DE1119264B

DE1119264B - Verfahren zur Herstellung von Enolaethern von í¸-3-Ketosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1119264B
Application number: DEV16478A
Authority: DE
Inventors: Alberto Ercoli
Original assignee: Francesco Vismara SpA
Current assignee: Francesco Vismara SpA
Priority date: 1959-05-04
Filing date: 1959-05-04
Publication date: 1961-12-14

Description

Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von 44-3-Ketosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe Im deutschen Patent 1068 256 wurde ein Verfahren beschrieben, das zur Darstellung der Enolbenzyläther von 17-Acyltestosteronen und 21-Acylcortisonen mit guten Ausbeuten und in reinem Zustand führt. Die gute Ausbeute an Enolbenzyläther wurde nach dem Verfahren dieses Patents durch Einwirkung von Benzylalkohol auf einen vorgebildeten, niedermolekularen Enolalkyläther des entsprechenden 44-3-Ketons an Stelle des freien 44-3-Ketons ermöglicht.
Es wurde nun gefunden, daß nicht nur die Enolbenzyläther, sondern auch höhere Enolalkyläther sowie Aryl- oder Cycloalkylenoläther von 44-3-Ketonen der Androstan- und Pregnanreihe im allgemeinen viel leichter und mit besserer Ausbeute erhalten werden können, wenn der gewünschte Alkohol nicht mit dem freien 44-3-Keton, sondern mit dem entsprechenden Enoläthyläther umgesetzt wird.
Es hat sich ergeben, daß die Ausbeuten an dem gewünschten Enoläther wenigstens um 20 bis 300/, höher liegen als unter Verwendung der direkten Methode, wenn man zuerst den Enoläthyläther des entsprechenden 44-3-Ketons nach den im folgenden beschriebenen Arbeitsweisen herstellt und ihn dann im Reinzustand oder in derselben Herstellungslösung der vorgesehenen Austauschreaktion mit einem aliphatischen Alkohol, der mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält, oder mit einem cyclo- oder arylaliphatischen Alkohol unterwirft. Dies gilt nicht nur für die Enoläther, wie dem Amyl-, Hexyl-, Heptyl- usw. bis zu Undecylenoläther, die nach der üblichen Methode mit sehr geringen Ausbeuten erhalten werden, sondern auch für die Enoläther, wie den Cyclopentyl- und Cyclohexylenoläther, die bei Verwendung der direkten Methode mit ziemlich guter Ausbeute erhalten werden.
Es ist bekannt, daß der Enolcyclohexylenoläther des Androstendions mit einer Ausbeute von 650/, der Theorie durch Einwirkung des Cyclohexanols auf das freie Androstendion erhalten werden kann. Diese Ausbeuten können bis auf etwa 850/, der Theorie gesteigert werden, wenn man zuerst den Enoläthyläther des Androstendions herstellt und ihn dann mit Cyclohexanol behandelt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, die Ausbeuten bedeutend zu verbessern, wenn sie zu niedrig sind, und ferner die gewünschten Verbindungen in den Fällen, in denen nach den üblichen Verfahren kein befriedigendes Ergebnis erreicht wird, zu erhalten, wie z. B. im Fall der Darstellung von höheren Enolalkyläthern. Das erfindungsgemäße Verfahren hat außerdem den Vorteil einer verkürzten Reaktionsdauer, da die normalerweise 15 bis 20 Stunden dauernde Reaktion nun viel rascher verläuft (einige Stunden sind mehr als ausreichend zur Umwandlung des 44-3-Ketons, in den Enoläthyläther und dann in den entsprechenden, gewünschten Enoläther). Zur praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Enoläthyläther des 44-3-Ketons mit einem Überschuß desjenigen Alkohols, mit dem er reagieren muß, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung saurer Natur umgeäthert.
Der umgesetzte Alkohol kann ein aliphatischer, normaler oder verzweigter Primär- oder Sekundäralkohol sein. Ferner kommen in Betracht cycloaliphatische Alkohole der Art des Cyclopentanols und des Cyclohexanols oder substituierte arylaliphatische Alkohole oder ein Phenol. Im allgemeinen kann die Reaktion mit jeder organischen, auch mehrfunktionalen Verbindung erfolgen, die eine alkoholische oder phenolische Hydroxygruppe enthält.
