CH513836A

CH513836A - Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom-bzw. 5a-Chlor-6B-acyloxy-steroiden

Info

Publication number: CH513836A
Application number: CH564767A
Authority: CH
Inventors: Otto Dr Halpern
Original assignee: Syntex Corp
Priority date: 1966-04-25
Filing date: 1967-04-20
Publication date: 1971-10-15
Also published as: GB1184104A; JPS5611719B1; JPS5526156B1; DE1618875C3; DE1793775A1; DE1618875A1; DE1793775B2; NL6705686A; DE1618875B2; NL7200176A; US3452003A

Description

Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom-bzw. 5a-Chlor-64-acyloxy-steroiden
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom- bzw. 5a-Chlor6ss-acyloxy-steroiden.

Die erfindungsgemäss hergestellten 5 a-Brom- bzw.

5 a-Chlor-6ss-acyloxy-steroide sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung wichtiger pharmakologischer Verbindungen, wie die 19-nor-Steroide. Nach Überführung in die entsprechenden Sa-Brom- bzw. 5a Chlor-6ss-hydroxy-steroide können sie mittels bekannter Verfahren, wie sie z. B. in den USA-Patentschriften Nrn. 3 033 862, 3206460 und 3235574 beschrieben sind, in wertvolle l9-nor-Steroide umgewandelt werden.

Bisher wurden Sa-Brom-6ss-hydroxy-steroide hergestellt, indem man ein A5-Steroid mit unterbromiger Säure oder einem unterbromige Säure liefernden Mittel in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure als Katalysator, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure usw., in einem wässrigen organischen Lösungsmittelmedium, wie z. B. wässriges Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan, aliphatische Ather, Äthylacetat, tertiäre Alkohole usw., umsetzte. Die bekannten Verfahren waren schwer zu handhaben oder durchzuführen und lieferten ein Produkt, das erhebliche, schwierig zu entfernende Nebenprodukte enthielt. Weiterhin lieferten die bekannten Verfahren eine niedrige Ausbeute an reinem Sa-Brom-6p-hydroxy- steroid, das heisst etwa 60-65 %.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 5a-Halogen-6ss-acyloxy- steroiden durch Umsetzung eines zl5-Steroides mit einem positives Halogen freisetzenden Mittel in einem organischen Reaktionsmedium, das die oben erwähnten Nachteile nicht aufweist und das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Halogen Brom oder Chlor und besagtes Reaktionsmedium eine praktisch wasserfreie Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen ist. Die genannte Umsetzung kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, ist einfach in der Handhabung, liefert eine hohe Ausbeute des gewünschten Scc-Brom- bzw. Sa-Chlor-6ss-acyloxy-steroids und ergibt ein Minimum an Nebenprodukten.

Ausserdem können die in den Mutterlaugen der Reaktion enthaltenen Nebenprodukte leicht wieder in das als Ausgangsverbindung eingesetzte dj-Steroid zwecks Rückführung in den Verfahrensprozess übergeführt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann am Beispiel der Ausgangsverbindung der Teilformel I wie folgt dargestellt werden:
EMI1.1

In den obigen Teilformeln steht X für Chlor oder Brom; R steht z. B. für Wasserstoff, Halogen, wie Chlor, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Acyloxygruppe, und R' steht für eine Acylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen. Typische Estergruppen umfassen Acetat, Propionat, Formiat, Butyrat, Benzoat, Cyclopentylpropionat usw. Ist in der 3-Stellung eine Estergruppe anwesend, so kann diese identisch mit der Estergruppe in der 6-Stellung oder von dieser verschieden sein (II; R' = Acyl).

Bei einer bevorzugten Durchführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Ausgangsmaterial I, ein d5-Steroid, mit 1-10 Moläquivalenten, vorzugsweise etwa 1-3 Moläquivalenten, eines positives Brom oder Chlor freisetzenden Mittels in einem Kohlenwasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium umgesetzt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen etwa 100 C oder etwas niedriger bis zu etwa 400 C oder mehr, vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 20-250 C) für etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden oder mehr durchgeführt werden. Es können höhere Temperaturen angewendet werden, was jedoch im allgemeinen keinen Vorteil mit sich bringt. Gewöhnlich sollten höhere Temperaturen vermieden werden, um die mögliche Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu verringern.

