DE1060392B - Verfahren zur Herstellung von Reichsteins-Substanz-S - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Reichsteins-Substanz-SInfo
- Publication number
- DE1060392B DE1060392B DEM36771A DEM0036771A DE1060392B DE 1060392 B DE1060392 B DE 1060392B DE M36771 A DEM36771 A DE M36771A DE M0036771 A DEM0036771 A DE M0036771A DE 1060392 B DE1060392 B DE 1060392B
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acetate
- diol
- substance
- reichsteins
- pregnane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 17-hydroxy-17-(2-hydroxy-1-oxoethyl)-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPAKILCZTKWIFK-JZTHCNPZSA-N [2-[(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 HPAKILCZTKWIFK-JZTHCNPZSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 101100005631 Mus musculus Ccni gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 hydrohalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
- Verfahren zur Herstellung von Reichsteins-Substanz-S Reichsteins-Substarz-S ist eines der lebenswichtigen Hormone der Nebennierenrinde und bildet gleichzeitig das Ausgangsmaterial für die mikrobiologische Synthese des Hydrocortisons. Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Reichsteins-Substanz-S sind hinsichtlich der Ausbeuten und der notwendigen Reaktionsstufen für die Praxis noch nicht befriedigend.
- Die erste technisch verwendbare Synthese von Reichsteins-Substanz-S wurde von Julian, Meyer, Karpel und Waller (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 72, S. 5145 [1950]) durchgeführt; sie verläuft über zehn Stufen, und die Ausbeute an Reichsteins-Substanz-S-21-acetat beträgt höchstens 240/,. Nacharbeitungen haben ergeben, daß es sehr schwierig ist, diese Ausbeuten regelmäßig zu reproduzieren. Eine weitere Synthese wurde im Jahre 1956 von Ringold, Rosenkranz und Sondheimer durchgeführt (journal of the American Chemical Society, Bd. 78, S. 820 [19561). Diese Synthese liefert etwas bessere Ausbeuten als die von julian, benötigt aber elf Reaktionsstufen.
- Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Reichsteins-Substanz-S zu entwickeln, welches höhere Ausbeuten bei gleichzeitiger Verringerung der benötigten Reaktionsstufen liefert.
- Es wurde gefunden, daß man Reichsteins-Substanz-S (VIII, vgl. das folgende Formelschema) in guten Ausbeuten herstellen kann, wenn man von 5,16ß-Dichlor-oder 5,16ß-Dibrom-pregnan-3ß,17a-diol-20-on-3-acetat ausgeht. Diese Verbindung ist durch Behandlung von 16a,17a-Oxido-5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat mit Halogenwasserstoffsäuren in geeigneten Lösungsmitteln leicht zugänglich (vgl. Diplomarbeit H. Niemann, Technische Hochschule Braunschweig, 1953). 16a,17a-Oxido-5-pregnen-3p-ol-20-on-3-acetat ist als technisches Zwischenprodukt der Cortisondarstellung aus Diosgenin (vier Stufen) zugänglich.
- Das Verfahren nach der Erfindung besteht darin, daß man 5,16ß-Dibrom- und/oder 5,16ß-Dic41or-pregnan-3p,17a-diol-20-on-3-acetat (1) durch Behandlung mit Bromierungsmitteln in an sich bekannter Weise in das entsprechende 21-Bromderivat (II) überführt und dieses in ebenfalls an sich bekannter Weise der Einwirkung von verseifenden Mitteln unterwirft unter Bildung der entsprechenden Verbindung mit freier 3-Hydroxylgruppe (III). Aus dieser Substanz (III) gelingt es durch an sich übliche aufeinanderfolgende Behandlung mit Alkaliacetat (IVa, b), milden Oxydationsmitteln (Va, b) und Halogenwasserstoffsäure 16ß-Halogen-4-pregnen-17a, 21-diol-3,20-dion-21-acetat (VI) bzw. 5,16ß-Dihalogen-pregnan-3,20-dion-17a,21-diol-21-acetat (VIa) einzeln oder im Gemisch herzustellen. Die so erhaltenen Halogenhydrine (VI bzw. VIa) können durch übliche Behandlung mit einem Reduktionsmittel in Reichsteins-Substanz-S-21-acetat (VII) übergeführt werden. Durch Behandlung mit verseifenden Mitteln erhält man aus Reichsteins-Substanz-S-21-acetat (VII) nach an sich bekannten Methoden Reichsteins-Substanz-S (VIII).
