäureäthylester in angesäuerter äthanolischer Lösung in den entsprechenden Äthyl-enoläther übergeführt, der, aus Methanol umkristallisiert, bei 103 bis io6° C schmilzt.

Beispiel 2

2 Gewichtsteile des Äthyl-enoläthers des zI⁴-3,i7-Androstendions werden in 200 Volumteilen trockenem Äther gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß langsam zu einem gut gerührten Gemisch aus 0,5 Gewichtsteilen Lithium-Aluminium-Hydrid in 100 Volumteilen trockenem Äther gegeben. Die entstandene Lösung rührt man weitere 15 Minuten und versetzt sie hierauf vorsichtig mit 20 Volumteilen Wasser und 40 Volumteilen io°/oiger Schwefelsäure. Die ätherische Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe Enoläther des zl⁴-3-Keto-i7-oxyandrostens wird ohne weitere Reinigung in 100 Volumteilen Alkohol gelöst, die Lösung mit 10 Volumteilen 2 η-Salzsäure versetzt und 24 Stunden stehengelassen. Die Lösung dampft man hierauf im Vakuum ein und erhält das rohe zl⁴-3-Keto-i7-oxy-

androsten (Testosteron), das in üblicher Weise gereinigt werden kann. Aus verdünntem Aceton erhält man z. B. Nadeln vom F. = 152 bis 153° C, [_a]w = +_IO9° (in Äthanol).

Zum gleichen Ergebnis gelangt man, wenn im obigen Beispiel als Reduktionsmittel 0,5 Gewichtsteile Lithium-Bor-Hydrid verwendet und die weitere Aufarbeitung in analoger Weise durchgeführt wird.

Beispiel 3

7 Gewichtsteile Äthylenacetal des J⁴-3-Keto-bisnor-cholensäure-methylesters werden in ioo Volumteilen Methanol und 50 Volumteilen Chloroform gelöst und unter heftigem Rühren einer Lösung von 4 Gewichtsteilen Natrium-Bor-Hydrid in 50 Volumteilen Wasser und 100 Volumteilen Dioxan zugefügt. Die Reaktion wird bei 40⁰ C durchgeführt und das Reaktionsprodukt anschließend noch V2 Stunde auf 50⁰ C erwärmt. Die Aufarbeitung des Ansatzes und die Abtrennung des bei 145 bis 147⁰C schmelzenden ^l⁴-3-Keto-22-oxy-bisnor-cholens erfolgt nach Beispiel 1.

_ag Beispiel 4

10 Gewichtsteile des 3-Enoläthyläthers des A^- Pregnen-1 yß-ol-3 -00-21 -säuremethylesters werden in 250 Volumteilen trockenem Äther gelöst und unter Ausschluß von Feuchtigkeit allmählich zu einem gut gerührten Gemisch aus 2,5 Gewichtsteilen Lithium-Aluminium-Hydrid in 200 Volumteilen trockenem Äther gegeben. Die erhaltene Lösung wird weitere 15 bis 20 Minuten gerührt, dann zuerst vorsichtig mit 100 Volumteilen Wasser und schließlich mit 170 Volumteilen io°/oiger Schwefelsäure versetzt. Man wäscht die Ätherschicht mit Wasser und dampft nach dem Trocknen ein. Der erhaltenen rohe Enoläthyläther des zl⁴-Pregneni7/?,2i-diol-3-ons wird in 250 Volumprozent Methanol aufgenommen und die Lösung unter Zugabe von 15 Volumteilen 2 η-wäßriger Salzsäure 1 bis 2 Tage bei Zimmertemperatur sich selbst überlassen. Nachher dampft man die Lösung im Vakuum ein, nimmt in Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther-Hexan-Gemisch das Aⁱ-Pregnen-i7/?,2i-diol-3-on vom F. = 183 bis i86° C. Den als Ausgangsmaterial verwendeten Enoläthyläther des ^J⁴-Pregnen-i7/?-ol-3-on-2i -säuremethylesters gewinnt man aus /1⁴-Androsten-3,i7-dion-3-enoläthyl-äther durch Umsetzung mit Bromessigester nach der Methode von Reformatzky.

Beispiel 5

Eine Auflösung von 2 Gewichtsteilen des 3-Enoläthyläthers von ,d⁴'¹⁷-Pregnadien-3~on-2i-säuremethylester in 200 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran wird unter Feuchtigkeitsausschluß in ein gut gerührtes Gemisch aus 2,5 Gewichtsteilen Lithium-Aluminium-Hydrid und 200 Volumteilen trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Man rührt die Lösung weitere 10 bis 20 Minuten, fügt nachher allmählich 20 Volumteile Wasser, anschließend 180 Volumteile io°/oige Schwefelsäure und schließlich Äther zu. Die Ätherphase wird dann mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Man löst den erhaltenen rohen Enoläthyläther des ^⁴'¹⁷-Pregnadien-2i-ol-3-on in 200 Volumteilen Äthanol und läßt die Lösung unter Zugabe von 20 Volumteilen 2 n-Salzsäure 1 bis 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen. Die Lösung wird nachher im Vakuum eingedampft und das erhaltene rohe zJ⁴'¹⁷-Pregnadien-2i-ol"3-on in üblicher Weise gereinigt. Nach dem Umlösen aus Aceton—Methanol schmilzt es bei 135 bis 137⁰ C.

Zum gleichen Resultat gelangt man auch, wenn man in obigem Beispiel Lithium-Bor-Hydrid als Reduktionsmittel verwendet und die weitere Aufarbeitung in gleicher Weise durchführt.

Das Ausgangsmaterial im obigen Beispiel, der 3 - Enoläthyläther des z/⁴-¹⁷-Pregnadien-3-on-21-säuremethylesters, wird erhalten aus dem 3-Enoläther des zi⁴-Androsten-3,i7-dions durch Umsetzung mit Bromessigester nach der Methode von Reformatzky, und anschließender Wasserabspaltung, z. B. mittels Jod.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

ι. Verfahren zur Reduktion von Verbindungen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reduktion reduzierbarer Substituenten a,/?-ungesättigte Ketone der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe, unter vorübergehender Überführung in ihre Enoläther oder cyclischen Acetale zum Schütze der genannten Ketogruppe in 3-Stellung, mit Lithium-Aluminium-Hydrid, Natriumoder Lithium-Bor-Hydrid behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Enoläther oder cyclische Acetale der zl⁴-3-Keto-bisnor-cholensäure und ihrer Säurederivate als Ausgangsstoffe verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Enoläther oder cyclische Acetale des zl⁴-Androsten-3,i7-dions als Ausgangsstoffe verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Schweizerische Patentschrift Nr. 202 846;
J.A.C.S., 69, ii₉7ff. (1947).

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