Die zweckmässigste Temperatur und Reaktionszeit sind durch übliche Versuche leicht zu bestimmen, wobei das besondere, als Ausgangsmaterial verwendete Steroid, und die Konzentration der Reaktionsteilnehmer in Betracht gezogen werden sollen. Diese Reaktion liefert eine Ausbeute von etwa 80-902 des gewünschten Sa Halogen-6W3-acyloxy-steroids (II), das leicht aus der Reaktionsmischung gewonnen oder abgetrennt werden kann.

Die während der obigen Reaktion gebildeten Nebenprodukte, die hauptsächlich aus dem entsprechenden 5a,60;-Dibrom- oder 5a,6ssDichlor-steroid und dem 5a- Acyloxy-6ss-brom- oder -chlor-steroid bestehen, können durch Behandlung mit Zink in Anwesenheit einer niedrigen Kohlenwasserstoffcarbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure, Ameisensäure, Buttersäure usw. vorzugsweise Essigsäure, leicht in die ursprüngliche Ausgangsverbindung, das heisst das d5-Steroid, umgewandelt werden. Diese Regeneration des S5-Steroid-Ausgangs- materials erfolgt zweckmässig, indem man fein zerteiltes Zinkpulver und eine Carbonsäure, z. B. Essigsäure, zu den Mutterlaugen zufügt, die in der obigen Reaktion erhalten wurden.

Auf diese Weise werden bis zu 13 % des ursprünglichen S5-Ausgangsmaterials zur Rückführung zurückgewonnen, was die durch diese Reaktion erzielbare Gesamtausbeute wirksam erhöht.

Diese Rückgewinnung kann gegebenenfalls zur weiteren Erhöhung der Gewinnung an Ausgangsmaterial aus den in den Mutterlaugen enthaltenen Nebenprodukten wiederholt werden. Das Verhältnis von Zink zu Mutterlauge sollte zwischen etwa 0,5 : 45 bis 4 : 45 Gewichtsteilen, vorzugsweise zwischen etwa 0,9: 45 bis etwa 1,2: 45, liegen. Das Verhältnis von Carbonsäure zu den Mutterlaugen sollte zwischen etwa 0,5 : 9 bis etwa 4: 9, vorzugsweise etwa 0,8 : 9 bis etwa 1,5 : 9, Gewichtsteilen liegen.

Als positives Halogen freisetztendes Mittel kann unterbromige Säure, N,N-Dichlordimethylhydanthoin, N,N-Dibromdimethylhydantoin und die N-Brom- und N-Chlorderivate von niedrigen aliphatischen Carbonsäureamiden oder -imiden verwendet werden, wie z. B.

N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid usw.

Das z15-Steroid wird, wie gesagt, mit einem, positives Chlor oder Brom freisetzenden Mittel in einem Kohlen wasserstoffcarbonsäurereaktionsmedium umgesetzt. Als Kohlenwasserstoffcarbonsäure wird zweckmässig eine niedrige Monocarbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Mischungen derselben, verwendet; in Betracht kommen z. B. auch Propionsäure, Buttersäure, Pentansäure, Benzoesäure, Cyclopentylpropionsäure usw.

Weiterhin kann auch eine Mischung von Carbonsäuren, z. B. Ameisensäure und Essigsäure, verwendet werden.

Die Carbonsäure oder Mischung von Carbonsäuren ist vorzugsweise wasserfrei; es können jedoch auch praktisch wasserfreie, das heisst technisch reine Carbonsäuren, verwendet werden. Falls die verwendete Carbonsäure Wasser enthält, kann das Wasser vor Beginn der Reaktion entfernt werden, indem man eine entsprechende Menge eines einfachen oder gemischten Carbonsäureanhydrids, wie z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Essigbuttersäureanhydrid usw., zufügt, das unter Bildung der entsprechenden Säure oder Säuren mit Wasser reagiert und dadurch das Reaktionsmedium wasserfrei macht. Daher kann diese Reaktion eine Mischung von 6ss-Estern oder einen einzigen 6ss Ester ergeben. Das Kohlenwasserstoffcarbons äurereaktionsmedium , das heisst die Carbonsäuren bzw. Mischungen derselben, können also durch die Zugabe eines Carbonsäureanhydrids wasserfrei gemacht werden.