- Als Ausgangsmaterial verwendet man zweckmäßigerweise 5,16ß-Dibrom- und/oder 5,16ß-Dichlor-pregnan-3ß,17a-diol-20-on-3-acetat. Zur Einführung des Brom. atoms in die 21-Stellung eignet sich besonders elementares Brom. Dabei arbeitet man zweckmäßigerweise ir einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Eisessig, Dioxan oder Gemischer derselben. Die Bromierung verläuft mit etwa 900/,igei Ausbeute. Zur'#7erseifung der 3ständigen AcetoxygruppE zur freien 3-Hydroxylgruppe eignen sich Mineralsäuren besonders Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in Methanol. Die Ver. seifung verläuft nahezu quantitativ.
- Bei Verwendung von 5,16ß-Dichlor-21-brom-pregnan. 3ß,17a-diol-20-on als Ausgangsmaterial gelingt die fol. gende Umsetzung mit Alkaliacetat, vorzugsweise Kalium. acetat, in besonders guten Ausbeuten. Bei dieser Reak tion wird gleichzeitig das 21-Bromatom durch dei 0-Acetylrest ersetzt und in 16,17-Stellung Halogen wasserstoff unter Bildung der 16a,17a-Oxidogruppe (IVa abgespalten. Die Ausbeute bei dieser Reaktionsstufi liegt bei etwa 90 0/,.
- Die Überführung des 16a,17a-Oxido-5-chlor-3,21-diol 20-on-pregnan-21-acetats (IVa) in 16a,17a-Oxido-S-chlor pregnan-3,20-dion-21-ol-21-acetat (Va) gelingt in beste: Ausbeute durch Behandlung mit Chromsäureanhydri( in Eisessig. Das so hergestellte Halogenketon (Va) läßsich durch Einwirkung von Halogenwasserstoff, vor zugsweise durch Behandlung mit Brom- oder Jodwasser stoff in 16-Halogen-4-pregnen-3,20-dion-17a,21-diol 21-acetat (VI) bzw. 5,16fl-Dihalogen-pregnan-3,20-dion 17a,21-diol-21-acetat (VIa) überführen. Auch bei diese. Reaktionsstufe werden sehr gute Ausbeuten erzielt. Did anschließende Überführung des Halogenhydrins in Reichsteins-Substanz-S-21-acetat (VII) gelingt nach bekannten Methoden durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Ranay-Nickel oder Palladium auf Calciumcarbonat.
- Geht man von einem 5,21-Dibrom-16ß-halogen (Chlor oder Brom)-pregnan-3,17-diol-20-on aus und behandelt diese Verbindung mit Kaliumacetat, so kann man direkt 16a,17a-Oxido-5-pregnen-3,21-diol-20-on-21-acetat (IVb) ,erhalten. Dieses Epoxyd lßät sich unter den Bedingungen einer Oppenauer-Oxydation in 16a,17a-Oxido-4-pregnen-3,20-dion-21-ol-21-acetat (Vb) überführen. Durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Halogen-wasserstoffsäure, Reduktions- und Verseifungsmitteln erhält man daraus Reichsteins-Substanz-S (VIII).
- Alle bei dem Verfahren nach der Erfindung anfallenden Zwischenprodukte sind leicht zu isolierende, gut kristallisierbare Substanzen, die sich zum überwiegenden Teil bereits durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser gewinnen lassen. Darüber hinaus ist die Reinheit der so gewonnenen Produkte ausreichend, um sie bereits in dieser Form in die nächste Reaktionsstufe einzusetzen.
- Das Verfahren nach der Erfindung stellt somit eine neue fortschrittliche Methode zur Herstellung von Reichsteins-Substanz-S bzw. deren 21-Acetat dar. Die erzielten Ausbeuten sind bei gleichzeitiger Verringerung der benötigten Reaktionsstufen besser als die mit den bisher bekannten Methoden erreichten, und das Verfahren erlaubt eine billigere Herstellung von Reichsteins-Substanz-S bzw. deren 21-Acetat, als es nach den bisherigen Synthesen möglich war.
- Beispiel 1 a) 42 g 5,16ß-Dichlor-pregnan-3fl,17a-diol-20-on-3-acetat (I) werden in 1000ccm Tetrachlorkohlenstoff und 757 ccm Eisessig gelöst, dazu 61 ccm Bromwasserstofflösung in Eisessig hinzugefügt und unter Rühren 17,6 g Brom in 60 ccm Eisessig innerhalb 30 Minuten zugetropft. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Dabei fallen nacheinander mehrere Kristallisate von 5,16ß-Dichlor-21-brom-pregnan-3ß,17a-diol-3-acetat (II) an, die alle für den weiteren Umsatz verwendet werden können; Ausbeute 910/" Fp. 180 bis 182' C.