Der saure Katalysator, der zur Auslösung der Austauschreaktion benutzt wird, kann eine der üblicherweise zur Bildung von Enoläthem verwendeten Säuren sein. Es kommen daher in Frage Toluolsulfonsäure oder eine andere Säure derselben Art, wie z. B. Benzolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäuren, Anthrachinonsulfonsäuren u. ä., wie sie bereits im Patent 1068 256 erwähnt wurden. Als Katalysator können ferner eine Lewissäure, wie SnCl4, SbC15, oder auch Salze von organischen Basen mit Mineralsäuren, wie z. B. Pyridinhydrochlorid, verwendet werden.
Die Austauschreaktion verläuft im allgemeinen in einem organischen, vorzugsweise unpolaren Lösungsmittel. Es werden vorteilhafterweise Lösungsmittel, wie Benzol und seine Homologen, Cyclohexan, Isooctan, Tetrahydrofuran u. ä., verwendet. Auch halogenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenbromid, Chloroform und Tetrachloräthan, können allein oder in Mischung mit einem der obengenannten Lösungsmittel verwendet werden.
Das Reaktionsgemisch, das aus dem vorgebildeten Enoläthyläther des 44-3-Ketons, der in einem der obengenannten Lösungsmittel suspendiert oder gelöst ist aus dem Alkohol (bzw. Phenol), der zur Durchführung der Austauschreaktion gewählt wurde, und dem sauren Katalysator besteht, wird zum Sieden gebracht, wobei eine gewisse Zeit lang destilliert wird, damit das Äthanol, das sich während der Austauschreaktion bildet, durch Mitreißen oder durch azeotrope Mischung mit dem Lösungsmittel entfernt wird. Die Dauer der Destillation hängt natürlich vom Volumen des angewendeten Lösungsmittels und von der Menge des umgesetzten Äthylenoläthers ab.
Wenigstens zwei Drittel des Anfangsvolumens der Lösung sollen abdestilliert werden; man kann dann sicher sein, daß der Äthylalkohol aus dem Reaktionsgemisch vollkommen abdestilliert wird. Der Lösungsrückstand wird durch Zusatz einer schwachen organischen Base, wie z. B. Pyridin, leicht alkalisch gemacht und dann auf ein kleines Volumen konzentriert.
Die Kristallisation des Enoläthers im Rückstand kann durch Zusatz von Methanol, Äthanol, Hexan und anderen Lösungsmitteln dieser Art erleichtert werden.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß es nicht absolut notwendig ist, den als Ausgangsstoff benutzten Enoläthyläther gesondert herzustellen und ihn dann, nach Reinigung, der obengenannten Austauschreaktion zu unterwerfen. Die Reaktion kann auch in derselben Lösung durchgeführt werden, die den Enoläthyläther enthält, der durch Reaktion des d 4-3-Ketons mit Orthoameisensäureäthylester erhalten wurde. Wenn kein reiner Enoläthyläther zur Verfügung steht, kann zuerst das d4-3-Keton mit Orthoameisensäureäthylester und absolutem Alkohol kalt behandelt werden und dann die Mischung mit einem Überschuß des gewünschten Alkohols in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem unpolaren Lösungsmittel umgesetzt werden.
Die obige Reaktion liefert Ausbeuten an Enoläther, die diejenigen übertreffen, die erhalten werden, wenn man von reinem 3-Enoläthyläther ausgeht.
Die Enoläther, die nach dieser Erfindung hergestellt werden, haben folgende allgemeine Formel: in der S das Androstan- oder Pregnangerüst, R' Wasserstoff oder Methyl und R den Rest eines höheren aliphatischen, cycloaliphatischen, eventuell auch substituierten Kohlenwasserstoffes oder den Rest eines niederen aliphatischen oder arylaliphatischen Kohlenwasserstoffes, der im Molekül andere funktionelle nicht alkoholische Gruppen enthält, oder auch einen Arylrest bedeutet.
Die Enoläther, die in den Beispielen beschrieben werden, sind zum großen Teil neu und besitzen pharmakologische Eigenschaften, die im allgemeinen von denen des Ausgangsproduktes verschieden sind und in einigen Fällen das Gegenteil der Eigenschaften der Ausgangsprodukte darstellen. So besitzen z. B. die Enoläther des Testosterons nicht mehr die typischen androgenen und anabolischen Eigenschaften und auch nicht die Hormoneigenschaft der Ausgangsverbindung. Trotzdem sind sie als Scheinbehandlungsmittel für die Behandlung des Carcinoms, besonders des Brustcarcinoms, wirksamer als das Testosteron und seine Ester.
