DE1793344A1 - 2-Halogen-18-methyl-1-androstene - Google Patents
2-Halogen-18-methyl-1-androsteneInfo
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Description
2-Halogen-18-methyl-l-androstene ·:
Die Erfindung betrifft neue 2-Halogen-18-methyl-l-androstene
der allgemeinen Formel I
worin R Wasserstoff, einen Säurerest, eine niedere Alkyl-
oder Tetrahydropyranylgruppe und X. Chlor oder Brom bedeuten.
.Als Säurereste R kommen alle die in Frage, die sich von den
in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen
benutzten organischen und anorganischen Säuren ableiten. Bevorzugte organische Säuren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen,
insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt,
verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z.3. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein
Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt
QfWGINAt.
COPY
SCHERING AG
aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die
ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als
bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes R seien
beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, ölsäure, Trimethylessigsäure,
Halogenessigsäure, Cyclopenty!propionsäure, Phenylpropionsäure,
Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkyl· aminoe3sigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure,
Benzoesäure u.a., ferner die gebräuchlichen anorganischen Säuren wie z#B. Schwefel- und Phosphorsäure.
Als niedere Alkylgruppen kommen insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren .zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an eich bekannten
Methoden in Verbindungen,der allgemeinen Formel II
(II) »
worin R die bereits genannte Bedeutung hat und
>- oder -CHeOH- darstellt» die Gruppierung
109884/1821 r
-3-
SGHERIIiG AG - 3 - 1 7 9 3 3 £ Λ
in die Gruppierung -GX=CH- mit X in der vorgenannten Bedeutung überführt und, je nach der letztlich gewünschten
Bedeutung von R, gegebenenfalls die veresterte oder verätherte
Hydroxygruppe hydrolysiert oder die freie Hydroxygruppe verestert oder verethert.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach an
sich bekannten Methoden.
Beispielsweise kann man von Verbindungen der allgemeinen Formel Ha ausgehen, die bereits eine Doppelbindung in
1,2-Stellung enthalten, das Halogen X oder-die unterhalogenige
Säure HOX in 1,2-Stellung anlagern und anschließend
Halogenwasserstoff bzw. Wasser unter Einführung der 1-2-Doppelbindung abspalten. Die unterhalogenige Säure wird
zweckmäßigerweise während der Reaktion aus N-Chlor- oder N-Brom- succinimid bzw. .-acetamid freigesetzt. Die Wasserabspaltung
aus den Halogenhydrinen gelingt beispielsweise mit HCl/Eisessig. Eine Möglichkeit zur Abspaltung von
Halogenwasserstoff aus der 1,2-Stellung des durch Einwirkung von Chlor oder Brom erhaltenen 1,2-Dihalogensteroids besteht
darin, daß man das Steroid in Gegenwart von Alkalihalogenid und Erdalkalicarbonat in Dimethylformamid erhitzt.
109884/1821
& ORIGINAL
Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird jedoch in,
einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha zunächst die
Δ -Doppelbindung epoxidiert und das erhaltene la,2a-Epoxid
anschließend mittels gasförmigen Halögenwasserstoffs
zum Δ -2-Halogensteroid umgesetzt. Die Epoxydierung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise dadurch, daß man
Wasserstoffperoxid in alkalischem Medium auf das Δ — ungesättigte Steroid einwirken läßt.
Ferner kann man von Verbindungen der allgemeinen Formel Hb
ausgehen, die in 1,2-Stellung gesättigt sind, die beiden Wasserstoffatome in 2-Stellung durch Chlor oder Brom substituieren
und anschließend aus der 1,2-Stellung Halogenwasserstoff abspalten. Die Umsetzungen erfolgen nach bekannten
Arbeitsvorschriften. So kann man beispielsweise auf das in Chloroform und/oder Essigsäure gelöste Ausgangssteroid
Chlor oder Brom einwirken lassen und das in üblicher Weise isolierte 2,2-Dihalogenprodukt anschließend zur Halogenwasserstoff
abspaltung mit einer Base behandeln, beispielsweise mit Collidin in der Siedehitze.
Je nach der Bedeutung, die R im Endprodukt haben soll, können
eine Ester- oder Äthergruppe in 17-Stelljuag hydrolysiert
oder eine freie 17-Hydroxygruppe verestert oder verethert werden. .■ ■. .
