DE1158506B - Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer 16-Methylensteroid-3-enolaether der Pregnanreihe - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer 16-Methylensteroid-3-enoläther der Pregnanreihe Es wurde gefunden, daß die orale gestagene Wirkung der 3-Enoläther von 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivaten größer ist als die entsprechende Wirkung der zugrunde liegenden d4-3-Ketoverbindungen.
• Auch gegenüber den in 16-Stellung nicht substituierten 3-Enoläthern von 17a-Acetoxy-progesteronderivaten besitzen die 3-Enoläther der zugehörigen 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivate eine gesteigerte gestagene Wirkung bei oraler Applikation.
• Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer 16-Methylen-steroid-3-enoläther der Pregnanreihe, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise ein 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivat der allgemeinen Formell X=H,F,Cloder Br,Z=H,H;H,OHoder =O, mit der Maßgabe, daß X nur dann F, Cl oder Br bedeutet, wenn Z = H, OH oder = O, durch Behandlung mit einem Alkohol mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer Säure oder mit einem Orthoameisensäureester mit höchstens 22 Kohlenstoffatomen, zweckmäßig in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer Säure, in einen 3-Enoläther der allgemeinen Formel II X und Z haben die angegebene Bedeutung, R = Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, umwandelt und/oder daß man einen Enoläther der allgemeinen Formel 11 mit einem Alkohol, der nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer Säure umäthert unter Bildung des entsprechenden Enoläthers der allgemeinen Formel II, worin R den Rest des für die Umätherung verwendeten Alkohols bedeutet.
• Die Überführung der d4-3-Ketogruppe der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formell in eine 3-Enoläthergruppe durch Behandlung dieser Verbindung mit einem Orthoameisensäureester mit höchstens 22 Kohlenstoffatomen wird vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, durchgeführt. Ferner ist es zweckmäßig, diese Umsetzung in möglichst wasserfreiem Medium durchzuführen sowie in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer Säure, z. B. einer Mineralsäure oder Perchlorsäure. Bei der Aufarbeitung des entstandenen Reaktionsgemisches muß darauf geachtet werden, daß nach Zusatz von Wasser ein kleinerer pH-Wert als 7 vermieden wird. Zu diesem Zweck ist es vorteilhaft, geringe Mengen einer organischen Base, wie Pyridin, zuzusetzen. Der erhaltene 3-Enoläther fällt aus der wäßrigen Lösung kristallin aus und kann wie üblich, vorzugsweise durch Filtration, abgetrennt werden.
• Es ist ferner möglich, die Enolätherbildung durch direkte Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit dem entsprechenden Alkohol, der höchstens 7 Kohlenstoffatome enthält, vorzunehmen. Das bei dieser Reaktion gebildete Wasser wird aus dem Reaktionsgemisch azeotrop abdestilliert, vorteilhaft unter Verwendung eines Wasserabscheiders. Diese Reaktion ist besonders brauchbar, wenn als Alkohol ein solcher mit einem höheren Siedepunkt, z. B. Benzylalkohol oder Cyclohexanol, verwendet wird. Es ist vorteilhaft, diese Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise in Anwesenheit eines Kohlenwasserstoffs, z. B. Isooctan, Benzol, Toluol oder Xylol, durchzuführen. Die Umsetzung wird katalysiert durch geringe Mengen einer Säure, vorzugsweise durch p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Schwefelsäure. Die Reaktionszeit beträgt etwa 48 Stunden. Ebenso wie bei der zuerst angegebenen Verfahrensweise empfiehlt es sich auch hier, bevor man unter Zusatz von Wasser die Reaktionslösung aufarbeitet, eine geringe Menge einer organischen Base, wie Pyridin, zuzusetzen, um saure Reaktionsbedingungen zu vermeiden.
• Schließlich ist es möglich, einen Enoläther der allgemeinen Formel II durch Behandlung mit einem Alkohol mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen zu einem anderen Enoläther der allgemeinen Formel II, worin R den Rest des für die Umsetzung verwendeten Alkohols bedeutet, umzuäthern. Auch die Umätherung wird unter Zusatz katalytischer Mengen einer Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt. Zweckmäßig arbeitet man dabei so, daß der in Freiheit gesetzte Alkohol einen niedrigeren Siedepunkt hat als der für die Umätherung verwendete Alkohol. Der entsprechende Alkohol kann dann aus dem Reaktionsgemisch kontinuierlich abdestilliert werden.