Auch die Enoläther des 19-Nor-testosterons zeigen bei der parenteralen Verabreichung nicht die androgenen Eigenschaften derAusgangsverbindung, während sie die anabolischen Eigenschaften völlig oder zum Teil behalten. Daher müssen diese Verbindungen als rein anabolische Agenzien angesehen werden, was übrigens durch den Wert des Verhältnisses Miogen-Androgen-Wirkung bewiesen wird, das das höchste ist, das bei synthetischen Verbindungen von Hormonen der Androgenreihe beobachtet werden konnte.
Im Gegensatz zum Testosteron besitzen die per os gegebenen Enoläther des Methyltestosterons eine anabolische und androgene Wirkung, die die der Ausgangsverbindung übertrifft.
Auch die Enoläther des Cortisons und des Hydrocortisons zeigen biologische Eigenschaften, die von denen der freien Ketone verschieden sind. Obwohl die thymolytische Wirkung praktisch unverändert bleibt, scheint es, daß sie keine atrophierende Wirkung auf das Granulationsgewebe besitzen. Wegen dieser Eigenschaften sind die 3-Enoläther des Cortisons und Hydrocortisons sehr bedeutend, da sie für die Behandlung einiger Infektionskrankheiten sowie auch einiger Systemerkrankungen benutzt werden können, in denen die bei den Cortisonverbindungen charakteristische Inhibitionswirkung auf die Entwicklung des Bindegewebes eher schädlich als nützlich ist. Außerdem scheint es, daß die Enoläther des Cortisons und des Hydrocortisons keinen Einfluß auf den Stoffwechsel der Kohlehydrate haben.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 Herstellung der Enoläther des Androstendions Einer siedenden Lösung von 37 ccm Cyclohexanol und 450 mg p-Toluolsulfonsäure in 2,51 Benzol fügt man 14 g Enoläthyläther des Androstendions (Schmp. 149 bis 151°C) hinzu, der aus dem Androstendion durch Behandlung mit Orthoameisensäureäthylester mit 95°/oiger Ausbeute erhalten wird.
Die Mischung wird gekocht und gleichzeitig 25 Minuten destilliert, so daß das gebildete Äthanol azeotrop mit Benzol entfernt wird. Der rückständigen Lösung werden dann 0,5 ccm Pyridin hinzugefügt; man konzentriert im Vakuum bis zur Trockene, nimmt mit Methylalkohol auf, saugt ab und kristallisiert aus einem einige Tropfen Pyridin enthaltenden Gemisch von Methanol. und Methylenchlorid um. Es werden 13,6 g Enolcyclohexyläther des Androstendions erhalten; Schmp. 163 bis 165°C; Ausbeute 83 °/o.
Wenn dieselbe Verbindung durch direkte Behandlung des freien Androstendions mit Cyclohexanol dargestellt wird, so liegen die Ausbeuten bei den günstigsten Bedingungen nicht über 65 % der Theorie.
Nach demselben Verfahren und durch Behandlung des Androstendions mit n-Hexanol an Stelle des Cyclohexanols erhält man den n-Enolhexyläther des Androstendions, Schmp. 85 bis 87°C, [a]D = -92°- (Dioxan), und bei Verwendung von n-Heptanol wird der entsprechende n-Enolheptyläther des Androstendions, Schmp. 66 bis 67°C, [a]D = -71° (Dioxan), dargestellt.