~ 5 -10 9 8 84/1821
SCHERING AG - 5 -
Dio Veresterungs-, Verätherungs- und Verseifungsreaktionen
werden ebenfalls nach an.sich bekannten Arbeitsweisen durchgeführt. Für die Veresterung seien die Reaktion mit
Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagenzien und die Umsetzung mit der gewünschten
Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid genannt. Zur Herstellung der 17-Tetrahydropyranyläther können die
^-Hydroxyverbindungen mit Dihydropyran in Gegenwart einer
Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder in Gegenwart von
Phosphoroxid-chlorid umgesetzt werden. Die 17-Alkyläther
werden aus den entsprechenden 17-Hydroxyverbindungen mit
alkylierenden Reagenzien, wie Diazoalkan in Gegenwart von BF,-Ätherat, oder mit Alkylhalogenid in Gegenwart eines
basischen Kondensationsmittels, wie zum Beispiel Silberoxid, erhalten.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine überlegene anabole Wirksamkeit und gleichzeitig
durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen zu der unerwünschten androgenen Wirkung aus.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen
Wirkstoffe am Beispiel des 2~Chlor-17ß-acetoxy-18-methyl-5aandrost-l-en-3-ons.
Die in der Tabelle angegebenen Testergebnisee wurden an männlichen kastrierten Ratten (Sprague-Dawley) im üblichen Levator-ani/Samenblasen-Test ermittelt.
- 6 -109884/1821
SCHERING AG - 5 -> "
Die Applikation erfolgte subcutan (s.o.), die Dosis betrug
1 mg/Tier. Die Organgewichte von m. levator ani und der Samenblasen sind auf 100 g Körpergewicht (K,G.) bezogen.
Levator ani / Samenblasen-Test an kastrierten männlichen Ratten nach subcutaner Applikation (Dosis 1 mg)
| Substanz | Organgewicht Levator ani |
(mg/100 g K.G.) Samenblase |
| I 2-Chlor-17ß-acetoxy-18- methyl-5a-androst-l~en-3>-on |
: 48 | 21 I |
| II 2-Chlor-17ß-acetoxy-5a- andro st-l-en-3-on |
41 | 49 |
| III 17ß-Acetoxy-5a-androst- l-en-3-on |
51 | 415 |
Aus der Tabelle ist deutlich ersichtlich, daß die Substanz I
sich gegenüber den anderen aufgeführten, bekannt Btark anabolisch wirksamen Substanzen II und III dadurch aus
zeichnet, daß sie bei hoher anabolischer Wirksamkeit eine nur sehr geringe androgene Nebenwirkung besitzt.
Die. neuen Arzneimittel sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißanbaus erwünscht
1.09884/1821
ΑΛΙΟίΠΟ ' ' · ■
8AD ORIGINAL · · t
■
f
und notwendig ist. Indikationsgebiete sind unter anderen: Hokonvaloszenz, reduzierter Allgemeinzuetand, koneumierende
Erkrankungen, kachektische Zustände (Tumorkachexie), Strahlen-
und Zytostatikatherapie, bei fortgeschrittenem Mamma- und ·
Genitalcarcinom als Zusatzbehandlung, bei Anämie zur Förderung
der Erythropoese, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden,
Osteoporose, chronische Leber- und Nierenerkrankungen, akutes Nierenversagen, Hyperthyreose, Muskeldystrophie,
diabetische Retinopathie, bei schlecht gedeihenden dystrophischen
Säuglingen, bei Wachstumsstörungen.
Die Wirkstoffe sollen in Kombination mit den in der galenischen
Pharmazie bekannten und üblichen Trägerstoffen zur Herstellung anabol wirksamer, insbesondere parenteral,
aber auch oral anwendbarer Arzneimittel dienen. Die Ester unter den erfindungsgemäßen Wirkstoffen, in denen sich der
Esterrest von einer höheren Fettsäure ableitet,--sind aufgrund ihrer protränierten Wirkung insbesondere zur Herstellung
entsprechender Depot-Präparate geeignet· .
Beispielsweise kommen folgende Zubereitungen infrage:
1, Tabletten mit einem Gehalt von je 5 mg 2~Chlor-17ßacetoxy-18-methyl-5a-androst-l~en-5-on
- ·
mg 2-Chlor-17ß-acetoxy-18-methyl-5<x-androst-len-3-on
105,000 mg Milchzucker (DAB 6)
8,000 mg Maisstärke (USP XVI) " ·
1,000 mg Magnesiumstearat (USP XVI) 1,000 mp; Talkum (DAB δ) '
_120,000 mg
_120,000 mg
Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt.
