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Verfahren zur Herstellung von 17ß-Acetylsteroiden Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Umwandlung von 17x-Acetyl-17p-acyloxysteroiden in die entsprechenden
Verbindungen mit einer ß-Acetyl- oder Pregnan-Seitenkette.
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Das vorliegende Verfahren bildet somit ein wertvolles Verfahren für
die Herstellung beispielsweise von Progesteron oder 19-Nor-progesteron aus entsprechenden
17a-Äthinyltestosteronverbindungen oder aus 17x-äthinylöstradiol.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
ein entsprechendes 17:x-Acetyl-17ß-acyloxysteroid mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall
in flüssigem Ammoniak und anschließend mit einem niedermolekularen aliphatischen
Alkohol umsetzt.
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Das neue erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgende Gleichung,
in welcher nur der Ring D des Steroidgerüstes wiedergegeben wird, veranschaulicht:
In der obigen Gleichung steht R für eine Acylgruppe einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure
mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, d. h. für übliche bekannte Estergruppen, wie die
Acetat-, Benzoat- oder Cyclopentylpropionatgruppe.
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Die Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren werden nach einem
bekannten Verfahren aus den entsprechenden 17ß-Hydroxy-, 17a-Äthinylverbindungen
hergestellt, nach welchem zwecks Bildung der 17a-Dihalogenacetylgruppe aus der 17a-äthinylgruppe
eine Behandlung mit positivem Halogen und anschließend eine Halogenabspaltung durchgeführt
wird (Fieser und Fieser, Natural Products related to Phenanthrene, Third Edition,
S. 438).
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In Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde das Ausgangsprodukt,
wenn dieses eine 3-ständige Ketogruppe enthielt, in eine 3-Enolätherverbindung umgewandelt.
Sodann wurden die Ausgangsverbindungen 1/2 bis 2 Stunden mit einem Alkalimetall
oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak behandelt, worauf ein niedermolekularer
aliphatischer Alkohol, wie Methanol, zugesetzt wurde. Nach dem Eindampfen und Reinigen
bestand das erhaltene Produkt im Falle eines Erdalkalimetalles aus der entsprechenden
17ß-Acetylverbindung. Wurde ein Alkalimetall benutzt, so wurde auch die in 20-Stellung
vorhandene Ketogruppe zu einer 20-Hydroxygruppe reduziert, die jedoch durch übliche
Mittel, wie Chromsäure, leicht wieder in die 20-Ketogruppe zurückoxydiert werden
konnte. Ein anderer Vorteil der Verwendung eines Alkalimetalls in Ammoniak tritt
auf, wenn die Ausgangsverbindung einen aromatischen Ring A, wie im Acetat des 3-Methyläthers
von 17oc-Acetylöstradiol, besitzt. In diesem Falle wird auch der aromatische Ring
reduziert, so daß durch Hydrolyse der Äthergruppe und Oxydation 19-Nor-progesteron
erhalten wird.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Eine Lösung von 2 g 17a-Acetylöstradiol-diacetat in 20 ccm wasserfreiem
Dioxan wurde zu einer Lösung von 1 g Calcium in 300 ccm flüssigem Ammoniak gegeben
und das Gemisch 1 Stunde durchgerührt. Es wurden dann schnell 5 ccm Methanol zugesetzt,
und das Gemisch wurde eine weitere halbe Stunde durchgerührt und mit 5 g Ammoniumchlorid
versetzt. Das Ammoniak wurde abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und der
Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat
umkristallisiert.
Auf diese Weise wurde 17AA-Acetyl-1,3,5-östratrien-3-ol vom Smp. 244 bis 247°C erhalten.