Das Reaktionsmedium kann gegebenenfalls mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, verdünnt werden, das ein Lösungsmittel für das Steroid und/oder die Säure ist und gegenüber der Reaktion inert ist. Geeignete organische Lösungsmittel umfassen die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol usw., chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Chlorbenzol oder Tetrachlorkohlenstoff, Mischungen chlorierter Kohlenwasserstoffe mit Alkanen, wie Pentan, Hexan, Heptan, z. B. eine Mischung aus Chloroform und Hexan, Äther, wie Di äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und andere, bekannte, organische Lösungsmittel, wie Aceton, Sithyl- acetat, Dimethylsulfoxyd usw.

Die Menge des inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise des wasserfreien organischen Lösungsmittels, kann beträchtlich variieren, darf in der Regel jedoch nicht mehr als 60 Vol.% des gesamten Reaktionsmediums, vorzugsweise nicht mehr als 30%, betragen.

Gegebenenfalls kann zur Katalyse der Reaktion eine geringe Menge einer starken Säure, wie Perchlorsäure, Schwefelsäure usw., in der Reaktionsmischung mitverwendet werden. Gewöhnlich sollte der Säurekatalysator nicht mehr als etwa 1 Vor.% der gesamten Reaktionsmischung übersteigen. Die Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Säure ist im Hinblick auf das bereits saure Reaktionsmedium nicht entscheidend oder notwendig.

Die Konzentration der Reaktionsmischung kann beträchtlich variiert werden. Aus praktischen oder wirtschaftlichen Gründen wird vorzugsweise die geringst mögliche Carbonsäuremenge verwendet. Im allgemeinen sollte die Steroidkonzentration zwischen etwa 2 bis 50 Gew.% der gesamten Reaktionsmischung, vorzugsweise 5-35 %, betragen. Das Steroidausgangsmaterial braucht nicht im Reaktionsmedium gelöst zu sein, da sich auch eine Suspension des Steroids in befriedigender Weise in der Reaktion verhält.

Geeignete Ausgangsmaterialien sind z. B. mono-ungesättigte, nichtkonjugierte d5-Steroide, d. h. Steroide mit einer äthylenisch ungesättigten Bindung zwischen dem 5-Kohlenstoff und 6-Kohlenstoff. Es kommen z. B.

die Acylate, vorzugsweise die Acetate, von S5-Steroiden der Androstane, Pregnane, Sapogenine, Steroid-Alkaloide und Cholestane in Betracht. Typische 3ss-Acyloxy d-steroide sind z. B.:
3p-Acetoxy-androst-5-en-l 7-on,
3/, l7fl-Dihydroxy-androst-5-en-3-acetat-17-benzoat,
313,1 7ss-Diacetoxy-androst-5-en,
3 p-Acetoxy-pregn-5-en-20-on, 313-Acetoxy-cholest-5-en, die Diacetate und Dibenzoate von Cholest-5-en-313, 1 713-diol und Cholest-5-en-3ss,7ss-diol,
313-Acetoxy-A5-bis-nor-cholensäure, das Acylat, vorzugsweise das Acetat Campesterin, ss- Sitosterin, Clionasterin, a-Sitosterin und die Acylate,

vorzugsweise das Acetat von S5-Sapogeninen, z. B. Diosgenin, Yamogenin, Ruscogenin, Botogenin usw., und von z15-Alkaloiden, wie Solanidin, Solasodin, Rubijervin, Isorubijervin usw. Andere, als erfindungsgemässe Ausgangsmaterialien geeignete z15-Steroide umfassen die 3 Desoxy-A5-, 3 -Halogen-A8- und 3 -Hydroxy-A8-steroide, wie Androst-5-en-17-on, 3ss-Chlor-androst-5-en-17-on, 3B-Hydroxy-androst-5-en-17-on, Pregn-5-en-20-on usw.