Durchmessers 7 mm mit Bruchkerbe, Höhe: 2,7 - 2,8 mm,
Härte! ca» 4-5kg, Zerfall im Magensaft bei 370C: ca.15
'"■ ■■"■· ■■'':..■:'",■ ·'■■"' . - 8 -. : ' : ' 10 9*88A/1821
; 8AOOfMQINAL , /
2· Kapseln- mit einem Gehalt von je 1 mg 2~Chlor-l?ß~
1,000 mg 2-Chlor-17ß-acetoxy-^18-methyl-5a-a2i<irost-l-en-3-on
66,500 mg Milchzucker (DAB 6)
67,500 mg .
Die Substanz wird wie üblich in Hartgelatine-Steckkapseln
abgefüllt. . . - .
3· ölige Lösungen in Ampullen zur intramuskulären Injektion,.
a) 1 ml enthält. 20 mg 2-Chlor-17ß-acetoxy~18-methyl-5aandrost-l-en-3-on.
Man löst · 2 g 2-Chlor~17ß-acetoxy-18-methyl~5«-
; androst-l-en-3-on in Sesamöl ad 100 ml, füllt in
ν ο '
Ampullen zu 1 ml und sterilisiert 1 Stunde bei 120
b) 1 ml enthält 50 mg 2 Chlor-17ß-acetoxy-18-methyl-5aandrost-l-en-3-on.
Man löst 5 $ 2-Chlor-17ß-aoetoxy-18-methyl-»-5aandrost-l-en-3-on
in Rizinusöl/Ben^zylbenzoat (6:4) '
ad 100 ml, füllt in Ampullen zul ml ab und sterilisiert
• in bekannter Weise. ;
Die Herstellung der bisher in der Literatur noch nicht beschriebenen Ausgangsmaterialien erfolgt Bweokmäßigerweise
aus einem' 18-Methyl-A~androsten-;3-on der aligweinen Formel
(III) .
^CO
(US)
17933U
SCHERINa AG - 9 -
■»
worin R die schon genannte Bedeutung besitzt, indem man die 4-^-Doppelbindung hydriert und gegebenenfalls anschließend
in 1,2-Stellung nach bekannten Methoden eine
Doppelbindung einführt.
Die Hydrierung der 4-5-Doppe!bindung erfolgt zweckmäßigerweise
mittels Lithiums in flüssigem Ammoniak; bei diesem Verfahren wird, verglichen mit den anderen bekannten H/drierungsverfahren,
eine maximale Ausbeute an der gewünschten 5a_H-Verbindung erhalten. Die Einführung der Doppelbindung
in 1-2-Stellung erfolgt vorzugsweise dadurch, daß man zunächst
ein Halogenatom, z.B. Brom einführt und dieses anschließend als Halogenwasserstoff wieder abspaltet. Doch kann die Dehydrierung auch mittels Selendioxids oder Dicyanodichlorbenzochinons
oder mittels geeigneter mikrobiologischer Verfahren erreicht werden.
5 g 17ß-Hydroxy-18-methyl-5a-androst-l-en-3-on (F.148-149° C)
werden in 50 ml Methanol gelöst. Unter Eiskühlung gibt man
zu dieser Lösung 1 ml 10 %ige Natronlauge und 3i5 ml
30 %iges Wasserstoffperoxid. Nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten bei einer Temperatur von 0° C wird das Reaktionsprodukt durch Eingießen in Eiswasser gefällt, abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° C getrocknet.
Man kristallisiert die Substanz aus Methanol um und erhält 2,7 g l?ß-Hydroxy-la,2a-epoxy-18-methyl-5a-androstan-3-on mit
einem Schmelzpunkt^ yojoL· 103--vlQ5° C.
