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DE2426779A1 - 1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene - Google Patents

1.3-oxygenierte 8 alpha-oestratriene

Info

Publication number
DE2426779A1
DE2426779A1 DE19742426779 DE2426779A DE2426779A1 DE 2426779 A1 DE2426779 A1 DE 2426779A1 DE 19742426779 DE19742426779 DE 19742426779 DE 2426779 A DE2426779 A DE 2426779A DE 2426779 A1 DE2426779 A1 DE 2426779A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
triene
bis
acid
isopropylidenedioxy
oestra
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19742426779
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Dr Hofmeister
Henry Dr Laurent
Friedmund Dr Neumann
Yukishige Dr Nishino
Klaus Dr Prezewowsky
Rudolf Prof Dr Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19742426779 priority Critical patent/DE2426779A1/de
Priority to DK368174A priority patent/DK132707C/da
Priority to SE7409152A priority patent/SE7409152L/xx
Priority to DD17986474A priority patent/DD114257A5/xx
Priority to DD18358974A priority patent/DD115658A5/xx
Priority to IE1462/74A priority patent/IE39873B1/xx
Priority to AU71124/74A priority patent/AU478074B2/en
Priority to HU74SCHE482A priority patent/HU172200B/hu
Priority to NO742547A priority patent/NO742547L/no
Priority to US05/487,988 priority patent/US3951958A/en
Priority to BE146510A priority patent/BE817599A/xx
Priority to FI2140/74A priority patent/FI53577C/fi
Priority to JP49080117A priority patent/JPS5032161A/ja
Priority to CA204,666A priority patent/CA1030950A/en
Priority to NL7409489A priority patent/NL7409489A/xx
Priority to PL18158474A priority patent/PL92573B1/pl
Priority to IL45260A priority patent/IL45260A/xx
Priority to FR7424501A priority patent/FR2236504B1/fr
Priority to GB31242/74A priority patent/GB1482285A/en
Publication of DE2426779A1 publication Critical patent/DE2426779A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

  • 1.3-oxygenierte 8α-Östratriene Zusatz zur Patentanmeldung P 23 36 433.2 Im Hauptpatent * (Patentanmeldung P 23 36 433.2) werden 16,17-Alkylendioxy-8α-östratriene der allgemeinen Formel I beschrieben worin die Älkylendioxygruppen 16a,17a- oder 16ß,17ß-ständig sein können und R1 Wasserstoff, einen Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder sauerstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Rest und R2 eine Niedrigalkylgruppe bedeuten und R3, R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Niedrigalkyl-, einen Aralkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten.
  • Diese Verbindungen weisen eine günstige dissoziierte pharmakologische Wirksamkeit auf. Aufgrund der stark vaginotropen und schwach uterotropen Wirkung sind sie bevorzugt zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause geeignet.
  • In Weiterentwicklung des Hauptpatentes...............
  • (Patentanmeldung P 23 36 433.2 wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 einen Sulfonsäurerest darstellt , eine mindestens gleich günstige dissoziierte pharmakologische Wirksamkeit aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft demnach 1.3-oxygenierte 8a-Östratriene der allgemeinen Formel Ia worin die Alkylendioxygruppen 16a,17a- oder 16ß,17ß-ständig sein können und R¹ einen Sulfonsäurerest, R2 eine Niedrigalkylgruppe und R3, R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Niedrigalkyl-, einen Aralkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten.
  • Als Sulfonsäurereste kommen solche von aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen sowie Aminosulfonsäuren in. Frage,die noch weitere Bubstituenten enthalten können. Aliphatische Sulfonsäuren sollen vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome enthalten und können beispielsweise durch Halogen wie zum Beispiel Chlor substituiert sein.
  • Beispielsweise seien folgende aliphatische Sulfonsäuren genannt: Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure. Als cycloaliphatische Sulfonsäuren sind vorzugsweise Cyclopentan- und Cyclohexansulfonsäure geeignet.