Beispiel 2 Herstellung der Enolcyclohexyläther von Testosteronestern Zuerst werden 8 g in 50 ccm Tetrahydrofuran gelöstes Testosteronphenylpropionat mit 8 ccm Orthoameisensäureäthylester in Gegenwart von 150 mg Pyridinhydrochlorid 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Man fügt dann der Mischung, die den Enoläthyläther des Testosteronphenylpropionats enthält, 800 ccm völlig wasserfreies Benzol und 10 ccm Cyclohexanol hinzu. Die Mischung wird wieder zum Kochen gebracht, und es wird etwa 20 Minuten abdestilliert, so daß das während der Austauschreaktion gebildete Äthanol azeotrop mit Benzol entfernt wird. Die verbleibende Lösung wird im Vakuum konzentriert; man nimmt mit Methylalkohol auf, saugt ab und kristallisiert vorteilhafterweise aus wenig Pyridin enthaltendem Methanol um. Man erhält den Enolcyclohexyläther des Testosteronphenylpropionats; Schmp. 135 bis 136°C; [a]D = -92,5° (Dioxan). Die Gesamtausbeute an reinem Produkt liegt über 800/, der Theorie. Auf gleiche Weise werden der Enolcyclohexyläther des Testosterons, Schmp. 130 bis 132°C, Enolcyclohexyläther des Testosteronformiats, Schmp. 137,5°C, [a]D = -149° (Dioxan), der Enolcyclohexyläther des Testosteronpropionats, Schmp. 141 bis 143°C, [a]D = -123° (Dioxan), der Enolcyclohexyläther des Testosteronvalerianats, Schmp. 125 bis 128°C, und der Enolcyclohexyläther des Testosteronönanthats, Schmp. 111 bis 113°C, [x]D = -104° (Dioxan), hergestellt.
Beispiel 3 Herstellung der Enolcyclopentyläther von Testosteronestern 10 g 3-Enoläthyläther des Testosteronönanthats, der durch die Einwirkung von Orthoameisensäureäthylester auf Testosteronönanthat erhalten wird, werden in etwa 800 ccm wasserfreiem Dioxan gelöst und mit 1,5 g Benzolsulfonsäure und 18 ccm Cyclopentanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden gebracht und bis zu zwei Dritteln des Anfangsvolumens verdampft. Der verbleibenden Lösung wird Pyridin zugefügt, und man engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, abgesaugt, getrocknet und aus einige Tropfen Pyridin enthaltendem Hexan umkristallisiert. Man erhält 8,5 g Enolcyclopentyläther des Testosteronönanthats; Schmp. 101 bis 103°C. Gesamtausbeute 780/, der Theorie.
Auf die gleiche Weise werden die Enolcyclopentyläther des Testosteronacetats, Testosteronpropionats, Testosteronvalerianats, Testosteronphenylpropionats und Testosteroncyclopentylpropionats erhalten.
Beispiel 4 Herstellung höherer Enolalkyläther von Testosteronestern Einer Mischung von 600 ccm wasserfreiem Benzol mit 6 cem n-Hexanol werden 0,15 g p.-Toluolsulfonsäure zugegeben. Man destilliert einen Teil des Lösungsmittels ab, um Feuchtigkeitsspuren azeotrop zu entfernen. Dann gibt man dem Reaktionsgemisch 3 g 3-Enoläthyläther des Testosteronphenylpropionats (Schmp. 107 bis 108°C) hinzu, und die Destillation wird etwa 30 Minuten lang fortgesetzt, so daß das während der Reaktion gebildete Äthanol völlig entfernt wird. Der verbleibenden Lösung fügt man 0,5 ccm Pyridin hinzu, und es wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen, getrocknet, abgesaugt und dann aus einige Tropfen Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert. Der n-Enolhexyläther des Testosteronphenylpropionats schmilzt bei 85 bis 86°C; [a]D = -89° (Dioxan). Die Ausbeute beträgt mehr als 90 °/o der Theorie.
Auf die gleiche Weise wird der n-Enolhexyläther des freien Testosterons, Schmp. 104°C, [a]D = -116° (Dioxan), n-Enolhexyläther des Testosteronpropionats, Schmp. 110 bis 112°C, [a]D = -115° (Dioxan), und n-Enolhexyläther des Testosteronönanthats, Schmp. 71,5 bis 72,5°C, [a]D = -96° (Dioxan), erhalten. Die Ausbeute liegt immer bei 9001, Aus dem Enoläthyläther des Testosteronönanthats wird bei Verwendung von n-Heptylalkohol an Stelle von n-Hexylalkohol mit guter Ausbeute der n-Enolheptyläther des freien Testosterons, Schmp. 89 bis 91'C, [a]D = -11' (Dioxan), und der n-Enolheptyläther des Testosteronönanthats, Schmp. 64 bis 66°C, erhalten.
