DE1046040B - Verfahren zur Herstellung von 17-Pyridyl- und 17-Piperidylsteroiden sowie deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 1 7-Pyridyl- und 1 7-Piperidylsteroiden sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 17-Oxy-17-R-steroiden, worin R einen Pyridyl- oder Piperidylrest bedeutet, ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
• Diese in 17-Stellung neuartig substituierten Steroide gehören insbesondere der Androstan- oder Testanreihe an, wobei es sich auch um Homo- und/oder Nor-Verbindungen und beliebig ungesättigte Verbindungen dieser Reihen handeln kann, wie z. B. entsprechend 17substituierte Östranverbindungen.
• Die neuen Verbindungen können beliebig substituiert sein, z. B. besonders im Steroidteil durch freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen oder Halogenatome und/oder gegebenenfalls am Piperidylstickstoffatom durch Alkyl, Acyl oder Aralkylreste. Eine funktionell abgewandelte Oxygruppe ist insbesondere eine mit einer aliphatischen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure, Thioncarbonsäure, Thiolcarbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Oxygruppe. Auch die Oxygruppe in 17-Stellung kann frei oder funktionell abgewandelt, z. B. mit einer der obengenannten Säuren verestert sein. Eine funktionell abgewandelte Oxogruppe ist besonders eine ketalisierte Oxogruppe, z. B. die Äthylendioxygruppe.
• N-Substituenten sind besonders niedere Alkylreste oder die Acylreste niederer Fettsäuren, Benzoesäuren oder einfacher Arylfettsäuren, insbesondere der Methyl- oder Acetylrest.
• Als quaternäre Verbindungen sind vor allem die Niederalkyl-Ammonium-Verbindungen zu nennen.
• Aus dem Artikel in Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 73, 1951, S. 883, und aus der USA.-Patentschrift 2 750 38D ist die Darstellung von 20-Oxy-20-Pyridyl-Pregnanen bekannt. Während jedoch die genannten Pregnan-Verbindungen eine antagonistische Winkung gegenüber dem herzbeschleunigend wirkenden Epinephrin aufweisen, zeigen die in 17-Stellung mit einem Pyridyl- oder Piperidylrest substituierten Androstanverbindungen eine ausgeprägte coronarerweiternde Wirkung am isolierten Kaninchenherzen. Sie können daher als in dieser Beziehung herzwirksame Arzneimittel verwendet werden.
• Gleichzeitig stellen sie auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dar.
• Besonders wertvoll sind Östran- und Androstan-Verbindungen der oben angegebenen Art, die in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder gegebenenfalls Oxogruppe aufweisen. Diese Verbindungen können gegebenenfalls weitere Doppelbindungen aufweisen, die Androstanverbindungen z. B. ausgehend vom Kohlenstoffatom 5. Der Pyridyl- oder Piperidylrest ist dabei vorzugsweise in 2-Stellung mit dem Steroidgerust verknüpft. Beispiele solcher Verbindungen sind: A 5-3ß, 17B-Dihydroxy-l 7a-pyridyl-(2')-androsten der Formel sowie seine Acetylderivate, das 17a-Pyridyl-(2')-östradiol der Formel sowie seine Acetylderivate, das 3B,174-Dihydroxy-1 7a-piperidyl-(2') -androstan der Formel sowie seine Acetylverbindungen und die N-Methylderivate und das 1 7a-Pyridyl-(2') -androstan-1 7-ol-3-on der Formel sowie ihre Salze und quaternären Verbindungen.
• Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man 17-Oxosteroide, insbesondere solche, die in 3-Stellung eine freie Oxy- oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe aufweisen, in bekannter Weise mit Pyridyl-ILIetall-Verbindungen, vorzugsweise Pyridyl- (2)-lithium, umsetzt, wenn erwünscht, die erhaltenen 17-Oxy-17-Pyridyl-Verbindungen mit den Pyridinring reduzierenden Mitteln behandelt und, wenn erwünscht, auf beliebiger Stufe und in beliebiger Reihenfolge in erhaltenen Verbindungen nach bekannten Methoden Doppelbindungen einführt und/oder Doppelbindungen absättigt, freie Oxyundfoder Oxogruppen funktionell abwandelt, freie Oxygruppen zu Oxogruppen oxydiert, Oxogruppen zu Oxygruppen reduziert, Oxy- und/oder Oxogruppen entfernt oder einführt, funktionell abgewandelte Oxy- und/oder Oxogruppen freisetzt undJoder erhaltene Verbindungen N-substituiert und/oder quaternisiert, N-acylierte Verbindungen verseift und/oder erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen verwandelt.