  • Aromatische Sulfonsäuren sind vorzugsweise Benzolsulfonsäure, poluolsulfonsäure und p-Chlorbenzolsulfonsäure. Als Aminosulfonsäuren kommen beispielsweise N,N-disubstituierte Aminosulfonsäuren in Betracht, wobei die beiden Substituenten Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkylengruppe mit 4-6 Gliedern darstellen.
  • Beispielsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis(B-chloräthyl\ aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure.
  • Als Substituenten R2, R3 oder R4 komn n Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, von denen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe genannt seien. Bevorzugte Reste sind die Methyl- oder Äthylgruppe.
  • Als Aralkylgruppen kommen vorzugsweise solche mit 7 - 10 Kohlenstoffatomen in Frage, von denen beispielsweise der Phenylbutyl-, Phenyläthyl- und der Benzylrest genannt seien, bevorzugt ist der Benzylrest.
  • Mögliche Substituenten am Phenylrest stellen Halogenatome und Niedrigalkylreste sowie Hydroxy-, Alkoxy-, Nitro- und Aminogruppen dar.
  • Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die 8a-östratriene der allgemeinen Formel Ia als Wirkstoff enthalten.
  • Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdunnllngsmitteln, Geschmakskorrigentien in die gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragees, kapseln, Lösungen usw., überführt.
  • Die WirkstoffkLonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,01 bis 10 mg; Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,1 bis 20 mg/ml Lösung.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit der Form der Verabfolgung und der jeweiligen ausgewählten Verbindung ändern. Darüber hinaus kann sie sich nach dem jeweiligen Behandelten ändern. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Dosen eingeleitet, die wesentlich geringer sind als die maximale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung langsam gesteigert, bis die nach den Umständenoptimale Wirkung erreicht wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration verabfolgt, die wirksame Ergebnisse bewirken kann, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, so werden sie vorzugsweise in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich von ungefähr 0,02 mg bis ungefähr 20 mg liegt, obgleich, wie oben ausgeführt, Abänderungen vorgenommen werden können und es wünschenswert sein kann, eine Dosishöhe von mehr als 20 m£ zu verwenden. Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefähr 0,03 mg bis ungefähr 5 mg vorzugsweise verwendet.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von 16, 17, Alkylendioxy-8α-östratrienen der allgemeinen Formel I a, gemäß Hauptpatent............... (Patentanmeldung P 23 36 433.2).
  • dadurch gekennzeichnet, daß man ein 16, 17-Dihydroxy-8α-ostratrien der allgemeinen Formel II worin die Hydroxygruppen 16a,17a- oder'16ß,17ß-ständig sein können und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Carbonylverbindung der Formel III worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starren Säure kondensiert und anschließend ggf. freie Hydroxygruppen mit einem Sulfonsäurederivat verestert.
  • Bei der Kondensation des 16α,17-Diols mit der verfahrensgemäß anzuwendenden Carbonylverbindung dient diese im allgemeinen sowohl als Kondensationsmittel als auch als Lösungsmittel, was jedoch nicht ausschließen soll, daß man die Reaktion auch in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungs-, Verdünnungsmittels beziehungsweise Lösungsvermittlers, wie zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran, Glyme oder Diglyme durchführen kann. Als verfahrensgemäß anwendbare Carbonylverbindungen kommen insbesondere in Frage: Formaldehyd, Acetaldehyd, Aceton, Methyläthylketon, Methylbutylketon, Äthylbutylketon, Acetophenon, Benzophenon, Methylbenzylketon, Benzaldehyd, p-Fluoracetophenon, p-Chloracetophenon, p-Xydroxyacetophenon und ähnliche. Als Katalysator für die gewünschte Kondensation dienen starke Säuren, insbesondere Lewissäuren. Beispielsweise genannt seien konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure, Bortrifluoridätherat und ähnliche. Im allgemeinen reichen bereits wenige Tropfen dieser katalytisch wirkenden Säuren aus, um die Umsetzung in gewünschter Weise durchführen zu können. Die Kondensation selbst läuft dann im allgemeinen unter sehr milden Reaktionsbedingungen ab. In der Regel sind Raumtemperatur oder eine leicht erhöhte Reaktionstemperatur und eine Reaktionszeit. von etwa 1 - 8 Stunden ausreichend.