^ ' BAD OlHAL
In die Lösung von 1 g 17ß-Hydroxy-la,2a—epoxy—18-methyl-5a-androstan-3-on
in 20 ml Chloroform leitet man 2 Stunden lang bei Raumtemperatur trockenen Chlorwasserstoff. Anschließend
wäscht man die Chloroformlösung mit Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser neutral,
trocknet sie über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Nach der Umkristallisation des Verdampfungsrückstandes aus Diisopropyläther erhält man 0,89 g
2-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-5a-androst~l-en-3~on mit
einem Schmelzpunkt von 176-177° C. ' UV (Methanol) :£ 2δλ " 8200- (Kristalle enthalten noch
Lösungsmittel). ■ .
3,5 g 17ß~Acetoxy-18-methyl-5ct-androst-l-en-3-on
(F. 129-130,5° C) werden in 60 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit 1 ml 10 %iger Natronlauge und 4 ml 30 tigern
Wasserstoffperoxid 10 Minuten lang umgesetzt. Man fällt das Reaktionsprodukt durch Eingießen in Eiswasser, filtriert
es ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn bei 50° C im Vakuum. Nach Umkristallisation aus Diisopropyläther
erhält man 3,1 g 17ß-Acetoxy-la,2a-epoxy-18-methyl-5<x-androstan-3-on
mit einem Schmelzpunkt von 157-158° C.
3 g 17B-Acetoxy-la,2a-epoxy-18-methyl-5a-androstan-3-on
werden in 50 ml Chloroform gelöst. In diese Lösung leitet
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iAiirOi.no ÜAS SAD OfBQiNAi,
SCHERIKG AG -IA -
man bei Raumtemperatur 2 Stunden lang trocknen Chlorwasserstoff. Dann wird die Reaktionslösung mit Wasser, wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Den, Verdampfungsrückstand kristallisiert man aus Hexan/Aceton um und erhält 2.8 g 2-Chlor-17ß-acetoxy-18-methyl-5ct-androst-l-en-3-on
mit einem Schmelzpunkt von 156-157° C.
UV (Methanol):t pztR = 9310.
Beispiel 3:
200 mg 2-Chlor-17ß-hydroxy-18~methyl-5a-androst-l-en-3-on
werden in 0,8 ml abs. Pyridin mit 0,4· ml Propionsäureanhydrid
über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Man dampft die Reaktionslösung im ölpumpenvakuum zur Trockne
ein, kristallisiert den Rückstand aus Diisopropylather um und erhält 120 mg 2-Chlor-17ß-propionyloxy-18-methyl-5aandrost-l-en-3-on
mit einem Schmelzpunkt von 135-136° C. UV (Methanol):£ 24Q - 9240.
Eine Lösung von 200 mg 2-Chlor-17ß-hydroxy-18-methyl-5aandroBt-l-en-3-on
und 0,4 ml n-Heptylsäureanhydrid werden
16 Stunden lang bei Zimmertemperatur belassen. Man fällt das Reaktionsprodukt durch Eingießen in Eiswasser, nimmt
es in Diäthyläther auf, wäscht die organische Phase mit
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8AO0WGWAI. '
SCHERING AG - 12 -
17933U
wäßriger Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser und
trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Chlor-17ß-heptanoyloxy-18-
methyl-5oc-androst-"l-en-3-on als öl.
UV (Methanol): £ ^g - 7000.
Beispiel
5 '
360 mg 17ß-Acetoxy-la,2a-epoxy-18-methyl-5a-androstan-'3-on
werden in-7 ml Eisessig gelöst und mit 0«5 ml Bromwasserstoff
in Eisessig'(36,7 Gew.% HBr) versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 10 Minuten bei Raumtemperatur wird das
Reaktionsprodukt durch Eingießen in Eiswasser gefällt und in Methylen-chlorid aufgenommen. Man wäscht die organische
Phase mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser
und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus
Hexan/Aceton erhält man 240 mg 2-Brom-17ß-acetoxjwl8-methyl-5a-androst-l-en-3-on
mit einem Schmelzpunkt von
136-137° C.
UV (Methanol):£ 255 - 8100.
oää, bad ofugwal
Beispiel 6:
In 40 ml abs. Benzol werden 100 mg 2-Chlor-17ß-hydroxy-l8-methyl~
5<k-andro3t-l-en~3-on in Gegenwart von 8 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure
mit 0,0J ml frisch destilliertem Dihydropyran bei
Raumtemperatur umgesetzt. Nach 1 Stunde wäscht man die Benzollösung mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser,
trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie zur Trockne ein und erhält 2-Chlor-17ß-tetrahydropyranyloxy-l8-methyl-5a-androst-l-
phO
en-5-on als öl. /a/^ = +25 (c =0,5 , Chloroform).
