DE1092003B - Stereospezifisches Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydroxy-2-amino-alkenen-4 - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft eine Verbesserung des im Patent 1 070 168 beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von l,3-Dihydroxy-2-amino-alkenen-4 der Formel

R-CH=CH-CHOH-CHNh₂-CH₂OH

worin R einen Alkyl-, insbesondere einen höheren Alkylrest, bedeutet, und ihren Acylverbindungen in Form ihrer verschiedenen geometrischen und optischen Isomeren. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Alkin-2-ale-l mit /3-Nitroäthanol kondensiert, die erhaltenen l,3-Dihydroxy-2-nitro-alkine-4 mit einem Aldehyd umsetzt, in den erhaltenen Nitro-m-dioxanen, gegebenenfalls nach Isomerisierung durch Erhitzen oder durch Behandlung mit alkalischen Mitteln, die Nitrogruppe reduziert, gegebenenfalls die erhaltene Aminogruppe acyliert, den Dioxanring mit sauren Mitteln aufspaltet und auf beliebiger Stufe vor oder nach der Aufspaltung des Dioxanringes, aber nach der Reduktion der Nitrogruppe die Dreifachbindung in eine Doppelbindung umwandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Aminodiole in die Acylderivate oder die erhaltenen Acylderivate in die Aminodiole überführt und bzw. oder die erhaltenen Racemate in ihre optischen Antipoden zerlegt und bzw. oder die erhaltenen Basen in ihre Salze oder die erhaltenen Salze in die freien Basen umwandelt.

Es wurde nun gefunden, daß dieses Verfahren wesentlich vereinfacht werden kann, wenn man die 1,3-Dihydroxy-2-nitro-alkine-4 direkt zu den 1,3-Dihydroxy-2-amino-alkinen-4 reduziert und letztere dann gemäß Hauptpatent zu den l,3-Dihydroxy-2-amino-alkenen-4 partiell hydriert oder wenn man die 1,3-Dihydroxy-2-nitro-alkine-4 in einem Verfahrensschritt zu den l,3-Dihydroxy-2-amino-alkenen-4 reduziert. Es ist demnach nicht notwendig, vor der Reduktion der Nitrogruppe die Nitro-m-dioxanverbindungen herzustellen.

Vor der genannten Reduktion können die 1,3-Dihydroxy-2-nitro-alkine-4 in ihre Diastereoisomeren zerlegt werden, vorzugsweise durch Kristallisation. Die Reduktion der Nitrodiole wird vorzugsweise mit sauren Mitteln, in erster Linie mit Zink und Salzsäure oder mit Eisen und Eisessig, durchgeführt. Man kann sie aber auch in beliebig anderen sauren Medien, wie z. B. mittels Aluminiumamalgam in Äther und wenig Eisessig, vornehmen. Man erhält so die entsprechenden 1,3-Dihydroxy-2-amino-alkine-4. In den erhaltenen Aminodiolen läßt sich die Dreifachbindung gemäß dem Hauptpatent 1 070168 in eine Doppelbindung überführen. Dazu verwendet man vorzugsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Lindlarkatalysators oder eines mit Chinolin vergifteten Palladiumkatalysators und erhält so cis-Verbindungen. Zur Herstellung der trans-Isomeren reduziert man vorzugsweise mit einem Alkalimetall, besonders Natrium oder Kalium, in Gegenwart eines Alkohols oder Stereospezifisches Verfahren

zur Herstellung von 1,3-Dihydroxy-

2-amino-alkenen-4

Zusatz zum Patent 1 070 168

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 9. April 1957

Dr. Cyril Grob und Dr. Erwin Jenny,

Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

mit einem Dimetallhydrid, wie Lithium-Aluminiumhydrid, vorzugsweise in Tetrahydrofuran.