  • Die gegebenenfalls anschließende Veresterung wird ebenfalls nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Die Sulfonylierung der 1- und 3-Hydroxygruppen erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säurechlorid bzw. Pyridin/Säureanhydrid bei Raumtemperatur. Man kann jedoch auch auf das Steroid Säureanhydride in Gegenwart von Pyridin in der Wärme einwirken lassen.
  • Die verfahrensgemäß als Ausgangsverbindungen eingesetzten 16,17-Dihydroxy-8a-östratriene können nach Verfahren, wie sie am Beispiel des 1.3.16ß.17ß-Tetrahydroxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien (A) beziehungsweise des 1.3.16a,17a-Tetrahydroxy-8«-östra-1.3.5(10)-trien (B) gezeigt werden, dargestellt werden. In 1- und 3-Stellung einen anderen R¹-Substituenten tragende Verbindungen können nach analogen, dem Fachnann geläufigen Methoden erhalten werden.
  • A: 1.3.16ß.17ß-Tetrahydroxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien Zu einer Suspension von 17 g Mg-Spänen in 15 ml abs. THF -gibt man eine Spur Jod und 2 ml Äthylbromid und leitet nach Erwärmen auf 500C langsam bis zum Temperaturabfall auf Rauntemperatur Vinylchlorid ein. Während des Einleitens tropft man 250 ml abs. THF zu. In diese Vinylgrignardlösung tropft man bei 200C die Lösung von 52,4 g 6.8-Dimethoxy-tetralon in 84 ml abs. THF und 82 ml abs. Benzol langsam ein und läßt über Nacht in Kühlraum unter N2 stehen. ITach Erwärmen auf Raumtemperatur gibt man den Ansatz in die llischung von 84 ml Eisessig und 350 ml Eiswasser, rührt -30 Minuten nach, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert mit Benzol nach.
  • Die vereinigten organischen Extra7lcte werden mit NaHCO 3-Lö-Lösung und Wasser neutral gewaschen und getrocknet. In diese Lösung der Vinolverbindung gibt man 38 g 2-Methyl-cyclopentan-dion (1.3) und 160 ng Kaliumhydroxid (pulv.) zu, engt auf die Hälfte ein, tropft vorsichtig 170 ml Methanol zu und erwärmt 3 Stunden unter N2 zum Sieden. Man läßt auf Rauntemperatur abkühlen, verdünnt mit Äther und entfernt das überschüssige 2-Methylcyclopentandion-(1.3) durch Extraktion mit lO%-iger Natronlauge, Nach Neutralwaschen mit Wasser, Drocknen und Eindampfen wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 66 g 1.3-Dimethoxy-8.14-seco-1.3.5(10).9(11)-östratetraen-14.17-dion; Schmelzpunkt 87/88-89°C.
  • Eine Lösung von 69 g 1.3-Dimethoxy-8.14-seco-1.3.5(10).9(11)-östratetraen-14.17-dion in 940 ml dest. Benzol wird mit 3 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird mit kalter NaHCO3-Lösung extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan über Sohle erhalt man 60 g rac.-1.3-Dimethoxy-1.3.5(10).8.14-östrapentaen-17-on; Schmelzpunkt 120-121°C.
  • 0,12 g rac.-1.3-Dimethoxy-1.3.5(10).8.14-östrapentaen-17-on in 40 ml THF werden in Gegenwart von 60 mg ialladium/CaCO3 (5%-ig) innerhalb von 17 Stunden bei Raumtemperatur unter 50 atü H2-Druck hydriert. Danach wird vom Eatalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 20 mg rac.-1.3-Dimethoxy-8α-östra -1.3.5(10)-trien-17-on. Schmelzpunkt 158-160°C.