Auf gleiche Weise, mit etwa quantitativen Ausbeuten erhält man bei Behandlung mit dem geeigneten Alkohol: Enolisoamyläther des Testosteronönanthats, Schmp. 78°C, Enolisoamyläther des Testosteronphenylpropionats, Schmp. 90 bis 92°C, sek.-Enolbutyläther des Testosteronpropionats, Schmp. 129 bis 130°C, [x]D = -130° (Dioxan), tert.-Enolamyläther des Testosteronpropionats, Schmp. 122 bis 125°C, [a]D = -120° (Dioxan), u. ä. hergestellt.
Beispiel 5 Arbeitet man wie im Beispiel 2, so erhält man mit 78 °/o Gesamtausbeute bei vorausgegangener Behandlung des Testosteronacetats mit Orthoameisensäureäthylester und Äthanol und dann mit Glykolsäureäthylester in Tetrahydrofuran in Gegenwart von p.-Toluolsulfonsäure, den Enolcarbäthoxymethyläther des Testosteronacetats; Schmp. 120 bis 121°C; [a]D = -121° (Dioxan).
Aus Testosteronpropionat und Glykolsäuremethylester erhält man den Enolcarbomethoxymethyläther des Testosteronpropionats; Schmp. 103 bis 105°C; [a]D = -120° (Dioxan). Auf gleiche Weise wird der Enolchloräthyläther des Testosteronpropionats, Schmp. 148 bis 150°C, [a]D = -124° (Dioxan), durch Behandlung von dessen Enoläthyläther mit Äthylenchlorhydrin hergestellt.
Beispiel 6 Herstellung der Enolnitrobenzyläther von Testosteronestern Einer Mischung von 300 ccm Toluol und 4 ccm p.-Nitrobenzylalkohol werden 0,2 g p.-Toluolsulfonsäure zugegeben. Man destilliert einen Teil des Lösungsmittels ab, um Feuchtigkeitsspuren azeotrop zu entfernen. Man fügt der Mischung dann 1,5 g Enoläthyläther des Testosteronacetats hinzu und setzt die Destillation etwa 30 Minuten fort.
Der verbleibenden Lösung werden einige Tropfen Pyridin hinzugegeben, um die p-Toluolsulfonsäure zu neutralisieren, und es wird im Vakuum konzentriert. Man nimmt den Rückstand mit wenigem Methylalkohol auf, saugt ab und kristallisiert aus Aceton-Methylalkohol um. Der Enol-p-nitrobenzyläther des Testosteronacetats schmilzt bei 205 bis 208°C. Auf die gleiche Weise wird der Enol-m-nitrobenzyläther des Testosteronönanthats hergestellt; Schmp. 119,5 bis 120,5'C; [a]D = -73' (Dioxan). Auf die gleiche Art erhält man Enol-p-nitrobenzyläther und Enol-m-nitrobenzyläther anderer Testosteronester, wie von Testosteronpropionat, -valerianat, -undecylat und -phenylpropionat.
Beispiel 7 Herstellung des Enolphenyläthers des Testosteronpropionats Einer siedenden Lösung von 6 g Phenol und 0,1 g Pyridinhydrochlorid in 300 ccm wasserfreiem Benzol fügt man 3 g Enoläthyläther des Testosteronpropionats hinzu. Man destilliert schnell 1 Stunde ab und fügt dabei andauernd frisches Benzol hinzu, bis das Volumen 100 ccm beträgt. Man setzt dann 0,3 ccm Pyridin hinzu und destilliert im Vakuum ab. Der Rückstand, der aus dem Enolphenyläther des Testosteronpropionats besteht, wird mit Methanol ausgezogen und aus Methylenehlorid-Methanol umkristallisiert; Schmp. 102 bis 103'C, [a]D = -132' (Dioxan).
Beispiel 8 Herstellung der Enolcyclohexyläther von 19-Nor-testosteronen 500 mg 19-Nor-testosteronpropionat, gelöst in 1 ccm Tetrahydrofuran, werden mit 0,5 ccm Orthoameisensäureäthylester, 0,27 ccm Äthanol und 5 mg p-Toluolsulfonsäure 45 Minuten kalt behandelt; dann werden einige Tropfen Pyridin hinzugefügt; es wird konzentriert und mit Methanol ausgezogen. Man erhält mit 85°/Qiger Ausbeute den Enoläthyläther des 19-Nor-testosteronpropionats; diese neue Verbindung schmilzt bei 116 bis 118°C; [a]D = -155' (Dioxan).