Man kann aber auch die Nitrogruppe und die Dreifachbindung im gleichen Schritt reduzieren. Dazu behandelt man die Nitro-alkine-4 vorzugsweise mit einem Dimetallhydrid, wie Lithium-Aluminiumhydrid, wobei man trans-Amino-alkene-4 erhält. Entsprechende cis-Verbindungen gewinnt man durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Lindlarkatalysators, wobei die erste Stufe, die Reduktion der Dreifach- zur Doppelbindung, ' rasch, während die zweite Stufe, die Reduktion der Nitrogruppe, langsam vor sich geht. Die Reduktion in Gegenwart von Lindlarkatalysator wird vorzugsweise in Alkohol durchgeführt, wobei man als Zwischenprodukt nach Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff cis-l,3-Dihydroxy-2-nitro-alkene-4 erhält, die, wenn erwünscht, isoliert werden können. Arbeitet man mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators, so bricht man die Reduktion nach Aufnahme des zur Reduktion erforderlichen Wasserstoffs ab. Bei diesen Reaktionen erhält man oft Gemische von verschiedenen Reaktionsprodukten, die auf übliche Weise getrennt werden können. Die genannten Reduktionen führt man vorzugsweise in Gegenwart von absolutem Alkohol durch. So erhaltene Aminodiole lassen sich, wenn erwünscht, in an sich bekannter

009 630/416

Weise in Acylderivate überführen. Man kann auch erhaltene Racemate, z. B. durch Behandlung mit optisch aktiver Glutaminsäure oder auf mikrobiologischem Wege, in ihre optischen Antipoden überführen.

Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die Aminodiole als freie Basen oder in Form ihrer Salze, vorzugsweise als Salze mit Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Perchlorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure oder Acetylsalicy!säure. Die Basen lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführen und erhaltene Salze wie üblich in ihre Basen umwandeln.

Das zum vorliegenden Verfahren verwendete Ausgangsmaterial ist bekannt oder läßt sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung Verwendung ao finden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 ₃_

47 g Hexadecin-2-al-l und 20 g Nitroäthanol werden auf 0° vorgekühlt und mit einer gekühlten Suspension von 2 g Kaliumcarbonat in 90 cm³ Methanol versetzt. Nach 15 Minuten Stehenlassen bei 0° wird vom Kaliumcarbonat abgesaugt und bei 0° mit 3 cm³ konzentrierter Salzsäure in 5 cm³ Methanol sauer gestellt, die Lösung mit Äther ausgezogen, die Ätherauszüge werden mit viel Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man einen gelben Sirup, den man in 40 cm³ Äther löst, worauf man die Lösung mit 400 cm³ Pentan verdünnt. Die erhaltene Lösung läßt man bei 22° 16 Stunden stehen, filtriert das ausgefallene threo-l.S-Dihydroxy^-nitro-octadecin^ vom F. 74 bis 75° und der Formel

H NO₂

CH₃(C H₂)_M — C = C-C — C — CH₂OH

! I

OH H

ab, dampft die Mutterlaugen ein und versetzt sie mit 250 cm³ Pentan. Dabei fallen weitere Kristalle vom F. 69 bis 72° aus, die mit den Ersterhaltenen vereinigt werden und nach dem Umkristallisieren aus Äther— Pentan bei 74 bis 75° schmelzen. Das Filtrat wird bei 0° 48 Stunden stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle des erythro-l.S-Dihydroxy^-nitro-octadecin^ der Formel

H H

CH₃(CH₂J₁₂ -C = C-C-C- CH₂OH

OH NO«

55

60

schmelzen nach Umkristallisieren bei 43 bis 45°.

4,0 g erythro-l,3-Dihydroxy-2-nitro-octadecin-4 werden in 30 cm³ Äthanol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren langsam zu einer Mischung von 10 cm⁸ konzentrierter Salzsäure und 10 cm³ Äthanol getropft. Gleichzeitig trägt man 8,0 g Zinkstaub in kleinen Portionen ein und gibt im Verlaufe der Reduktion in Abständen von etwa 5 bis 10 Minuten viermal je 5 cm³ konzentrierte Salzsäure zu. Anschließend rührt man noch etwa 20 bis 30 Minuten weiter. Eventuelles Schäumen kann durch Einspritzen kleiner Mengen Alkohol unter Kontrolle gehalten werden. Man nutscht dann das Reaktionsgemisch ab, wäscht den überschüssigen Zinkstaub mit wäßrigem Äthanol und stellt das Filtrat mit 10 n-Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätheranteile mit Wasser neutral, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der kristalline Rückstand, das erythro-1,3-Dihydroxy-2-amino-octadecin-4 der Formel

H H

40

45 OH NH₂

läßt sich aus Chloroform—Pentan Umkristallisieren und schmilzt dann bei 74 bis 77°.