Beispiel I
Zu 187 g Ameisensäure (90%ig) wurden 113 g Essigsäureanhydrid zugegeben, wobei die Temperatur etwa 10 Minuten auf etwa 55-650 C gehalten wurde.

Dann wurde die Mischung auf etwa 200 C abgekühlt, und unter Rühren wurden 100 g 3ss-Acetoxy-androst-5en-17-on zugefügt. Anschliessend wurden 59 g N-Bromsuccinimid zugegeben, wobei die Temperatur mittels eines Eisbades auf etwa 20-250C gehalten wurde.

Dann wurde die erhaltene Mischung eine Stunde gerührt, wobei die Temperatur auf 20-250C gehalten wurde. Anschliessend wurden etwa 10 g Natriumbisulfit in 50 cm3 Wasser zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde in etwa 850 cm3 Wasser gegossen, gerührt und filtriert; so wurde eine Mischung des 6ss-Acetates und 6ss-Formiates von Sa-Brom-3P, Gp-dihydroxy-androstan- 17-on-3-acetat erhalten, die wie folgt gereinigt wurde: Die rohen gemischten Ester wurden mit Wasser gewaschen und dann in 700 cm3 Methylenchlorid gelöst; die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt und bei atmosphärischem Druck konzentriert.

Der Rückstand wurde in 600 cm3 Methanol aufgenommen und die Lösung unter vermindertem Druck destilliert, bis das Volumen auf 400 cm3 verringert war. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 15-200 C abgekühlt und dann filtriert. Der Niederschlag wurde mit 150 cm3 Methanol gewaschen und lieferte eine reine Mischung des 6ss-Acetates und 6ss-Formiates des 5a-Brom-3ss,6ss dihydroxy-androstan-1 7-on-3-acetates. Durch Wiederholung der obigen Verfahrensweise unter Verwendung von N-Chlorsuccinimid anstelle von N-Bromsuccinimid wurden die entsprechenden Sa-Chlorverbindungen erhalten.

Die aus der Reinigung der gemischten Ester aus der obigen Reaktion erhaltenen Mutterlaugen (vereinigtes Filtrat und Waschwasser), 5 g Zinkpulver und 50 g Essigsäure wurden auf etwa 85-900C erhitzt. Dann wurden weitere 5 g Zinkpulver zugegeben und die Reaktionsmischung etwa eine Stunde auf einem Wasserdampfbad (85-950 C) erhitzt. Der grösste Teil des restlichen Lösungsmittels wurde dann abgedampft und 100 cm8 Benzol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde abgekühlt (auf etwa 200 C), und es wurden 100 g Wasser zugefügt. Dann wurde die Mischung filtriert und das zurückgewonnene Zink wurde mit etwa 50 cm3 Benzol gewaschen. Die wässrige Phase wurde vom Filtrat abgetrennt und verworfen.

Die verbleibende organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, abgetrennt und auf ein kleines Volumen eingedampft. Das kleine Volumen des Konzentrates wurde dann in 100 cm3 Methanol aufgenommen und die erhaltene Mischung auf ein kleines Volumen eingedampft.

Das erhaltene Konzentrat wurde anschliessend in etwa 80 cm3 Methanol gelöst, die erhaltene Lösung bis zur Sättigung konzentriert, auf etwa 200 C gekühlt und filtriert. Das erhaltene feste Produkt wurde mit Metha nol gewaschen und lieferte 3 13-Acetoxy-androst-5 -en- 17-on mit einem F. von 168,5-1700C. Eine zweite Ausbeute des obigen A5-Steroids wurde erhalten, indem die Mutterlauge eingedampft, abgekühlt, filtriert und gewaschen wurde; diese Ausbeute hatte einen F. von 164,5-1670 C.

