DE1080114B

DE1080114B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Cumaronen

Info

Publication number: DE1080114B
Application number: DES62776A
Authority: DE
Inventors: Buu Hoi; Camille Beaudet
Original assignee: Labaz Laboratoires SA
Current assignee: Labaz Sanofi NV
Priority date: 1956-12-21
Filing date: 1957-12-20
Publication date: 1960-04-21

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Cumaronen der allgemeinen Formel ■ Verfahren zur Herstellung von substituierten Cumaronen

OH

in der R eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe, X eine CO- oder CH (O H)-Gruppe und Y ein oder mehrere Halogenatome bedeutet.

Es wurde gefunden, daß die durch die obige allgemeine Formel gekennzeichneten substituierten Cumarone ausgeprägte Spasmolytica sind und zum Teil auch als coronare Vasodilatatoren geeignet sind.

So zeigen die neuen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gegenüber einem der am wirksamsten bekannten spasmolytischen Heilmittel, nämlich dem 5,8-Dimethoxy-2-methylfurano-(4',5': 6,7)-chromon, die folgenden Wirkungen:

Anmelder: Societe des Laboratoires LABAZ, Brüssel

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte, Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität: <

Belgien vom 21. Dezember 1956

Buu Hoi, Paris, und Camille Beaudet, Brüssel, sind als Erfinder genannt worden

Spasmolytische Wirkung bei durch. Histamin ausgelösten Krämpfen im Vergleich zu 5,8-Dimethoxy-2-methyl:£urano-(4^5':6,7)-chromon

den isolierten Darm des
Meerschweinchens

auf das isolierte Herz von Kaninchen

5,8-Dimethoxy-2-methylfurano-(4',5': 6,7)-chromon.'-.

2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-dibrombenzoyl)-cumaron

2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-dijodbenzoyl)-cumaron ·.

2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-dijodphenylcarbinyl)-cumaron.

15fach
27,5fach
llfach

■ 1

40fach lOOfach

30fach

Wie aus den obigen Werten hervorgeht, sind die neuen substituierten Cumarone als Spasmolytica um ein Vielfaches wirksamer als das 5,8-Dimethoxy-2-methylfurano-(4',5:6,7)-chromon, so daß diese Verbindungen eine wertvolle Bereicherung der Heilmittel bedeuten. Ihre Brauchbarkeit wird noch dadurch verbessert, daß ihre Toxizität sehr gering ist und die LD₅₀, bestimmt durch intraperitoneale Verabfolgung bei Mäusen, nur zwischen IOD und 200 mg/kg beträgt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der durch die obige allgemeine Formel gekennzeichneten Cumarone besteht darin, daß man die entsprechenden halogenfreien Cumarone in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Halogenen halogeniert.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen werden wie folgt erhalten: Verbindungen, in denen der Rest X für die CO-Gruppe steht, werden nach dem Verfahren der Patentanmeldung S 56 349 IVb/12q (deutsche Auslegeschrift 1 076 702) hergestellt. Verbindungen, in denen der Rest X für die CH(OH)-Gruppe steht, können aus den entsprechenden CO-Verbindungen nach dem Meerwein-Pondorf-Verfahren durch Umsetzung mit Isopropylalkohol und Aluminiumisopropylat hergestellt werden.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das Verfahren.

Beispiel 1
Herstellung von

2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-dijodbenzoyl)-cumaron 133 g 2-Äthyl-3-p-oxybenzoylcumaron (F. = 124,3⁰C) werden bei 50 bis 6O⁰C in einer Natriumhydroxydlösung (22 g auf 400 ecm Wasser) gelöst. Die Lösung wird verdünnt, indem 3,51 Wasser zugegeben werden; der _Hp-Wert beträgt dann 10,5 bis 11. Nun wird langsam innerhalb ¹I₂ Stunde unter Rühren eine Lösung aus 280 g Jod und 280 g Kaliumjodid in 700 ecm Wasser zugegeben, wobei

909· 787/415

der p_H-Wert über 7 gehalten wird, indem ständig 10 %ige Natronlauge zugegeben wird (insgesamt 350 ecm, endgültiger pjg-WertS.S). Die Reaktionsmischung wird anschließend 3 Stunden gerührt und dann sorgfältig zentrifugiert.