- b) 23,8 g 5,16ß-Dichlor-21-brom-pregnan-3fl,17a-diol-3-acetat (II) werden in 110 cem Dioxan und 250 ccm Methanol gelöst und dazu 5,42 ccm konzentrierte Salzsäure hinzugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und danach unter Rühren in Wasser eingegossen, abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden dabei 21,5 g 5,16ß-Dichlor-21-brom-pregnan-3p,17a-diol-20-on (III) erhalten, die für den weiteren Umsatz verwendet werden können. Aus Aceton-Methanol einmal umkristallisiert, besitzt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 175' C. [al-"," = + 37,5' (Dioxan).
- c,) 20,7 g 5,16ß-Dichlor-21-brom-pregnan-3ß,17a-diol-20-on (III) werden zusammen mit 68 g wasserfreiem Kaliumacetat in 500 ccni Aceton 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das 16a,17a-Oxido-5-chlorpregnan-3ß,21-diol-20-on-21-acetat (IVa) durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser direkt gewonnen. Nach Umkristallisation aus Äther oder Aceton-Methanol schmilzt das Produkt bei 170 bis 172' C. Ausbeute nahezu 90 %.
- d,) 3 g 16a,17a-Oxido-5-chlor-pregnan-3ß,21-diol-20-on-21-acetat (IVa) werdenin 50 ccm Eisessiggelöstund innerhalb 15 Minuten mit 706 mg Chromsäureanhydrid, gelöst in 2 ccm Wasser und 4 ccm Eisessig, versetzt. Danach läßt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt es anschließend in Wasser ein. Das abfiltrierte und ausgewaschene 16a,17a-Oxido-5-chlor-pregnan-3,20-clion-21-ol-acetat (Va) kann aus Äther-Methanol unikristallisiert werden und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 136' C. Ausbeute 85 bis 90 %. [a]'D' = + 76' (Dioxan).
- ei) 3,7 g 16a,17a-Oxido-5-clilor-pregnan-3,20-dion-21-ol-acetat (Va) werden in 78 ccm Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur mit 10,4 ccm HBr-Eisessig (33 0/,) versetzt. Nach halbstündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Aus Methanol unikristallisiert schmilzt das reine 16ß-Brom-4-pregnan-3,20-dion-17a,21-diol-21-acetat (VI) bei 169 bis 170' C. Ausbeute fast quantitativ.
- Durch übliche Behandlung mit einem Reduktionsmittel gewinnt man aus dieser Verbindung in guten Ausbeuten Reichsteins-Substanz-S-21-acetat (VII), aus welchem sich durch Behandlung mit Verseifungsmitteln Reichsteins-Substanz-S (VIII) gewinnen läßt.
- Beispiel 2 a) 5 g 5,16ß-Dibrom-pregnan-3ß,17a-diol-20-on-3-acetat (I) werden in 90 ccm Tetrachlorkohlenstoff und 60 ccm Eisessig gelöst, mit 7,5 ccm HBr-Eisessig (30 0/,) versetzt und dazu unter Rühren innerhalb 30 Minuten 1,8 g Brom in 10 ccm Eisessig zugetropft. Nach 2ständigern, Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum vom Tetrachlorkohlenstoff befreit und das 5,16ß,21-Tribrom-pregnan-3ß,17a-diol-20-on-3-a'cetat (II) krista]Esiert.Esschmilztbeil27bis129'C,Ausbeute86"/,.