• Die verfahrensgemäße Umsetzung mit der Pyridyl-Metall-Verbindung, besonders Pyridyl-(2)-lithium, wird in üblicher Weise, z. B. in einem inerten Verdünnungsmittel, vorgenommen und das Reaktionsgemisch wie üblich, z. B. in saurem Medium, aufgearbeitet. Sind im Molekül Acyloxygruppen vorhanden, so werden diese dabei zu freien Oxygruppen gespalten.
• Als den Pyridinring reduzierendes Mittel ist in erster Linie Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, oder auch Nickel oder Kupferchromit zu nennen sowie naszierender Wasserstoff, wie er z. B. durch Behandlung von Natrium mit einem Alkohol, z. B. Butanol, entsteht. Handelt es sich bei der einer solchen Reduktion unterworfenen Verbindung um ein quaternäres Ammonium- wie Aikylammoniumderivat, so wird eine tertiäre Piperidylverbindung erhalten. In einer durch einen Benzylrest quaternisierten Verbindung wird dieser jedoch abgespalten. Je nach der Wahl der Reduktionsbedingungen werden im Steroidmolekül vorhandene Doppelbindungen abgesättigt.
• Die gegebenenfalls im Steroidrest oder am Stickstoff auszuführenden Umsetzungen, wie Hydrolyse einer Acyloxygruppe, Oxydation einer Oxygruppe zu einer Oxogruppe, N-Acylierung, N-Alllierung, Hydrolyse einer N-Acylgruppe, Einführung oder Absättigung einer Doppelbindung, Quaternisierung usw., werden in üblicher Weise, gegebenenfalls unter Schutz anderer, nicht zur Umsetzung bestimmter Gruppen, durchgeführt.
• Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen in Form der freien Amin- oder Ammoniumbasen oder ihrer Salze erhalten. Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze umwandeln, während man aus letzteren in an sich bekannter Weise die Basen freisetzen kann. Als Salze kommen solche anorganischer oder organischer Säuren in Betracht, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfel- säure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
• Die neuen Verbindungen können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-, oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
• Die Erfindung umfaßt auch jene Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältliche Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner seiner Stufen abbricht.
• Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
• Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind dabei in Celsiusgraden angegeben.
• Beispiel 1 Zu einer Pyridyl-Lithium-Lösung, bereitet aus 6,4 g Lithium unter 200 ml Äther, 74 g Brombenzol in 200 inl Äther und 74 g Brompyridin in 200 ml Benzol, läßt man innerhalb 60 Minuten bei -30 bis - 400 C eine Lösung von 33 g d 5-3ß-Acetoxy-androsten-17-on in 200 ml Benzol zufließen. Nach beendeter Reaktion fügt man 2n-Salzsäure und gegebenenfalls zur vollständigen Lösung Methanol zu und fällt die Base aus der wäßrigen Lösung mit wäßrigem Ammoniak. Die so erhaltene Rohbase wird in eine Lösung von 200 ml Äther und 50 ml Isopropyläther aufgenommen, worauf nach einigem Stehen Kristalle anfallen. Das so erhaltene d S-3ß,17ß-Dihydroxy-17a-pyridyl-(2')-androsten schmilzt, aus Aceton-Methanol umkristallisiert, bei 199 bis 201"C; [a32D =53° I 4 (c = 0,97 in Chloroform).
• Die übliche Acetylierung in Pyridin-Acetanhydrid bei 24"C liefert das 3-monoacetylderivat vom F. = 146 bis 147" C.
