DE1242611B

DE1242611B - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1242611B
Application number: DEU10469A
Authority: DE
Inventors: William Julius Wechter
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1963-02-04
Filing date: 1964-02-04
Publication date: 1967-06-22
Also published as: GB998369A; ES296044A1; FR3847M; CH458337A

Description

(UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES AHa^ PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

,C O 7 j

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/04

Nummer: Aktenzeichen: Anmeldetag: Auslegetag:

U 10469IV b/12 ο
4. Februar 1964
22. Juni 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Stcroidvcrbindungen der allgemeinen Formel

HO

RO

in der R Wasserstoff oder der Acetylrest ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung

der Formel

C₂H₅

HaC

HO-

mit Methyllithium umsetzt und gegebenenfalls anschließend die 3-ständige Hydroxylgruppe acetyliert.

Die Verfahrensprodukte wirken beruhigend auf das Zentralnervensystem. Diese Wirkung ist überraschend, da das vergleichbare 11/J-Hydroxy-lla-mcthyl-5/i-pregnan-3,20-dion ein Stimulans für das Zentralnervensystem darstellt.

Auf Grund ihrer beruhigenden, analgetischen, sedativen und muskelentspannenden Wirkung eignen sich die Verfahrensprodukte zur Behandlung von nervösen Zuständen, überhöhtem Blutdruck und verwandten Krankheiten bei Mensch und Tier. Sie können an Menschen, Säugetieren und Vögel in verschiedenen oralen und parenteralen Dosierungsformen allein oder im Gemisch mit ihre Wirkung ergänzenden Verbindungen verabreicht werden. Hierzu werden sie zweckmäßig in einem festen oder flüssigen Träger gelöst, dispergiert oder suspendiert. Als feste Präparate eignen sich z. B. Tabletten. Pulver, Kapsein und Pillen, vorzugsweise in Einheitsdosierungsform. Flüssige Präparate können als Verfahren zur Herstellung therapeutisch
wirksamer Steroidverbindungen

Anmelder:

The Upjohn Company,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener

und Dr. H. J. Wolff, Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.-Hoechst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
William Julius Wechter,
Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 4. Februar 1963
(256 106)

Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verabreicht werden. Die Verfahrensprodukte fördern auch die Emulgierwirkung von Fetten.

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes für das erfindungsgemäße Verfahren, 3a - Hydroxy - 17/9 - äthyl-5/J-androstan-ll-on, wird 3a-Hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion durch Umsetzung mit einem Alkandithiol, wie Äthandithiol, in Gegenwart einer organischen Säure und eines starken Lewis-Katalysators, wie Bortrifluoridätherat, in ein 3«-Hydroxy-5/i-pregnan-ll,20-dion-20-thioketal übergeführt, dessen Desulfurierung nach Mozingo, z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Raney-Nickel, 3a-Hydroxy-17/S-äthyl-5/>'-androstan-ll-on ergibt.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel

A. Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 3u-Hydroxy-17/S-äthyl-5ß-androstan-ll-on, wurden 4 g 3«-Hydroxy-5/?-pregnan-ll,20-dion (J. Amer. Chem. Soc, 74, S. 483 [1952]) in 40 ml Eisessig gelöst und mit 15 ml Äthandithiol und 15 ml Bortrifluoridätherat in 40 ml Eisessig etwa 16 Stunden bei Raum-

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temperatur behandelt. Die Lösung wurde mit 15 ml Wasser verdünnt, die leichtflüchtigen Bestandteile wurden unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser auf etwa 500 ml gebracht. Darauf wurde das Produkt mit Äther extrahicrt. Die Ätherextrakte wurden nacheinander mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Beim Kristallisieren des Rückstands aus Aceton erhielt man 2,14 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 171,5 bis 174,5°C. Die Umkristallisation ergab analysen-

ketal-3-acctat vom Schmelzpunkt 174,0 bis 177,0⁰C; IR-Absorptionsmaxima bei 1725 und 1696 cm "¹. _t5 Analyse für C25H38O3S2:

Berechnet ... C 66,62, H 8,50, S 14,23;
gefunden ... C 66,58, H 8,63, S 14,18.