Durch mehrfache Umkristallisationen aus demselben Lösungsmittel wurde ein. Produkt
vom Smp. 247 bis 249°C erhalten, [ajD+164° (Chloroform), das im Gemisch mit reiner
'authentischen Probe dieser Verbindung keine Schmelzpunkterniedrigung ergab; die
Infrarotspektren waren identisch.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 2 g Acetat des 17a-Acetylöstradiol-3-methyläthers
in 20 ccm wasserfreiem Dioxan wurde zu einer Lösung von 1 g Lithium in 500 ccm flüssigem
Ammoniak gegeben und das Gemisch 1 Stunde durchgerührt. Darauf wurden 50 ccm Methanol
und nach 15 Minuten weitere 4 g Lithium unter fortlaufendem Rühren zugesetzt. Das
Ammoniak wurde abgedampft, und nach Zusatz von Wasser wurde das anfallende Produkt
abfiltriert. Ohne weitere Reinigung wurde das 1 Stunde mit 30, cem- 4nwäßriger
Salzsäure und 50 ccm Methanol unter Rückfluß erhitzte Produkt abgekühlt und mit
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und das Äthylacetat abgedampft. Der ölige Rückstand wurde
in 50 ccm Aceton gelöst und bei Zimmertemperatur 1 Stunde mit einem Überschuß von
8n-Chromsäure behandelt, die in üblicher Weise durch Auflösen von Chromtrioxyd in
einem Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure und Wasser hergestellt wurde. Nach
dem Verdünnen mit Wasser wurde der kristallisierte Niederschlag abfiltriert, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und in Benzol gelöst. Die Lösung wurde durch eine kurze
Säule aus neutraler Tonerde (Aluminiumoxyd) filtriert, das Filtrat zur Trockne `eingedampft
und der Rückstand aus einem Gemisch von Aceton und Hexan kristallisiert, wodurch
19-Nor-progesteron vom Smp. 141 bis 144'C erhalten wurde, das keine Erniedrigung
in Mischung mit einer authentischen Probe von 19-Nor-progesteron zeigte; [a]D+154,5°
(Chloroform), A.ax 240 %t, log F 4,25. Das Infrarotspektrum war mit dem einer authentischen
Probe von 19-Nor-progesteron identisch. Beispiel 3 Eine Lösung von 1 g 3-Äthoxy-17ß-Alcoxy-19-nor-.d
3.6-pregnadien-20-on in 25 ccm wasserfreiem Dioxan würde zu einer Lösung von 0,5
g Calcium in 250 ccm flüssigem Ammoniak gegeben und das Gemisch 30 Minuten durchgerührt.
Darauf wurden 4 g Ammoniumchlorid zugesetzt, das Ammoniak abgedampft, der Rückstand
mit Wasser versetzt und der Feststoff abfiltriert. Letzterer wurde in einem Gemisch.
aus 5 ccm konzentrierter Salzsäure und 25 ccm Wasser unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt,
mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiemNatriumsulfatgetrocknet und zurTrockne eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde durch Filtration durch eine kurze Säule von neutraler
Tonerde gereinigt, worauf das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus einem
Gemisch von Aceton und Hexan auskristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde 19-Nor-progesteron
vom Smp. 140 bis 142°C erhalten, das in Mischung mit einer authentischen Probe der
Verbindung keine Erniedrigung ergab.
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Beispiel 4 2 g des 3,17-Diacetats von Isoallopregnan-3ß, 17ß-diol-20-on
in 20 ccm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden zu einer Lösung von 1 g Lithium in
500 ccm flüssigem Ammoniak gegeben und das Gemisch 1 Stunde durchgerührt. Darauf
wurden 4 g Ammoniumchlorid zugesetzt, das Ammoniak abgedampft, der Rückstand vorsichtig
mit Wasser versetzt und der Feststoff abfiltriert. Die Reinigung des Rückstandes
durch Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexan ergab Allopregnan-3ß-ol-20-on.
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Beispiel 5 Unter Anwendung des im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens,
aber unter Ersatz des Tetrahydrofurans durch Diäthyläther und des Lithiums durch
Natrium wurde dasselbe Allopregnan-3ß-ol-20-on erhalten.
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Beispiel 6 Unter Anwendung des im Beispie14 beschriebenen Verfahrens,
aber unter Ersatz des Lithiums durch Kalium wurde das gleiche Allopregnan-3ß-ol-20-ou
in praktisch der gleichen Ausbeute erhalten.
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Beispiel 7 Wurde entsprechend Beispiel 3 vom Äthylenoläther des 17ß-Acetoxy-iso-progesterons
ausgegangen, so wurde Progesteron erhalten.