  • Eine Mischung von 25 g Pyridin-Hydrochlorid und 2,5 g 1.3-Dimethoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on wird unter 1T2 und Rühren 3 Stunden auf 2000C erhitzt. beach Abkühlen, Zugabe von 120 ml Pyridin und 12 ml Essigsäureanhydrid und 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung in EiswasserTaCl gegeben, 1/2 Stunde gerührt, abfiltriert und aufgearbeitet.
  • Das Rohprodukt (2,5 g)wird durch Gradientenchromatographie (60 g SiO2; Methylenchlorid/ 10 % Aceton) gereinigt. Man erhält nach Umkristallisation aus Methanol 710 mg rac.-1.3-Diacetoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on. Schmelzpunkt 179-180,5°C.
  • Eine Mischung aus 5 g rac.-1.3-Diacetoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on, 100 ml Isopropenylacetat und 14,4 g p-Toluolsulfonsäure wird 21 Stunden unter leichtem N2-Strom auf 105°C erwärmt. Nach Erhitzen auf 125°C werden langsam 50 ml Isopropenylacetat abdestilliert. Nach dem Abkühlen werden 10 ml Pyridin zugesetzt, es wird mit Methylechlorid verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum.abgedampft. Nach Chromatographie an 260 g SiO2 erhält man 3 g öliges rac.-1.3.17-Triacetoxy-8α-östra-1.3.5(10).16-tetraen, das als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.
  • 2 g rac.-1.3.17-Triacetoxy-8α-ösatra-1.3.5(10).16.-tetraen werden in 40 ml Eisessig mit 2,15 g Bleitetraacetat 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird am Reaktionsverdampf er eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Durch präparative Dünnschichtchromatographie werden geringe Mengen Ausgangssubstanz abgetrennt. Nach Elution mit Aceton wird mit Acetanhydrid und Pyridin nachacetyliert. Nach Aufarbeitung und Unkristallisation aus Methylenchlorid/Isopropyläther erhält man 700 mg rac.-1.3.16ß-Triacetoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on.
  • 500 mg 1.3.16ß-Triacetoxy-8α-ösatra-1.3.5(10)-trien-17-on werden in 10 ml TM' zu einer Suspension von 500 mg Lithiunaluminiumhydrid in 15 ml TRF unter Eiskühlung zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml Eisessig vorsichtig zugegeben. Die Lösung wird mit Äther verdünnt und bei Eistemperatur nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Nach Aufarbeitung erhält man 250 mg rac.-8α-ösatra-1.3.5(10)-trien-1.3.16ß.
  • 17ß-tetrol.
  • Analog wird erhalten: rac.-18-Methyl-8α-ösatra-1.3.5(10)-trien-1.3.16ß.17ß-tetrol.
  • B: 1.3.16α.17α-Tetrahydroxy-8α-östra-1.3.5(10).16-trien a) 2 g rac.-1.3.17-Triacetoxy-8α-ösatra-1.3.5(10).16.-tetraen werden in 70 ml Methylenchlorid unter Zugabe von 3 g Natriunsulfat sicc., 0,36 g Natriumacetat und 2,2 ml stabilisierter Peressigsäure in 2 Stunden bei Raumtemperatur epoxydiert. Die Reaktionsmischung wird bei Eistemperatur mit Wasser, Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel abgedampft. Der verbleibende Rückstand von 1,5 g rac.-1.3.17ß-Triacetoxy-16α.17α-epoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
  • 500 mg rac.-1.3.17ß-Triacetoxy-16α.17α-epoxy-8α-ösatra-1.3.5(10)-trien werden in 10 ml THF zu einer Suspension von 500 mg Lithiumtetrahydridoaluminat in 15 ml abs. Tm? unter Eiskühlung zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml Eisessig vorsichtig zugegeben.