2,0 g rohes erythro-l.S-Dihydroxy^-amino-octadecin^ werden in 50 cm³ absolutem Tetrahydrofuran mit 1,5 g Lithium-Aluminiumhydrid 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Unter Eiskühlung gibt man dann 4n-Salzsäure zu, engt im Vakuum etwas ein, fügt Äther zu und extrahiert. Die Ätherauszüge werden mit 4n-Salzsäure, 2n-Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Aus Äther—Pentan erhält man das erythro-trans-DL- !,S-Dihydroxy^-amino-octadecen^, das die Konfiguration des natürlichen erythro-trans-Sphingosins aufweist. Es schmilzt bei 64 bis 68°.

Die Lithium-Aluminiumhydridlösung kann auch mit etwa 10 cm³ Wasser versetzt, filtriert und eingedampft werden. Der Rückstand gibt nach Umkristallisieren aus Chloroform—Pentan das gleiche Produkt.

Beispiel 2

Reduziert man 10 g threo-l.S-Dihydroxy^-nitro-octadecin-4 analog der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, so erhält man dasthreo-l.S-Dihydroxy^-amino-octadecin^ der Formel

H NH₂

CH₃(CH₂)₁₂ —C = C- C-C-CH₂OH

OH H

das nach Umkristallisieren aus Chloroform—Pentan bei 83 bis 84° schmilzt.

An Stelle von Zink und Salzsäure kann man auch Eisen und Eisessig oder Aluminiumamalgam in wenig Eisessig zur Reduktion verwenden.

Beispiel 3

2 g threo-l.S-Dihydroxy^-nitro-octadecin^, erhalten nach Beispiel 1, werden in 50 cm³ 60°/₀iger wäßriger Essigsäure auf geschlämmt und 13 g Eisenpulver zugegeben. Die Reaktionstemperatur steigt langsam auf 30°. Anschließend rührt man noch 1 Stunde bei 40° weiter. Man verdünnt das Reaktionsprodukt mit Methanol, filtriert und gießt das Filtrat zu einer Mischung von 24 g gepulvertem Kaliumsulfid in 160 cm³ Methanol. Man nutscht vom ausgefallenen Eisensulfid ab, säuert das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure an, trennt vom auskristallisierten Kaliumchlorid ab, dampft das Filtrat im Vakuum bei 40° ein, stellt den Rückstand mit 10 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch und extrahiert mit Äther. Der mit Wasser neutral gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherauszug wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Chloroform—Pentan umkristallisiert. Man erhält so das

threc-l.S-Dihydroxy^-amino-octadecin^ vom F. 82 bis 84°, das mit auf anderem Wege erhaltenem Material keine Schmelzpunktdepression ergibt.

Beispiel 4

Man löst 0,5 gthreo-l.S-Dihydroxy^-nitro-octadecin^, erhalten nach Beispiel 1, in 20 cm³ Äther, versetzt mit 2 cm³ Wasser, 4 cm³ Eisessig und mit Aluminiumamalgam, das aus 0,5 g Aluminium erhalten wurde, und rührt 8 Stunden bei Raumtemperatur. Man filtriert vom Aluminiumschlamm ab, zieht mit siedendem Äther zweimal aus, schüttelt die Ätherauszüge mit 2 n-Salzsäure und wäscht sie mit Wasser. Die wäßrige, salzsaure Lösung, die das entstandene Amino-diol als Hydrochlorid enthält, wird mit 2 η-Natronlauge alkalisch gestellt, und die Mischung wird mit Äther ausgezogen. Die Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird im Vakuum eingedampft. Man löst das zurückbleibende Öl in wenig Benzol, versetzt mit Pentan und erhält so das threo-l,3-Dihydroxy-2-amino-octadecin-4 vom F. 83 bis 84°.