UV (Methanol): £^5 = 738O.
mg ^ß-Acetoxy-lS-methyl-Sa-androstan-^-on (F. 158,5
werden in 5 ml Chloroform und 5 ml Essigsäure gelöst. Bei 20° C
fügt man zunächst 72 mg Chlor in 2 ml Essigsäure und nach 50 Minuten
noch einmal 72 mg Chlor in 2 ml Essigsaure hinzu. Nach l6
Stunden bei Raumtemperatur fällt man das Reaktionsprodukt durch Eingießen in Eiswasser und nimmt es in Chloroform auf. Die Chloroformlösung
wird nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumhydogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 10 ml frisch destilliertem Collldin aufgenommen
und die Lösung unter Stickstoff JO Minuten unter Rückfluß
gekocht. Darauf wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Man wäscht die Methylenchloridphase
nacheinanderraLt In-HCl, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser, trocknet sie Über Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein.
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SCHERING AG β14_
179334A
Zur Nach-Acetylierung wird- der Verdampfungßrüekstand wit 2 ml
absolutem Pyridin und 1 ml Acetanhydrid l6 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Man dampft die Reaktionslösung im Vakuum
zur Trockne ein, chromatographiert den Rückstand an 50 g Kieselgel
mit Hexan/Essigester (8:2) und erhält 20 mg 2-Chlor-17ßacetoxy-ie-methyl-Sa-androst-l-en-J-on
mit einem Schmelzpunkt von 154 - 156° C.
UV (Methanol): ^248 « 9200.
UV (Methanol): ^248 « 9200.
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109884/182T
a) 7»9 g ^ß-Acetoxy-ie-methyl-Sa-androst-l-en-J-on werden
in 32o ml Dioxan und 85 ml 7 $iger wäßriger Perchlorsäure
mit 7j9-g N-Bromsuccinimid zweieinhalb Stunden bei Raumtemperatur
umgesetzt.
Dann fällt man das Reaktionsprodukt mit Eiswasser, welches Natriumhydrogensulfit und Natriumchlorid enthält, und nimmt
es in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridphase wird mit wäßriger Natriumhydrogensulfitlösung und anschließend
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Dann wird der Rückstand
aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 6,8 g 2a-Brom-la-hydroxy-17ß~acetoxy-18-methyl-5a~androstan-3-on
vom Zersetzungspunkt 224° - 225° 0.
b) 5g 2a-Brom-la-hydroxy~17ß-acetoxy-18-methyl-5a-androstan-3-on
werden mit loo ml Aceton und Io ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend entfernt man das Aceton durch Vakuumdestillation, löst das Reaktionsprodukt in Methylenchlorid,
wäscht die Methylenchloridphase mit Natriumhydrogenearbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt
sie im Vakuum zur Trockne ein.
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17933U
SCHERING AG - 16 - ._ .
Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man
erhält 3,45 g 2-Brom-17ß-acetoxy-18-methyl-5a-androst-l--en-3-on
vom Schmelzpunkt 136° - 137,5° C.
a) 7,7 g 17ß-Acetoxy-18-methyl-5a-androst-en-3-on werden mit
115 ml Dioxan und 12 ml 7 ^iger wäßriger Perchlorsäure mit
4,12 g N-Chlorsuccinimid 6 Stunden lang "bei Raumtemperatur
umgesetzt.
Dann fällt man das Reaktionsprodukt mit- Wasser, nimmt es in
Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet
sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mittels Hexan-Essigester
Gradient chromatographiert und man erhält 3,1 g 2a-0hlor-la-hydroxy-17ß-acetoxy-18-methyl-5a-androstan-3-on
vom Schmelzpunkt 228° - 23o° G.
b) 3,o gJ 2a-Chlor-la-hydroxy-17ß-acetoxy-18-methyl-5oc-androstan-3-on
werden,wie in Beispiel 8 b) beschrieben, mit Aceton/Salzsäure
erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wie
- 17 -
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SCHERING AG - 17 -
in Beispiel 8 b) erhält.man 1,95 g 2-Chlor-17ß-acetoxy-18-methyl-5ct-androst-l-en-3-on
vom Schmelzpunkt 153° 155,5° C
345 mg 17ß-Acei;ox7-18-methyl-5a-androst-l-en-3-on werden
in Io ml Tetrachlorkohlenstoff, der einen Tropfen Pyridin enthält, bei 0° G mit einer lösung von loo mg Chlor in
2 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt und 3o Minuten bei 0° C aufbewahrt.