• Das 3,17-Diacetylderivat erhält man, indem eine Lösung von 400 mg j 5-3ß-17fl-Dihydroxy-17apyridyl-(2')-androsten in 10 ml Pyridin und 2 ml Acetanhydrid 10 Stunden im Bad von 150"C erhitzt werden. Die übliche Aufarbeitung ergibt ein Rohprodukt, aus dem man durch fraktionierte Kristallisation neben etwas 3-Acetat d - 3ß,17ß - Diacetoxy- 17a- pyndyl- (2') - androsten vom F. = 204 bis 206"C erhält; [a]%4 - 80 i 4 (c = 0,961 in Alkohol).
• Beispiel 2 Zu einer Pyridyl-Lithium-Lösung, bereitet aus 1,6 g Lithium unter 200 ml Äther, 18 g Brombenzol in 270 ml Äther und 18 g 2-Brompyridin in 100 ml Äther, tropft man bei - 350 C eine Lösung von 13,62 g A5-Androstendion-3-enol-äthyläther in 140 ml Benzol. Nach Aufarbeitung wie im Beispiel 1 erhält man das 17a-Pyridyl-(2')-testosteron, das aus Aceton in kurzen Stäbchen vom F. = 193 bis 195"C kristallisiert; [a]2D = + 810 in: 4 (c = 1,1844 in Alkohol).
• Beispiel 3 Zu einer Pyridyl-Lithium-Lösung, hergestellt aus 0,42 g Lithium, 5 g Brombenzol, 4,8 g 2-Brompyridin in 40 ml Äther, gibt man bei - 50 C eine Lösung von 2,7 g Östron in 80 ml Dioxan. Nach Stehen über Nacht arbeitet man, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf und gewinnt so neben etwas Östron basische Anteile, welche nach chromatographischer Reinigung an 20 g Aluminiumoxyd 17a-Pyridyl-(2')-östradiol vom F. = 124 bis 125"C liefern; [a] = t + 54" + 4 (c = 0,84 in Alkohol).
• Beispiel 4 Eine Lösung von 3,67 g d 5-3fl,17ß-Dihydroxy-17a-pyridyl-(2')-androsten in 72 ml Eisessig wird in Gegenwart von 300 mg Platinkatalysator bei 50"C unter Wasserstoff geschüttelt. Innerhalb von 2 Stunden wird die für 4 Mol berechnete Menge (927 cm3) Wasserstoff aufgenommen.
• Nach dem Filtrieren und Eindampfen der Reaktionslösung versetzt man den Rückstand mit Wasser und anschließend die klare Lösung mit verdünntem wäßrigem Ammoniak. Die anfallende Rohbase wird aus Aceton umkristallisiert, wobei das 3ß,17ß-Dihydroxy-17a-piperidyl-(2')-androstan in Nadeln vom F. = 192 bis 194"C erhalten wird.
• Sein mittels alkoholischer Salzsäure hergestelltes Hydrochlorid kristallisiert aus Essigester in schönen Nadeln vom F. = über 260"C.
• 5 g 3p,17ß-Dihydroxy- 17a-piperidyl- (2') -androstan werden in 20 ml Pyridin mit 10 ml Acetanhydrid acetyliert. Das erhaltene N-Acetyl-38-acetoxy-1 7p-hydroxy-1 7a-piperidyl- (2') -androstan schmilzt, aus Methanollrristal lisiert, bei 220 bis 223"C; [a]2D = + 6" a 4 (c = 1,139 in Chloroform).
• 5 g dieser Diacetylverbindung werden in einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 10 ml Wasser 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Anschließend destilliert man das Methanol im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure und nutscht das Verseifungsprodukt ab.
• Aus Alkohol umkristallisiert, schmelzen die so erhaltenen glänzenden Blättchen des N-Acetyl-3ß,17ß-dihydroxy-17a-piperidyl-(2')-androstans bei 205"C.