Der so erhaltene Enoläthyläther des 19-Nor-testosteronpropionats wird bei Behandlung mit Cyclohexanol nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren in den Enolcyclohexyläther des 19-Nortestosteronpropionats umgewandelt, der bei 124 bis 126'C schmilzt; [x]D = -135' (Dioxan). Gesamtausbeute 72 °/o der Theorie.
Auf ähnliche Weise führt man die Umwandlung des Enoläthyläthers des 17x-Äthynyl-19-nor-testosteronacetats, Schmp. 183 bis 185'C; [«]D = -212' (Dioxan), des Enoläthyläthers des 17oc-Äthynyl-19-nortestosterons, Schmp. 172 bis 174'C; [oc]D = -222' (Dioxan), und des Enoläthyläthers des 17x-Methyl-19-nor-testosterons, Schmp.125 bis 128' C, [YID = -165' (Dioxan), in den entsprechenden Enolcyclohexyläther durch.
Beispiel 9 Herstellung der n-Enolhexyläther von Cortison-und Hydrocortisonestern Einer Lösung von 8 g Cortisonönanthat in 50 ccm wasserfreiem Benzol werden 8 ccm Orthoameisensäureäthylester und 80 mg p-Benzolsulfonsäure hinzugefügt. Nach etwa 10 Minuten gibt man 800 ccm wasserfreies Benzol und 8 ccm n-Hexylalkohol hinzu und destilliert das Reaktionsgemisch ab, bis das Äthanol entfernt ist. Die verbleibende Lösung wird mit Pyridin neutralisiert und im Vakuum völlig verdampft. Der Rückstand wird aus wenig Pyridin enthaltendem Methanol umkristallisiert; man erhält n-Enolhexyläther des Cortisonönanthats; Schmp. 105 bis 107°C; [aID = 2' (Dioxan). Die Ausbeute übersteigt 800/, der Theorie. Auf die gleiche Weise wird der Enol-n-hexyläther des Cortisonacetats erhalten; Schmp. 143 bis 144'C; [a]D = -I-19,8' (Dioxan).
Auf die gleiche Art erhält man die entsprechenden Enol-n-hexyläther des Hydrocortisonacetats und des Hydrocortisonönanthats.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von d 4-3-Ketosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe der allgemeinen Formel in der S das Androstan- oder Pregnangerüst ergänzt, R Wasserstoff oder Methyl und R den Resteines höheren aliphatischen, cycloaliphatischen, gegebenenfalls auch substituierten Kohlenwasserstoffes oder den Rest eines niederen aliphatischen oder arylaliphatischen Kohlenwasserstoffes, der im Molekül andere funktionelle nicht alkoholische Gruppen enthält, oder einen Arylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man den vorgebildeten Enoläthyläther eines entsprechenden d 4-3-Ketosteroids mit der dem Rest R entsprechenden Hydroxyverbindung, die ein Alkohol oder ein Phenol sein kann, umäthert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydroxyverbindung einen primären, sekundären oder tertiären höheren Alkohol der ahphatischen Reihe, einen niederen Alkohol der aliphatischen Reihe, der im Molekül andere funktionelle nicht alkoholische Gruppen enthält, einen Alkohol der cycloaliphatischen oder arylaliphatischen Reihe, der im Molekül andere funktionelle nicht alkoholische Gruppen enthält, oder ein Phenol verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem organischen, vorzugsweise unpolaren Lösungsmittel, wie Benzol und seinen Homologen, Cyclohexan, Isooctan, Tetrahydrofuran, Dioxan u. ä., oder in einem organischen, halogenhaltigen Lösungsmittel, wie Äthylenbromid, Chloroform oder Tetrachloräthan, durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators, insbesondere einer aromatischen Sulfonsäure, einer Lewissäure oder eines Salzes einer organischen Base mit einer Mineralsäure durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der als Ausgangsstoff verwendete Enoläthyläther des 44-3-Ketosteroids durch kalte Einwirkung von Orthoameisensäureäthylester auf das 44-3-Keton in Gegenwart von wasserfreiem Äthanol erhalten wurde.