Beispiel 5

5 g reines threo-l,3-Dihydroxy-2-nitro-octadecin-4, erhalten nach Beispiel 1, löst man in 40 cm³ absolutem Tetrahydrofuran und fügt langsam unter Rühren eine Lösung von 5,4 g Lithium-Aluminiumhydrid in 90 cm³ absolutem Tetrahydrofuran zu. Dabei steigt die Reaktionstemperatur auf 65°. Anschließend wird noch 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man zersetzt das überschüssige Lithium-Aluminiumhydrid mit 35 cm³ Wasser, nutscht vom ausgefallenen Schlamm ab und dampft das Filtrat bei 40° im Wasserstrahlvakuum ein. Den Rückstand sublimiert man im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 120° und kristallisiert das Sublimat aus Chloroform— Pentan um. Man erhält so ein Produkt vom F. 95 bis 97°, das mit auf anderem Weg erhaltenem threo-trans-l,3-Dihydro-2-amino-octadecen-4 vom F. 95 bis 97° keine Schmelzpunktdepression ergibt.

40 Beispiel 6

Man löst 10 g reines threo-l,3-Dihydroxy-2-nitrooctadecin-4, erhalten nach Beispiel 1, in 250 cm³ absolutem Essigsäureäthylester und hydriert mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart von 1 g Lindlarkatalysator. Nach Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff kommt die Reaktion zum Stillstand, worauf man die Lösung vom Katalysator befreit und im Vakuum bei 40° eindampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Chloroform— Pentan glänzende Blättchen vom F. 79 bis 80°, denen die Formel

CH₃(CHg)₁₂. ,H

^XC
NO, Il

CH,-CH-CH'

OH

zukommt.

OH

Beispiel 7

55

60

1 g reines nach Beispiel 1 erhaltenes threo-l,3-Dihydroxy-2-nitro-octadecin-4 löst man in 25 cm³ absolutem Alkohol und schüttelt bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 50 mg Platinoxyd in Gegenwart von Wasserstoff. Nach Verbrauch von etwa 3,8 Moläquivalenten Wasserstoff verlangsamt sich die Wasserstoffaufnahme merklich. Die Hydrierung wird unterbrochen, das auskristallisierte Produkt durch Erwärmen wieder in Lösung gebracht, diese warm filtriert und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Chloroform—Pentan um. Man erhält so ein hauptsächlich aus threo-l,3-Dihydroxy-2-amino-octadecan und dem ungesättigten cisthreo -1,3 -Dihydroxy-2 - amino - octadecen-4 bestehendes Gemisch vom F. 75 bis 85°.

Beispiel 8

1 g reines threo-l,3-Dihydroxy-2-nitro-octadecin-4, erhalten nach Beispiel 1, wird in 25 cm³ absolutem Alkohol gelöst und in Gegenwart von 100 mg Lindlarkatalysator unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck geschüttelt. 1 Äquivalent Wasserstoff wird sehr rasch aufgenommen. Nach. Aufnahme von weiteren 2,6 Moläquivalenten Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Die nach üblichen Methoden aufgearbeitete Reaktionslösung ergibt nach der Kristallisation aus Chloroform—Pentan ein Gemisch vom F. 65 bis 70°, das das threo-cis-l,3-Dihydroxy-2-amino-octadecen-4 enthält.

Claims (8)

Patentansprüche:

1. Stereospezifisches Verfahren zur Herstellung von l,3-Dihydroxy-2-amino-alkenen-4 der Formel

R — CH = CH — CHOH — CHNH₂ — CH₂OH

worin R einen Alkylrest bedeutet, und ihrer Acylverbindungen in Form ihrer verschiedenen geometrischen und optischen Isomeren nach Hauptpatent 1070168 durch Kondensation von Alkin-2-alen-l mit /3-Nitroäthanol, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen l.S-Dihydroxy^-nitro-alkine^, gegebenenfalls nach Zerlegung in ihre Diastereoisomeren, vorzugsweise durch Kristallisation, direkt zu den l,3-Dihydroxy-2-amino-alkinen-4 reduziert und letztere dann gemäß Hauptpatent zu den 1,3-Dihydroxy-2-amino-alkenen-4 partiell hydriert oder daß man die l,3-Dihydroxy-2-nitro-alkine-4 in einem Verfahrensschritt zu den l,3-Dihydroxy-2-aminoalkenen-4 reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit sauren Mitteln durchführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Zink und Salzsäure durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Lithium-Aluminiumhydrid durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur partiellen Hydrierung Wasserstoff in Gegenwart von Lindlarkatalysator verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur partiellen Hydrierung Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion nach Aufnahme von ungefähr 3,5 bis 4 Moläquivalenten Wasserstoff abbricht.

© 009 630/416 10.60