DE1238465B

DE1238465B - Verfahren zur Herstellung von 3, 11, 20-Triketo-21-acyloxy-delta 1'(5')-pyrazolino-[17, 16-c]-pregn-4-enen

Info

Publication number: DE1238465B
Application number: DEL38127A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerard Nomine; Dr Daniel Bertin; Dr Robert Bucourt
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1960-02-05
Filing date: 1961-02-06
Publication date: 1967-04-13
Also published as: US3055884A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07 J

C07C

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05

Nummer: 1238465

Aktenzeichen: L38127IVb/12o

Anmeldetag: 6. Februar 1961

Auslegetag: 13. April 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,11,20 - Triketo - 21 - acyloxy - A ¹W - pyrazolino-[17,16-c]-pregn-4-enen der allgemeinen Formel 1,

CHjOR

NH

-.^^{N 1}

in der R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet.

Diese neuen, erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zeigen eine starke Divergens der im allgemeinen bei Corticosteroiden beobachteten Wirkungen.

Sie haben starke entzündungshemmende Wirksamkeit, ihre glucocorticoide Wirkung ist jedoch erheblich vermindert.

Ernndungsgemäß werden die 3,11,20-Triketo-21-acyloxy-zl¹' <^B'>-pyrazolino-[17,16-c]-pregn«4-ene (I) hergestellt, indem man ein 3,ll,20-Triketo-21-acyloxy- «5 J*¹⁶<¹⁷>-pregnadien mit einem geringen Überschuß von Diazomethan (etwa 110 % der Theorie) bei einer Reaktionstemperatur von etwa O⁰C selektiv umsetzt, das gebildete S.ll^O-Triketo^l-acyloxy-zF-pyrazolino-(17,16-c]-pregn-4-en in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, durch die Einwirkung einer starken Mineralsäure in Gegenwart von Äther isomerisiert und die erhaltene Säureadditionsverbindung mit Hilfe einer schwachen Base in Gegenwart eines Lösungsmittels, insbesondere Methylenchlorid, zersetzt.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens isomerisiert man das 3,ll,20-Triketo-21-acetoxy-J^l'-pyrazolino-[17,16-c]-pregn-4-en durch die Einwirkung von trockenem Chlorwasserstoff in Methylenchlorid in Gegenwart von Äther und zersetzt das erhaltene Chlorhydrat der Verbindung I mit überschüssiger gesättigter Natriumbicarbonatlösung in Gegenwart von Methylenchlorid.

Die besonderen Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens gewährleisten dessen vorteilhafte Durchführung. Würde die Umsetzung der verfahrensgemäß verwendeten Ausgangsverbindungen, die eine 20,21-Ketol-Seitenkette sowie die 3-Keto-zl*<^e>- und 20-Keto-J^ie<">-gruppen als konjugierte Doppelbindungssysteme enthalten, mit Di-Verfahren zur Herstellung von 3,11,20-Triketo-

21-acyloxy-J¹'<⁵'>-pyrazolino-[17,16-c]-

pregn-4-enen

Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Gerard Nomine, Noisy-le-Sec;

Dr. Daniel Bertin, Montrouge, Seine;

Dr. Robert Bucourt,

Villiers-le-Bel, Seine-et-Oise (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 5. Februar 1960 (817 687)

azomethan in der üblichen Weise, d. h. bei Zimmertemperatur und mit einer viel größeren als der stöchiometrischen Menge, durchgeführt werden, so würde man weniger reine und nur schwierig zu reinigende Produkte erhalten, da unter diesen Bedingungen höchstwahrscheinlich eine doppelte Anlagerung stattfindet, wie aus vielfach durchgeführten mikroanalytischen Bestimmungen und aus den geringen Ausbeuten an reiner Verbindung nach der Umkristallisation geschlossen werden kann.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, das im Reaktionsschema dargestellt ist.

An Stelle von SJl^O-Triketo^l-acetoxy-J⁴·¹«- pregnadien (II) kann man auch andere 21-Ester organischer Carbonsäuren verwenden, z. B. den 21-Trimethylessigsäure-, 21-Phenylpropionsäure-, 21-Hexahydrobenzoesäure-, 21-Buttersäure-, Benzoesäure- oder Phthalsäureester.

709 549/440

Beispiel 1

[17,16-c]-pregn-4-en

A: 3,ll_s20-Triketo-21-acetoxy-^l ¹'-pyrazolino-[17,16-c]-pregn-4-en (III, R = Acetyl)

Man löst 1,2 g 3,ll,20-Triketo-21-acetoxy-J⁴'^ie<¹⁷>pregnadien (II, R = Acetyl) in 30 ecm Methylenchlorid auf und gibt dann zu der Lösung 13,3 ecm Methylenchlorid hinzu, das 10,9 g Diazomethan pro Liter enthält. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei 0 bis + 5⁰C stehen gelassen und dann tropfenweise mit Essigsäure versetzt, um das überschüssige Diazomethan zu zerstören. Man gibt anschließend 1 g Natriumbicarbonat, Magnesiumsulfat und Tierkohle hinzu und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft; der erhaltene gummiartige Rückstand wird mit 4 ecm Methylenchlorid und dann mit 12 ecm Isopropyläther aufgenommen. Nach einstündiger Kristallisation werden die Kristalle abgesaugt, mit der geringstmöglichen Menge einer Mischung aus Methylenchlorid (1 Volumteil) und Isopropyläther (3 Volumteile) gewaschen und bei 40⁰C getrocknet. Man erhält 1,23 g Verbindung III (R = Acetyl), entsprechend einer Ausbeute von 93 %.