Die erhaltene gelbe Ausfällung wird unter Rühren in 41 Wasser suspendiert, und zu dieser Suspension werden 400 ecm 20%ige Natriumbisulfitlösung und anschließend 70 ecm konzentrierte Salzsäure zugegeben. Die Mischung wird 90 Minuten gerührt, worauf sie etwa 10 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen wird.

Die Mischung wird dann zentrifugiert und der Rückstand mit 3 bis 41 Wasser gewaschen, worauf die feuchte Ausfällung in 500 ecm Methanol suspendiert und die Suspension so lange gerührt wird, bis eine gleichmäßige Paste erhalten worden ist, die anschließend zentrifugiert und bei Zimmertemperatur getrocknet wird.

Es werden 245 g rohes 2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-drjodbenzoyl)-cumaron erhalten, was einer Ausbeute von 95% entspricht. Das rohe Produkt kann durch Waschen mit Diäthyläther oder Äthylacetat gereinigt werden. F. = 167°C.

Beispiel 2

Herstellung von
2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-dibrombenzoyl)-cumaron

Eine Lösung von 10 g 2-Äthyl-3-p-oxybenzoylcumaron (F. = 124,3⁰C) in Essigsäure wird mit 12 g Brom behandelt und unter Rückfluß erhitzt, bis kein gasförmiger Bromwasserstoff mehr abgegeben wird. Nachdem die Lösung konzentriert worden ist, wird der Rückstand mehrere Male mit Wasser gewaschen, mit Soda neutralisiert und die Ausfällung zentrifugiert. Es werden 10 bis 12 g eines dibromierten Derivats erhalten, das aus Cyclohexan umkristallisiert werden kann. F. = 151°C.

Beispiel 3

Herstellung von
2-Äthyl-3-(4'-oxy-3'-brornbenzoyl)-cumaron

2,66 g 2-Äthyl-3-p-oxybenzoylcumaron (F. = 124,3° C) werden in 130 ecm Essigsäure gelöst und zu dieser Lösung 1,6 g in 15 ecm Essigsäure gelöstes Brom zugegeben. Die erhaltene Lösung wird gerührt und über Nacht stehengelassen, worauf sie mit 100 ecm Wasser behandelt und der Niederschlag abgetrennt und aus Äthylalkohol umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Äthyl-3-(4'-oxy-3'-brombenzoyl)-cumarons beträgt 60° C. Ausbeute: 60 %.

Beispiel 4

Herstellung von
2-Äthyl-3- (4'-oxy-3 '-brom-5'-] odbenzoyl) -cumaron

Zu einer Lösung aus 3,45 g 2-Äthyl-3-(4'-oxy-3'-brombenzoyl)-cumaro*n in 222 ecm 0,05 η-Natronlauge wird eine Lösung von 2,75 g Jod in wäßrigem Kaliumiodid (2,8 g Kaliumiodid auf 20 ecm Wasser) zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden gerührt, angesäuert, zentrifugiert und der Rückstand mit Wasser gewaschen, worauf er im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid getrocknet wird. Der Schmelzpunkt des erhaltenen 2-Äthyl-3-(4'-oxy-3'-brom-5'-iodbenzoyl)-cumarons beträgt 15O⁰C. Ausbeute: 66%.

Beispiel 5

Herstellung von
2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-diiodphenylcarbinyl)-cumaron

0,1 Mol (26,8 g) 2-Äthyl-3-p-oxyphenylcarbinylcumaron (F. = 74⁰C) wird in einem leichten Überschuß einer 3%igen Natronlauge gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wird langsam ein leichter Überschuß an Jod, das in einer 25%igen wäßrigen Lösung von Kaliumiodid gelöst ist, zugegeben. Die Lösung wird 2 Stunden bei normaler Temperatur stehengelassen, mit einer 20 %igen Lösung von Natriumbisulfit angesäuert, zentrifugiert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure werden41,6g2-Äthyl-3-(4'-oxy-3',5'-dijodphenylcarbinyl)-cumaron erhalten. F. = 100⁰C.

40

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von
Cumaronen der allgemeinen Formel

substituierten

OH

worin R eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe, X eine CO- oder CH(OH)-Gruppe und Y ein oder mehrere Halogenatome bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, daß man die entsprechenden halogenfreien Cumarone in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Halogenen halogeniert.

©909 787/415+.60