• 3 g 3ß,17ß - Dihydroxy- 17a-piperidyl- (2') - androstan werden in einer Lösung von 3 ml 400/0im Formaldehyd und 3 ml Ameisensäure 4 Stunden im Bad von 120"C erhitzt. Die in üblicher Weise isolierte Rohbase wird in das Hydrochlorid übergeführt. Das so erhaltene Hydrochlorid des N-Methyl-3ß, 1 7fl-dihydroxy-1 7a-piperidyl-(2')-androstans kristallisiert aus Methanol-Essigester in Nadeln vom F. = über 260"C.
• Beispiel 5 14,6 g 17a-Pyridyl-(2')-testosteron in 400 ml Feinsprit werden in Gegenwart von 800 mg 100/,der Palladium-Tierkohle unter Wasserstoff geschüttelt. Innerhalb von 51/2 Stunden werden bei 24"C 901 ml Wasserstoff - entsprechend 2 Mol - aufgenommen. Die übliche Aufarbeitung ergibt 15 g harziges Rohprodukt, welches aus Benzol-Petroläther kristallisiert. Dieses Kristallisat schmilzt bei 98 bis 104"C, wobei Kristall-Benzol entweicht. Nach vorsichtigem Trocknen im Hochvakuum gewinnt man ein Kristallisat vom F. = 146 bis 148 C, welches das 17a-Pyridyl-(2')-androstan-17-ol-3-on darstellt; [a]2 = + 41° i 4 (c = 1,177 in Alkohol).
• Beispiel 6 Man versetzt eineLösung von 1,25g N-Acetyl-3ß,17ß-dihydroxy-17a-piperidyl-(2')-androstan in 150 ml Aceton vorsichtig mit 2,5 ml Kilianis Reagens (5 g Chromtrioxyd in 40 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure).
• Dabei fällt ein grünlicher Niederschlag aus. Man läßt die Reaktionsmischung 10 Minuten bei 24"C stehen, dampft sie dann im Vakuum etwas ein und versetzt sie vorsichtig mit Wasser. Dabei fällt das N-Acetyl-17ß-hydroxy-1 7a-piperidyl-(2')-androstan-3-on in kleinen Blättchen vom F. = über 240"C aus.
• 200 mg dieser N-Acetylverbindung werden in 4 ml 2n-alkoholischer Salzsäure 10 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und anschließend eingedampft. Der Rückstand stellt das Hydrochlorid des 17ß-Hydroxy-17a-piperidyl-(2')-androstan-3-ons dar.
• PATENTANSPRtJCTIE 1. Verfahren zur Herstellung von 17-Pyridyl- und 17-Piperidylsteroiden sowie deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 17-Oxosteroide in bekannter Weise mit Pyridyl-Metall-Verbindungen umsetzt, wenn erwünscht die erhaltenen 1 7-Oxy-1 7-Pyridyl-Verbindungen mit den Pyridinring reduzierenden Mitteln behandelt und, wenn erwünscht, auf beliebiger Stufe und in beliebiger Reihenfolge in erhaltene(n) Verbindungen nach bekannten Methoden Doppelbindungen einführt und/oder Doppelbindungen absättigt, freie Oxy- und/oder Oxogruppen funktionell abwandelt, freie Oxygruppen zu Oxogruppen oxydiert, Oxogruppen zu Oxygruppen reduziert, Oxy- und/oder Oxogruppen entfernt oder einführt, funktionell abgewandelte Oxy- und/oder Oxogruppen freisetzt und/oder erhaltene Verbindungen N-substituiert und/oder quaternisiert, N-acylierte Verbindungen verseift und/oder erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen verwandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 17-Oxosteroide, die in 3-Stellung eine freie Oxy- oder funktionell abgewandelte Oxy-oder Oxogruppe aufweisen, als Ausgangsstoffe verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridyl-(2)-lithium verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 17-Oxo-androstanverbindungen, die in 3-Stellung eine freie Oxy- oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe aufweisen und die imSteroidgerüst gesättigt sind oder, ausgehend vom Kohlenstoffatom 5, eine Doppelbindung aufweisen, als Ausgangsstoffe verwendet.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 17-Oxo-östranverbindungen, die in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe aufweisen, als Ausgangsstoffe verwendet.