1 g 3a-Hydroxy-5/9-pregnan-ll,20-dion-20-thioketal-3-acetat wurde in 50 ml Alkohol gelöst, darauf mit 15 ml Wasser versetzt, die 1 g Kaliumcarbonat enthielten, und die Lösung auf einem Dampfbad etwa 16 Stunden erhitzt. Beim Verdünnen mit 125 ml heißem Wasser erhielt man 950 mg eines kristallinen Feststoffes vom Schmelzpunkt 175,0 bis 177°C. Nach zweimaligem Umkristallisieren wurde analysenreines 3a-Hydroxy-5|?-pregnan-ll,20-dion-20-thioketal vom Schmelzpunkt 175,0 bis 177,0⁰C erhalten; IR-Absorptionsmaxima bei 3430. 3340 (Schulter) und 1688 cm-'.

Analyse für C23H36O2S2:

Berechnet ... C 67,59, H 8,88, S 15,69;
gefunden ... C 67,53, H 9,06, S 15,55.

5 g Sa-Hydroxy-S/J-pregnan-ll^O-dion^O-thioketal wurden in 200 ml Alkohol, der 50 ml Wasser enthielt, gelöst und mit etwa 15 g Raney-Nickel etwa 4 Stunden unter Rückfluß behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Alkohol gewaschen und das Filtrat auf etwa 50 ml eingeengt, worauf 3 g kristalline Tafeln vom Schmelzpunkt 149 bis 152¹C ausfielen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton, Äthanol und Wasser erhielt man analysenreines 3a-Hydroxy-17/3-äthyl-5/5-androstan-ll-on vom Schmelzpunkt 153,0 bis 154,0⁰C; IR-Absorptionsmaxima bei 3270, 3190 (Schulter) und 1700 cm"¹.

Analyse für C21H34O2:

Berechnet ... C 79,19, H 10,76; gefunden ... C 78,98, H 10,87.

B. 3a, 11/J-Dihydroxy-lla-methyl-17/?-äthyl-5/?-androstan

35 trum keine CO-(Carbonyl)-Banden aufwies. Eine Lösung des Produkts in Äthylenchlorid wurde an 125 g synthetisches Magnesiumsilikat adsorbiert und unter Gewinnung von 15 Fraktionen mit von 2 bis 10% ansteigenden Mengen Aceton in Hexankohlenwasserstoffen eluiert. Die Fraktionen 3 bis 7 enthielten 3,7 g 3a,ll/:MDihydroxy-lla-metbyl-17/?--äthyl-5/?-androstan; die IR-Absorption stimmte mit der angenommenen Struktur überein.

C. 3a, 11 ^-Dihydroxy-11 a-methyl-17/J-äthyl-5/V-androstan-3-acetat

Eine Lösung von 3,7 g 3a,1 l/f-Dihydroxy-lla-methyl-17/J-äthyl-5/5-androstan in 8 ml Pyridin und 4 ml Acetanhydrid wurde etwa 20 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Darauf wurde die Lösung mit Wasser auf etwa 50 ml verdünnt und der erhaltene Niederschlag mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde darauf in Äthanol gelöst und aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser kristallisiert. Man erhielt 2,63 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 96,5 bis 98° C. Durch Umkristallisation wurde analysenreines 3ß,Hß - Dihydroxylla-methyl-n^-äthyl-S/J-androstan-S-acetat vom Schmelzpunkt 98,0 bis 99°C erhalten; IR-Absorptionsmaxima bei 3480, 1740 (Schulter) 1720 und 1265 cm-i.

Analyse für C24O40O.?:

Berechnet ... C 76,55, H 7,71;
gefunden ... C 76,25, H 10,28.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroidverbindungen der allgemeinen Formel

CH₃ C₂H₅

H₃C

55

4 g 3<ii-Hydroxy-17/?-äthyl-5,a(-androstan-ll-on, gelöst in 100 ml trocknen! Benzol und 100 ml Äther, wurden bei 0°C mit einer Lösung von Methyllithium (hergestellt aus 9,5 g Metbylbromid und 1,33 g Lithium in 200 ml Äther) behandelt, worauf man das Gemisch im Verlauf von etwa 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen ließ, überschüssiges Methyllithium wurde durch Zugabe von Wasser zerstört. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Man erhielt ein gummiartiges Produkt, dessen IR-Absorptionsspek-RO

in der R Wasserstoff oder der Acetylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

C₂H₅

HO

mit Methyllithium umsetzt und gegebenenfalls anschließend die 3-ständige Hydroxylgruppe acetyliert.