• Die als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen der Formel I sind beispielsweise zugänglich durch Behandeln von 9ß, llß-Oxido-16-methylen-17a-acetoxyprogesteron mit einem Halogenwasserstoff, durch chemische oder mikrobiologische Oxydation eines entsprechenden, gegebenenfalls in 3-Stellung acylierten 16-Methylen-17a-acetoxy-5-pregnen-3ß-ol-20-ons oder durch Acetylierung von 16-Methylen-17a-hydroxy-progesteron. Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
• Die neuen Verbindungen lassen sich zu allen für die orale Applikation geeigneten pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. Pillen, Tabletten, Dragees, Elixieren, Lösungen, Sirupe, Emulsionen usw., verarbeiten. Beispiel 1 3 g 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron werden in 23m1 Dioxan, 0,3m1 absolutem Alkohol und 3m1 Orthoameisensäureäthylester gelöst. Bei Zimmertemperatur wird ein Gemisch von 0,12m1 konzentrierter Schwefelsäure und 2,1 ml Dioxan hinzugefügt und das Ganze 10 Minuten geschüttelt. Nach weiteren 20 Minuten werden 1,8 ml Pyridin zugesetzt, dann wird tropfenweise Wasser zugegeben, wobei der 3-Äthylenoläther des 16-Methylen-17a-acetoxy-progesterons kristallin ausfällt. Die Kristalle werden abgesaugt und durch Umkristallisieren aus Äthanol, dem eine Spur Pyridin zugefügt ist, gereinigt. Fp. 147 bis 150°C, [a]D -166,6° (Chloroform).
• Beispiel 2 3 g 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron werden in 330m1 Isooctan und 2,4m1 Cyclopentanol suspendiert. Nach Zusatz von 150 mg p-Toluolsulfonsäure wird das Gemisch 48 Stunden in einer Apparatur mit Wasserabscheider gekocht. Nach Zusatz von 1,2 ml Pyridin wird das Isooctan abdestilliert und der hinterbleibende Rückstand von rohem 3-Cyclopentylenoläther des 16-Methylen-17a-acetoxy-progesterons aus Methanol, dem eine Spur Pyridin zugesetzt ist, umkristallisiert. Fp. 143 bis 145°C, [a]D -20l,9° (Chloroform).
• Beispiel 3 Analog Beispiel l wird 9a-Fluor-llß-hydroxy-16- methylen -17a- acetoxy-progesteron mittelsOrthoameisensäureäthylester in Dioxanlösung in 3-Äthoxy-9a-fluor-16-methylen-3,5-pregnadien- l lß,17a-diol-20-on-17-acetat übergeführt. Fp. 203 bis 205°C, [a]D -204,4° (Dioxan).
• Beispiel 4 Zu einem siedenden Gemisch von 500 mg p-Toluolsulfonsäure und 40 ml n-Hexanol in 31 Benzol werden 16 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-äthylenoläthers zugegeben und das Gemisch während 45 Minuten langsam destilliert, um den während der Umsetzung gebildeten Äthylalkohol langsam zu entfernen. Zu der zurückbleibenden Lösung werden danach 2,5 ml Pyridin hinzugefügt und das Ganze im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand kristallisiert aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, der 3-n-Hexylenoläther des 16-Methylen-17a-acetoxy-progesterons. F. 112 bis 118'C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer 16-Methylen-steroid-3-enoläther der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 16-Methylen-17a-acetoxy-progesteron-derivat der allgemeinen Formel I X = H, F, Cl oder Br, Z = H, H; H, OH oder = O, mit der Maßgabe, daß X nur dann F, Cl oder Br bedeutet, wenn Z = H, OH oder = O, durch Behandlung mit einem Alkohol mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer Säure oder mit einem Orthoameisensäureester mit höchstens 22 Kohlenstoffatomen, zweckmäßig in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer Säure, in einen 3-Enoläther der allgemeinen Formel II X und Z haben die angegebene Bedeutung, R = Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, umwandelt und/oder daB man einen Enoläther der allgemeinen Formel II mit einem Alkohol, der nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart katalytisch wirkender Mengen einer Säure umäthert unter Bildung des entsprechenden Enoläthers der allgemeinen Formel II, worin R den Rest des für die Umätherung verwendeten Alkohols bedeutet. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1068 256; USA.-Patentschrift Nr. 2 835 667; Berichte der dt. chem. Gesellschaft, Bd. 71 (1938), S. 1766. In Betracht gezogene ältere Patente Deutsches Patent Nr. 1 119 264.