- b und c,) 14,2 g 5,16ß,21-Tribrom-pregnan-3ß,17a-diol-20-on-3-acetat (II) werden in 60 ccm Dioxan und 150 ccm Methanol, die 4 g Bromwasserstoff enthalten, gelöst. Das Reaktionsgemisch bleibt 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird dann in Wasser gegossen, abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Dieses rohe Verseifungsprodukt (III) wird dann in 300 ccm Aceton mit 41 g wasserfreiem Kaliumacetat versetzt und 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, ausgeäthert und in üb- licher Weise aufgearbeitet. Aus Äther kristallisiert das 16a,17a-Oxido-S-pregnen-3ß,21-diol-20-on-21-acetat (IVb) vom Schmelzpunkt 188 bis 190' C. Ausbeute 82 %.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Reichsteins-Substanz-S, dadurch gekennzeichnet, daß man 5,16ß-Dibrom- und/oder 5,16ß-Dichlor-pregnan-3ß,17a-diol-20-on-3-acetat in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Bromierungsmitteln in 21-Stellung bromiert, die so erhaltene Trihalogenverbindung in an sich bekannter Weise durch Einwirkung verseifender ,Mittel in das entsprechende Derivat mit freier 3-Hydroxylgruppe überführt, aus dieser Verbindung durch aufeinanderfolgende nach an sich üblichen Methoden durchgeführte Behandlung mit Alkaliacetat, einem Oxydationsmittel und Halogenwasserstoffsäure 16ß-Halogen - 4- pregnen - 17a,21 - diol- 3,20- dion-21- acetat oder 5,16fl-Halogen-pregnan-3,20-dion-17a,21-diol-21-acetat einzeln oder im Gemisch herstellt und diese Halogenhydrine durch Anwendung eines Reduktionsmittels nach an sich bekannten Methoden in Reichsteins-Substanz-S-21-acetat überführt sowie letztere Verbindung gegebenenfalls zu Reichsteins-Substanz-S verseift.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEM36771A DE1060392B (de) | 1958-02-20 | 1958-02-20 | Verfahren zur Herstellung von Reichsteins-Substanz-S |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEM36771A DE1060392B (de) | 1958-02-20 | 1958-02-20 | Verfahren zur Herstellung von Reichsteins-Substanz-S |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1060392B true DE1060392B (de) | 1959-07-02 |
Family
ID=7302658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEM36771A Pending DE1060392B (de) | 1958-02-20 | 1958-02-20 | Verfahren zur Herstellung von Reichsteins-Substanz-S |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1060392B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1235907B (de) * | 1963-06-11 | 1967-03-09 | Smith Kline French Lab | Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnan-Reihe |
-
1958
- 1958-02-20 DE DEM36771A patent/DE1060392B/de active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1235907B (de) * | 1963-06-11 | 1967-03-09 | Smith Kline French Lab | Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Pregnan-Reihe |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2301317C2 (de) | Alkylierte 3,20-Diketo-Δ↑4↑-steroide der Pregnanreihe und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1200813B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Fluorsteroiden der Androstan- oder Pregnanreihe bzw. von entsprechenden 19-Norverbindungen | |
| DE1060392B (de) | Verfahren zur Herstellung von Reichsteins-Substanz-S | |
| DE1793600A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen | |
| DE1468864C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6 beta, 19-bzw. 11 beta, 18-Oxidosteroiden oder 18,11 beta-Jodhydrinen bzw. 18-Jod-llketonen | |
| DE1518627C3 (de) | Verfahren zur Dehydrierung von A-Nor-B-homosteroiden | |
| DE1593209C3 (de) | Verfahren zur 17 alpha-Alkylierung von 20-Ketosteroiden der Pregnanreihe und 17alpha-Alkylsteroide der Pregnanreihe | |
| DE1568972C (de) | Pregna 1,4 dien 9alpha, 1 lbeta dichlor 3,20 dion eckige Klammer auf 17alpha, 16 alpha d eckige Klammer zu 2'methyloxazoline | |
| DE1493313C (de) | 16b, 17 Cycloenolather des 17alpha Hydroxy öalpha methyl 3,20 dioxo 4 pregnen 16alpha acetaldehyds und des 1 lbeta, 17alpha Dihydroxy 9alpha fluor 6alpha methyl 3,20 dioxo 1,4 pregnadien 16alpha acetaldehyds und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1468988C (de) | nalpha-Chloräthinyl-lSbeta-äthyl-4-oder-5( 10)- gonen-3 -ketone.' | |
| DE1162361B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6 alpha-Fluor-4-3-keto-steroiden der Androstan- oder Pregnanreihe | |
| DE881945C (de) | Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Alkohole der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe | |
| DE2433178A1 (de) | In 21-stellung alkylierte steroide der pregnanreihe | |
| DE1931508C3 (de) | Neue 2-Chlorsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1904586A1 (de) | 16alpha-Alkylsteroide | |
| DE1593518C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines 17 alpha-Esters der Pregnanreihe | |
| DE883602C (de) | Verfahren zur Herstellung von 17, 20-Oxyketonen der Pregnanreihe | |
| DE1169928B (de) | Verfahren zur Herstellung von 21-Brom-5ª‡- oder -5ª‰-pregnan-20-onen | |
| DE1267219B (de) | Verfahren zur Abtrennung von 17alpha-AEthinyl-19-nor-delta 4-androsten-17beta-ol-3-on | |
| DE1175668B (de) | Verfahren zur Herstellung von 9ª‡, 11ª‰-Dihalogen-verbindungen der Pregnan- oder Androstanreihe | |
| DE1145170B (de) | Verfahren zur Herstellung von 9,11-Oxidosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe | |
| DE1079039B (de) | Verfahren zur Oxydation kernstaendiger sekundaerer Hydroxyl-gruppen von Oxysteroiden | |
| DE1035131B (de) | Verfahren zur Herstellung von Acyloxyderivaten von Steroidverbindungen | |
| DE1146880B (de) | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 16-Fluorsteroiden | |
| DE1060393B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-1, 4-pregnadienen |