Dann engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Io ml frischdestilliertem
Collidin auf und erhitzt das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre 3o Minuten lang unter Rückfluß.
Dann läßt mari-rdie Mischung erkalten, versetzt sie mit
1 ml Acetanhydrid, läßt sie 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, versetzt sie mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die Methylenchloridphase wird mit verdünnter Salzsäure, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. · Der Rückstand wird über eine Kiselgelsäule mittels Hexan-Essigester
Gradienten ohromatographiert und man erhält mg 2-Chlor-17ß-acetoxy-18-methyl-5a-androat-l-en-3-on
vom Schmelzpunkt 155° - 156° C.
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Claims (11)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D ♦
worin R Wasserstoff, einen Säurerest, eine niedere
Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und X Chlor oder Brom
■bedeuten.
■bedeuten.
2. 2-Chlor~17ß-hydroxy-18-methyl-5a-androst-l-en-3-on.
3. 2-Chlor-17ß-acetoxy-18-methyl-5α-andΓost-l-en-3-on.
4. 2-0hlor-17ß-propionyloxy-18-methyl-5a-androst-l-en-5-on.
$· 2-Chlor-17ß-heptanoyloxy-18-methyl-5a-androst-l-en-3-on.
6. 2-Brom-17ß-acetoxy-18-methyl-5ct-androst-l-en-3-on.
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Unterlaaani r^ 11 — "fl J
109884/1821
SCHERING AG ' - 19 -
17933U
7. 2-Ch,lor-17ß-tetrahydropyranyloxy-18-methyl-5a-anclrost-1-Θη-3-οη.
8. Arzneimittel nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch mit den in
■ der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen verarbeitet wird.
9. Verwendung von Wirkstoffen nach Anspruch 1 zur Erzielung eines anabolischen Effektes.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D ,
worin
R Wasserstoff, einen Säurerest, eine niedere Alkyl- oder
Tetrahydropyranylgruppe und
X Chlor oder Brom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden in Verbindungen
der allgemeinen Formel II
- 2o -
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Schering ag
- 2o -
• OR
(ID ,
worin R die oben genannte Bedeutung hat und -CH2-CH2- oder -CH=CH- darstellt, die Gruppierung C^
in die Gruppierung -CX=CH- mit X in der oben angegebenen Bedeutung überführt und, je nach der letztlich gewünschten
Bedeutung von R, gegebenenfalls die veresterte oder verätherte Hydroxygruppe hydrolysiert oder die freie
Hydroxygruppe verestert oder veräthert.
11. Verfahren zur^Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I.nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden
a) Verbindungen der allgemeinen Formel Ha
(Ha) ,
- 21 -
109884/1821
COPY!
SCHERING AG
17933U
R die bereits angegebenen Bedeutung hat, in alkalischer Lösung mit Wasserstoffperoxid behandelt
und auf das so entstandene la,2a-Epoxid Halogenwasserstoff
einwirken läßt
oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel Ha
oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel Ha
(Ha)
worin E die bereits angegebene Bedeutung hat, halogenieri und aus dem entstandenen 1,2-Dihalogenprodukt Halogenwasserstoff
abspaltet ·
oder
oder
c) an die 1 ,^-Doppelbindung von Verbindungen der allgemeinen
Formel Ha ■
(Ha) , - 22 -
109884/1821
COPV
SCHERING AG - 22 -
worin E die bereits angegebene Bedeutung hat, unterhalogenige Säure HOX anlagert und aus dem entstandenen
Halogenhydrin 1 Mol Wasser abspaltet oder
d) Verbindungen der allgemeinen Formel IXb
d) Verbindungen der allgemeinen Formel IXb
OR
(lib)
worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, halogeniert und aus dem entstandenen 2,2-Dihalogenprodukt
Halogenwasserstoff abspaltet
und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R,
gegebenenfalls die veresterte oder verätherte Hydroxygruppe hydrolysiert oder die freie Hydroxygruppe verestert oder
veräthert. .
109884/1821
Priority Applications (19)
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-
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