R = 215°C, [«]ff = H- 189° (c = 1% in Chloroform).

Die Verbindung kann aus Äthanol umkristallisiert werden. Sie ist leicht löslich in Methylenchlorid, schlecht löslich in Äthanol und unlöslich in Wasser und Isopropyläther.

Analyse: C₂₄H₃₀O₅N₂, Molekulargewicht = 426,5.
Berechnet ... C 67,58, H 7,09, N 6,56%;
gefunden ... C 67,6, H 7 , N 6,9 %.

U. V.-Spektrum (Äthanol) X_max 238 πιμ, ε = 16.800,

Imax 333 τημ, ε = 330, inflexion 290 ηιμ, ε = 212. ^;

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

B: S.ll^O-Triketo^l-acetoxy-zP^'J-pyrazolino-[17,16-c]-pregn-4-en (Im R = Acetyl)

Man löst 1 g der erhaltenen Verbindung III in 5 ecm Methylenchlorid auf und gibt 0,25 ecm Äther hinzu, der 5,6 g/100 ecm Chlorwasserstoff enthält. Man regt die Kristallisation an und versetzt dann von neuem unter Rühren mit 1,5 ecm Äther, der die gleiche Menge Chlorwasserstoff enthält. Der erhaltene Niederschlag besteht aus dem Chlorhydrat der Verbindung I. Er wird abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und in 20 ecm Methylenchlorid suspendiert.

Dann versetzt man unter Rühren mit 10 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein.

Die Verbindung wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 655 mg Verbindung I (R = Acetyl), entsprechend einer Ausbeute von 65,5%· Die Verbindung ist leicht löslich in Methylenchlorid, schlecht löslich in Essigsäureäthylester und unlöslich in Äther.

_s Analyse: C₈₄H₃₀O₅N₂, Molekulargewicht = 426,5.
Berechnet ... C 67,58, H 7,09, N 6,56%,;
gefunden ... C 67,5, H 7, N 6,9%.

U. V.-Spektrum (Äthanol): λ_Μαχ 238 ηιμ, ε = 18.950, Xmax 304 Πΐμ, ε = 480.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.

Das als Ausgangsverbindung dienende 3,11,20-Triketo-21-acetoxy-/)*'^ie*¹⁷⁾-pregnadien (II) kann nach dem im Journal of the American Chemical Society, Bd. 77, S. 1822 (1955) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 2

Man löst 2,5 g der nach Beispiel IA erhaltenen Verbindung III (R = Acetyl) in 45 ecm Aceton und fügt 50 ecm wasserfreien Äther und anschließend 1,5 ecm einer Lösung von 17% Chlorwasserstoff in Äther zu. Nach 30 Sekunden tritt ein Niederschlag auf. Nach 10 Minuten saugt man den Niederschlag ab xind wäscht ihn mit einem Gemisch aus Äther—Aceton (1: 1) und anschließend mit Aceton. Der Niederschlag wird dann in 40 ecm eines Gemisches aus Aceton und Methylenchlorid (1:1) suspendiert. Man fügt 25 ecm einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat zu und rührt kräftig, trennt dann die organische Phase ab und wäscht sie mit Wasser bis zur Neutralität. Nach dem Eindampfen zur Trockene unter Vakuum und Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 1,4 g S.ll^O-Trioxo^l-acetoxy-J¹'*⁵'»- pyrazolino-[17,16-c]-pregn-4-en in einer Ausbeute von 56%, das mit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Ver-

*o bindung I (R = Acetyl) identisch ist.

Claims

Patentansprüche: F. = 188 0C, Chloroform). = + 392° ± 2 (c = 1% in

1. Verfahren zur Herstellung von 3,11,20-Triketo-21-acyloxy-/l^l'<^s')-pyrazolino-[17,16-c]-pregn-4-enen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,ll,20-Triketo-21-acyloxy-zl⁴'¹⁶<¹⁷>-pregnadien mit einem geringen Überschuß von Diazomethan (etwa 110% der Theorie) bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0°C selektiv umsetzt, das gebildete 3,ll,20-Triketo-21-acyloxy-/I¹'-pyrazolmo-[17,16-c]-pregn-4-en in einem organischen Lösungsmittel durch die Einwirkung einer starken Mineralsäure in Gegenwart von Äther isomerisiert und die erhaltene Säureadditionsverbindung mit Hilfe einer schwachen Base in Gegenwart eines Lösungsmittels zersetzt.

2. Verfahren zur Herstellung von 3,11,20-Triketo-21-acyloxy-J¹' <⁵')-pyrazolino-[17,16-c]-pregn-4-enen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,ll,20-Triketo-21-acyloxy-zi¹'-pyrazolino-[17,16-cj-pregn-4-en in einem organischen Lösungsmittel durch die Einwirkung einer starken Mineralsäure in Gegenwart von Äther isomerisiert und die ererhaltene Säureadditionsverbindung mit Hilfe einer schwachen Base in Gegenwart eines Lösungsmittels zersetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung mit trockenem Chlorwasserstoff in Methylenchlorid in Gegenwart von Äther und die Zersetzung des dabei erhalteüen Chlorhydrats mit überschüssiger, gesättigter Natriumbicarbonatlösung in Gegenwart von Methylenchlorid bewirkt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 81 (1959), S. 5472 bis 5475;

HeIv. Chim. Acta, Bd. 27 (1944), S. 1803 bis 1814; Annalen der Chemie, Bd. 496 (1932), S. 27 bis 51.

In Betracht gezogene ältere Patente: Deutsches Patent Nr. 1128 425.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen