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DE1119868B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten

Info

Publication number
DE1119868B
DE1119868B DEC18937A DEC0018937A DE1119868B DE 1119868 B DE1119868 B DE 1119868B DE C18937 A DEC18937 A DE C18937A DE C0018937 A DEC0018937 A DE C0018937A DE 1119868 B DE1119868 B DE 1119868B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
general formula
compounds
alkylxanthine
derivatives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEC18937A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Erwin Kohlstaedt
Dr Karl-Heinz Klingler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER
Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER, Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt filed Critical CHEMIEWERK HOMBURG ZWEIGNIEDER
Priority to DEC18937A priority Critical patent/DE1119868B/de
Priority to CH477460A priority patent/CH387048A/de
Priority to AT327660A priority patent/AT214939B/de
Priority to GB15615/60A priority patent/GB928186A/en
Priority to DK178060AA priority patent/DK94623C/da
Priority to FR825868A priority patent/FR616M/fr
Publication of DE1119868B publication Critical patent/DE1119868B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
C18937IVd/12p
ANMELDETAG: 5. MAI 1959
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 21. DEZEMBER 1961
Gegenstand der deutschen Auslegeschrift 1011 424 ist ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten 7-Alkylxanthinderivaten oder deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 7-Halogenalkylxanthine mit Ammoniak oder primären Aminen S bei höheren Temperaturen umsetzt.
Gegenstand der nicht vorveröffentlichten deutschen Auslegeschrift 1 095 285 ist ein Herstellungsverfahren von substituierten Alkylxanthinderivaten, die in der Seitenkette sekundäre Aminogruppen sowie alkoholische Hydroxylgruppen tragen. Diese Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten Verbindungen durch ihre therapeutische Überlegenheit aus. Vorteile ergeben sich z. B. hinsichtlich der coronarerweiternden Wirkung, der therapeutischen Breite, der geringeren Giftigkeit und der Blutdruckwirkung.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkylxanthinderivaten, die in der Seitenkette sekundäre Aminogruppen und freie Hydroxylgruppen enthalten. Nach diesem Verfahren lassen sich nicht nur die in den älteren Anmeldungen beschriebenen Verbindungen herstellen, sondern es ist insbesondere auch zur Gewinnung von Verbindungen dieser Klasse geeignet, die nach den bisher vorgeschlagenen Verfahren nicht herzustellen gewesen sind.
Bei diesen neuen Verbindungen handelt es sich um Alkylxanthinderivate, die neben den sekundären Aminogruppen und freien Hydroxylgruppen in der Seitenkette Hydroxyarylgruppen enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung
von basisch substituierten
Alkylxanthinderivaten
Anmelder:
Chemiewerk Homburg, Zweigniederlassung der Deutschen Gold- und Silber-Scheideanstalt
vormals Roessler, Frankfurt/M.,
Daimlerstr. 25
Dr. Erwin Kohlstaedt, Frankfurt/M.,
und Dr. Karl-Heinz Klingler, Langen (Hess.), sind als Erfinder genannt worden
T-(Alkylen) — NH-CH-CH-R'
OH
(D
in der T einen 1,3- bzw.3,7-Dialkylxanthinyl-(7bzw. I)-Rest, vorzugsweise den Theophyllinyl-(7)-Rest, R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare AlkyJ-gruppe und R' einen Hydroxyarylrest, z. B. den Mono- oder Dihydroxyphenylrest, bedeutet, oder deren Salzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel
T-(Alkylen) — NH- CH- C — R'
R O (II)
in der T, R und R' die angegebene Bedeutung haben
T-Alkylen — NH2 + X — CH- CO — R' und R' auch noch den Benzyloxyarylrest bedeuten kann, katalytisch zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I hydriert. Als Katalysatoren kommen die üblichen feinverteilten Metallkatalysatoren, also z. B. Edelmetallkatalysatoren, wie Platin, zur Verwendung.
Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen oder erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Zweckmäßig arbeitet man in einem Temperaturbereich von etwa 30 bis 6O0C. Der Alkylenrest in den allgemeinen Formeln I und II bedeutet insbesondere einen geradkettigen, gesättigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Arbeitet man mit Verbindungen, in denen R' einen Benzyloxyarylrest bedeutet, so werden bei der katalytischen Hydrierung unter den Bedingungen, unter denen das Keton zum Alkohol reduziert wird, auch die Benzyloxygruppen am aromatischen Kern hydrierend gespalten.
Zur Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel II, die verfahrensgemäß als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, ist insbesondere folgender Weg geeignet:
Man setzt Aminoallcylxanthine der allgemeinen Formel III mit einem Halogenketon der Formel IV um.
> T-Alkylen —NH-CH-CO —R'
III
IV II
109 750/548
In diesen allgemeinen Formeln haben T, R und R' die angegebene Bedeutung, während X ein Halogen-, z. B. Chlor- oder Bromatom, bedeutet.
Geht man von Verbindungen der allgemeinen Formel IV aus, in denen R' einen Benzyloxyarylrest, z. B. also ein Benzyloxyphenylrest, bedeutet, so kann man zur Gewinnung der Verbindungen der allgemeinen Formel II den Benzyloxyrest hydrierend in Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B. aus Palladium, aufspalten. Es ist auf diese Weise möglich, den Benzylrest abzuhydrieren, ohne daß die Ketogruppe angegriffen wird.
Die Umsetzungen zwischen den Aminoalkylxanthinen der allgemeinen Formel III und den Halogenketonen der allgemeinen Formel IV können in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise werden hierfür niedere wasserfreie oder wäßrige Alkohole verwendet. Das Verfahren kann bei normalen und erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen unter 1000C durchgeführt werden. Zweckmäßig verwendet man bei dieser Kondensation einen Überschuß des Amins. Für Verfahren zur Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen dieser Erfindung ein Schutz nicht begehrt.
Die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den analogen Verbindungen, die jedoch in dem Arylrest keine Hydroxylgruppen enthalten, durch eine therapeutisch verbesserte Wirkung aus. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen sehr schnellen Wirkungseintritt, der gegebenenfalls sofort festzustellen ist, während die erwähnten älteren Verbindungen einen Wirkungseintritt erst nach Ablauf einer längeren Zeitspanne, beispielsweise von 15 Minuten, aufweisen. Der Vergleich des Verfahrensproduktes der folgenden Strukturformel:
OH
3. Die Verbindung III wirkt überhaupt nicht blutdruckerhöhend.
Besonders auffallend ist die neuartige Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung nach Einführung von zwei Hydroxylgruppen im Arylrest.
Beispiel 1
5,5 g 7-[/3-(/3'-p-Hydroxyphenyl-j6'-oxoäthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid werden in 375 ecm destilliertem Wasser gelöst und unter Zusatz von 0,8 g Platinoxyd bei 45°C mit Wasserstoff geschüttelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen ist, wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Methylalkohol, filtriert und fällt das 7-[j3-(/S'-p-Hydroxyphenyl-ß'-hydroxyäthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid mit Essigsäureäthylester aus. Das nach einigem Stehen kristallin gewordene Produkt wird abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 4,2 g des Produktes vom Schmelzpunkt 182 bis 184° C.
Beispiel 2
7,1 g 7-[/S-(jS'-3,4-Dihydroxyphenyl-/S'-oxoäthylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid werden in 500 ecm destilliertem Wasser gelöst und unter Zusatz von 1 g Platinoxyd bei 48 0C hydriert. Wenn nach etwa 5 Stunden kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen wird, dampft man im Vakuum zur Trockne ein. Zur Reinigung wird in Methylalkohol aufgenommen und mit Essigsäureäthylester versetzt. Das nach einigen Tagen auskristallisierte 7-[/8-(^'-3,4-Dihydroxyphenyl - ß' - hydroxyäthylamino) - äthyl] - theophyllinhydrochlorid wird abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Man erhält so 6,1 g der Verbindung vom Schmelzpunkt 176 bis 1780C.
Beispiel 3
T - CH2 - CH2 - NH - CH2 - CH
OH
mit den Verbindungen der Strukturformeln
T — CH2- CH2- NH- CH — CH
CH3 OH
II
T-CH2-CH2-NH-CH2-CH-^
OH
III
7 - [ß - (ß' - ρ - Benzyloxyphenyl -ß' - oxopropylamino)-äthyl]-theophyllin in 600 ecm 500/oigem wäßrigem OH 40 Alkohol gelöst und unter Zusatz von 1 g Palladium auf Bariumsulfat bei Zimmertemperatur hydriert. Wenn nach 6 Stunden die Wasserstoffaufnahme praktisch zum Erliegen kommt, filtriert man, setzt 0,3 g Platinoxyd zu und hydriert noch bei 50 bis 6O0C so lange, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Anschließend wird filtriert, im Vakuum eingedampft und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält 3 g 7 - [ß - (ß' - P - Hydroxyphenyl - β' - hydroxypr opylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 208 bis 209° C.
Beispiel 4
7-[j8-(/3'-m-Hydroxyphenyl-/?'-hydroxypropylamino)-äthyl]-theophyllin-hydrochlorid wird in analoger Weise wie das Verfahrensprodukt gemäß Beispiel 3 gewonnen. Schmelzpunkt 174 bis 176°C.
zeigt folgende Vorteile der verfahrensgemäß erhaltenen Verbindung.
1. Die blutdruckerhöhende Wirkung der Verbindung I tritt beim Menschen sofort nach der Injektion ein. Die Verbindung der Formel II wirkt erst etwa 15 Minuten nach der Injektion.
2. Die am Menschen benötigte Dosis der Verbindung I beträgt nur ein Zehntel bis ein Zwanzigstel der bei Anwendung von Verbindung II erforderlichen Menge.

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Alkylxanthinderivaten der allgemeinen Formel
T-(Alkylen) — NH — CH — CH — R'
OH
in der T einen 1,3- bzw. 3,7-Dialkylxanthinyl-(7 bzw. 1)-Rest, R ein Wasserstoffatom oder eine
niedrigmolekulare Alkylgruppe und R' einen Hydroxyarylrest bedeutet, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel
T-CAlkylen) — NH-CH-C — R'
R O (II)
in der T, R und R' die angegebene Bedeutung haben und R' darüber hinaus auch den Benzyloxyarylrest bedeuten kann, katalytisch zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I hydriert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel II als Ausgangsstoffe verwendet werden, in denen T den Theophyllinyl-(7)-Rest und R' einen Mono- oder Dihydroxyphenylrest bedeutet.
3. Verfahren nach. Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung mit einem wasserstoffhaltigen Gas in Gegenwart von feinverteilten Metallkatalysatoren, zweckmäßigerweise in einem Temperaturbereich von etwa 30 bis etwa 60° C, durchgeführt wird.
In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 142 935;
Hickinbottom, »Reactions of organic Compounds«, 1957, S. 192 und 193;
»Arzneimittelforschung«, Bd. 8, 1958, S. 504.
© 109 750/548 12.61
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GB15615/60A GB928186A (en) 1959-05-05 1960-05-03 7-theophylline derivatives and a process for their production
DK178060AA DK94623C (da) 1959-05-05 1960-05-05 Fremgangsmåde til fremstilling af 7-teofyllinderivater.
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US2142935A (en) * 1937-02-20 1939-01-03 Monsanto Chemicals Reduction of chlorotheophylline

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