  • Die Lösung wird mit äther verdünnt und bei Eistemperatur nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Man erhält 350 mg Rohprodukt, das durch Chromatographie an SiO2 in 280 mg rac.-8a-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.16α.17ß-tetrol und 70 mg rac.-8a-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.16α.17ß-tetrol getrennt wird.
  • b) 500 mg rac.-1.3.17ß-Triacetoxy-16α.17α-epoxy-8α-ösatra-1.3.5(10)-trien wurden in 50 ml Methanol suspendiert und mit 10 ml 5n-Schsrzefelsäure gemischt. Nach 15-stündigem Ruhren ist die Substanz in Lösung gegangen. Die Lösung wird am Reaktionsverdampfer eingeengt, das Konzentrat in eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegeben, der Niederschlag abfiltriert, in Essigester aufgenommen und mit Natriumchloridlösung neutral gewaschen. ach Ur2istallisation aus Aceton/Sexan erhält man 175 mg rac.-1.3.
  • 16α-Trihydroxy-8α-östrta-1.3.5(10)-trien-17-on.
  • 150 mg rac.-l. 3.16α-Trihydroxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on werden in 20 ml Pyridin aufgenommen und mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert und Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Umkristallisation aus Methanol ergibt 100 mg rac.-1.3.16α-Triacetoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on.
  • 500 mg 1.3.6α-Triacetoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on werden in 10 ml THF zu einer Suspension von 500 mg Litkiuntetrahydridoaluminat in 15 ml abs. THF unter Eiskühlung zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml Eisessig vorsichtig zugegeben. Die Lösung wird mit Äther verdünnt und bei Eistemperatur nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösur.g neutral gewaschen.
  • Man erhält 300 mg Rohprodukt, das durch Chromatographie an SiO2 in 8α-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.16α.17α-tetrol und 8α-Östra-1.3.5(10)-trien-1.3.16α.17ß-tetrol getrennt wird.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl als Racemate als auch als Enantionere erhalten werden. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß die Racemate durch Trennverfahren, wie sie allgemein für die Trennung optischer Antipoden bekannt sind, in die Enantiomeren aufgetrennt werden können. Die Erfindung schließt also Racemate und Enantiomere ein.
  • Beispiel 1 1.3-Bis-mesyloxy-16α.17α-isopropylidendioxy-8α-östra-1.3.5(10) trien Die Lösung von 500 mg 16a.17a-Isopropylidendioxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-1.3-diol in 5 ml Pyridin wird bei 000 mit 1 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 3 Tage bei 0 - 1000 gerührt.
  • Danach gibt man in Eiswasser (mit HCl angesäuert), filtriert ab und löst den Rückstand in Methylenchlorid. Nach Chromatographie an SiO2 erhält man 350 mg 1.3-Bis-mesyloxy-16a.17-isopropylidendioxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien.
  • Analog wird hergestellt: 1.3-Bis-mesyloxy-16ß.17ß-isopropylidendioxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien aus 16.17ß-Isopropylidendioxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-1.3-diol.
  • Beispiel 2 1.3-Bis-(diäthylamino-sulfonyloxy)-16ß-17ß-isopropylidendioxy-8a-östra-l.3.5(10)rtrien Die Lösung von 300 mg 16ß.17ß-Isopropylidendioxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-l.3-diol in 7 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wird mit 300 mg NaH (50ige Suspension in Paraffinöl) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Man gibt dann die Lösung von 1,2 g Diäthylaminosulfonylchlorid in 2 ml DMSO zu und läßt 25 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren und Stickstoff stehen. Man gibt in Eiswasser, neutralisiert mit Essigsäure und extrahiert mit Äther. Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes an SiO2 erhält man 190 mg 1.3-Bis-(diäthylamino-sulfonyloxy)-16ß.17ß-isopropylidendioxy-8ß-östra-1. 3.5(10)-trien.