Beispiel 2
Eine Mischung aus 100 g 3ss,17ss-Diacetoxy-androst- 5-en, 60 g N-Bromsuccinimid und 300 cm3 wasserfreier Essigsäure wurde unter Rühren etwa 70 Minuten bei Zimmertemperatur (20=250) gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung in 1 Liter Wasser, das etwa 12 g Natriumbisulfit enthielt, gegossen und die erhaltene Mischung filtriert. Das feste Produkt wurde mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst und die organische Phase abgetrennt und zur Trockne konzentriert.

So wurde 5a-Brom-3B,6B-1 7p-triacetoxyandrostan erhalten, das gegebenenfalls wie in Beispiel 1 weiter gereinigt werden kann.

Beispiel 3
Durch Wiederholung von Beispiel 1 unter Verwen dung von 3 13-Acetoxy- 1 713-benzoxy-androst-5 -en, 3ss- Acetoxy-pregn-5-en, 3ss-Acetoxy-pregn-5-en-20-on und 3ss-Acetoxy-cholest-5-en als Ausgangsmaterial wurde eine Mischung des entsprechenden 5 o-Brom-613-for- miates und 6ss-Acetates jedes der oben genannten 25- Steroide erhalten.

Beispiel 4
Zu einer Mischung aus 10 g 313-Acetoxy-androst-5- en-17-on und 10 cm3 97%iger Ameisensäure wurden 6,24 g N-Bromsuccinimid, in 20 cm3 Methylenchlorid suspendiert, zugefügt. Dann wurde die erhaltene Mischung etwa eine Stunde und 50 Minuten bei 15 bis 200 C gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde etwa 1 g Natriumbisulfit in 50 cm3 Wasser zugefügt, die dann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurden dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde SP-Acetoxy-fi a-brom-6iss-formoxy-androstan- 17- on mit einem F. von 210-212 C erhalten.

Beispiel 5
Eine Mischung aus 1 g Androst-5-en-17-on, 2 Mol äquivalenten N-Bromsuccinimid und 50 cm3 wasserfreier Essigsäure wurde 1,3 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 200 C gehalten wurde. Dann wurden 15 cm3 Wasser, die 1 g Natriumbisulfit enthielten, zugegeben und die Reaktionsmischung in 150 cm3 Wasser gegossen und gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; er lieferte das Sa-Brom-6B-acetoxy-androstan-17-on.

Beispiel 6
Zu einer Mischung aus 1 g 3ss-Acetoxy-androst-5- -en-17-on und 15 cm3 wasserfreier Essigsäure wurden 1,2 Moläquivalente N-Chloracetamid zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde etwa 2 Stunden bei 200 gerührt, dann in 50 cm3 Wasser gegossen und die erhaltene Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf 3,S,6ss-Di- acetoxy-5a-chlor-androstan-17-on erhalten wurde.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom- bzw. 5a- Chlor-613-acyloxy-steroiden, in welchen die Acyloxygruppe den Säurerest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 C-Atomen bedeutet, durch Umsetzung eines d5-Steroides mit einem positives Halogen freisetzenden Mittel in einem organischen Reak tionsmedium, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen Brom oder Chlor und besagtes Reaktionsmedium eine praktisch wasserfreie Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen ist.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als positives Chlor oder Brom freisetzendes Mittel N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N,N-Dibromdimethylhydantoin oder N,N-Dichlordimethylhydantoin und als Reaktionsmedium Ameisensäure, Essigsäure oder Mischungen derselben verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsmedium mit bis zu 60 Vor.%, bezogen auf das gesamte Reaktionsmedium, eines organischen, in bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittels verdünnt ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das positives Chlor oder Brom freisetzende Mittel in einer Menge von 1 bis etwa 10 Moläquivalenten pro Mol des d5-Steroids vorhanden ist, das d Steroid in einer Menge von etwa 2 bis etwa 50 Gew.% der gesamten Reaktionsmischungen vorhanden ist und die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 400 C während einer Zeitspanne von 15 Minuten bis 120 Minuten durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zwecks Rückbildung der beiläufig entstandenen Nebenprodukte in das A5-Steroid die aus der Umsetzung erhaltene Mutterlauge in Gegenwart einer niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit Zink behandelt und das wiedergewonnene A5-Ausgangssteroid in den Verfahrensprozess zurückführt.