  • Beispiel 3 1.3-Bis-(pyrrolidino-sulfonyloxy)-16ß.17ß-isopropylidendioxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien Analog Beispiel 2 erhält man aus 16ß.17ß-Isopropylidendioxy-8aöstra-1.3.5(10)-trien-1.3-diol durch Umsetzung mit Pyrrolidinosulfonylchlorid 1.3-Bis-(pyrrolidino-sulfonyloxy)-16ß.17ß-isopropylidendioxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien

Claims (7)

  1. Patentansprüche 1. 16,17-Alkylidendioxy-8α-östratriene der allgemeinen Formel Ia gemäß Rauptpatent................ (Patentanmeldung P 23 36 433.2) worin die Alkylidendioxygruppen 16a,17«- oder 16,l7ß-ständig sein können und R1 einen Sulfonsäurerest, R2 eine Niedrigalkylgruppe und R3, R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, einen Niedrigalkyl-, einen Aralkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten.
  2. 2.1.3-Bis-mesyloxy-16α.17α-isopropylidendioxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien.
  3. 3. 1.3-Bis-mesyloxy-16ß.17B-isopropylidendioxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien.
  4. 4. 1.3-Bis-(diäthylamino-sulfonyloxy)-16ß,17ß-isopropyliden dioxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien.
  5. 5. 1.3-Bis-(pyrrolidino-sulfonyloxy)-16ß.17ß-isopropylidendioxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien.
  6. 6. Arzneimittel auf Basis einer Verbindung gemäß Anspruch 1 - 5.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von 16,17-Alkylendioxy-8a-östratrienen der allgemeinen Formel Ia worin die Alkylidendioxygruppen 16«s17a- oder 16B,17ß-ständig sein können und R1 r R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man gemäß Hauptpatent (Patentanmeldung P 23 36 433.2) ein 16,17-Dihydroxy-8α-östratrien der allgemeinen Formel II worin die Hydroxygruppen 16α,17alpha;- oder 16ß,1713-ständig sein können und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einer Carbonylverbindung der Formel III worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Säure kondensiert undggf.
    anschließend freie Hydroxygruppen mit einem Sulfonsäurederivat verestert.
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FI2140/74A FI53577C (fi) 1973-07-13 1974-07-12 Foerfarande foer framstaellning av vid behandling av oestrogenbristtillstaond laempliga 1,3,16,17-tetrahydroxiderivat av 8alfa-oestratriener
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1260225A1 (de) * 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Hormonersatztherapie
WO2002094276A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
US7732430B2 (en) 2001-05-23 2010-06-08 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxilated estrogen for use in hormonal contraception
US7871995B2 (en) 2001-05-23 2011-01-18 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
US7923440B2 (en) 2002-06-11 2011-04-12 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein
US7943604B2 (en) 2002-06-11 2011-05-17 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
US8026228B2 (en) 2001-11-15 2011-09-27 Pantarhei Bioscience B.V. Estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US8987240B2 (en) 2002-10-23 2015-03-24 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy
US9034854B2 (en) 2002-07-12 2015-05-19 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002094276A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
EP1700602A1 (de) * 2001-05-18 2006-09-13 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutishe Zusammensetzung für die Hormonersatztherapie
US8048869B2 (en) * 2001-05-18 2011-11-01 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
EP1260225A1 (de) * 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Hormonersatztherapie
US7732430B2 (en) 2001-05-23 2010-06-08 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxilated estrogen for use in hormonal contraception
US7871995B2 (en) 2001-05-23 2011-01-18 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
US8026228B2 (en) 2001-11-15 2011-09-27 Pantarhei Bioscience B.V. Estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
US7943604B2 (en) 2002-06-11 2011-05-17 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
US7923440B2 (en) 2002-06-11 2011-04-12 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein
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