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Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden Man kennt bereits
verschiedene Verfahren zur Äthinylierung der 17ständigen Ketogruppe in Steroiden.
Wollte man nach diesen Verfahren Verbindungen, die an anderer Stelle des Moleküls,
vorzugsweise in 3-Stellung, eine freie Ketogruppe enthalten, herstellen, so hielt
man es bisher für erforderlich, diese Gruppe erst nachträglich einzu= führen oder
aber die beizubehaltenden Ketogruppen durch intermediäre Abwandlung in ein Derivat,
aus dem sie sich hinterher leicht regenerieren läßt, vor einer unerwünschten Einwirkung
des angewandten Äthinylierungsreagenzes zu schützen.
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Als geeignete Schutzmaßnahme sind beispielsweise die Reduktion der
Ketogruppe zur sekundären Alkoholgruppe oder Acetalisierung bzw. Enolätherbildung
bekanntgeworden, alles Reaktionen, die bei gleichzeitiger Anwesenheit einer 17ständigen
Ketogruppe ihrerseits wieder nur dann auf die zu schützende Ketogruppe zu beschränken
waren, wenn letztere von beiden Ketogruppen die reaktionsfähigere war.
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Nur in Ausnahmefällen, wie im Falle der an sich äußerst reaktionsträgen,
11 ständigen Ketogruppe, konnte man auf deren Schutz während der Äthinylierung der
17ständigen Ketogruppe überhaupt verzichten.
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Es wurde nun gefunden, daß ein solcher Verzicht überraschenderweise
auch noch bei bestimmten anderen, sonst nicht besonders reaktionsträgen Ketogruppen,
nämlich bei solchen, die zu mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
in Konjugation stehen, dann möglich ist, wenn man die an sich bekannte Äthinylierung
der 17ständigen Ketogruppe mit Acetylen und einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak
(vgl. Helv. Chim. Acta, Bd. XX, 1937, S. 1281) erfindungsgemäß bei Temperaturen
unter -40°, vorzugsweise unter -60°, unter Verwendung von mehr als 2 Mol Alkalimetall;
vorzugsweise von Kaliummetall, durchführt.
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Daß sich die Verwendung von mehr als 2, evtl. sogar von 10 Mol Alkalimetall
in einem Falle, in dem man die Umsetzung nur einer Ketogruppe anstrebt, als günstig
erwiesen hat, muß zunächst überraschen und ist wohl nur durch bevorzugte Bildung
eines Metallenolats an der nicht äthinylierten Ketogruppe zu erklären.
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Als bevorzugte Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren eignen
sich sowohl die 3, 17-Androstendione als auch die entsprechenden 19-Nor-3, 17-Androstendione
mit mindestens einer Doppelbindung in 4 (5)- oder 1 (2)-Stellung. Die genannten
Verbindungen können gewünschtenfalls an anderen Stellen des Moleküls, z. B. in 11-Stellung,
weitere Substituenten, insbesondere Hydroxylgruppen in freiem oder verestertem Zustande,
enthalten. -Beispiel 1 Äthinylierung von Androst-4-en-3, 17-dion In einem dreifach
tubulierten 11 fassenden Rundkolben, der sich in einem Thermogefäß befindet und
mit Aceton und fester Kohlensäure auf etwa -60° gekühlt wird, werden etwa 200 ccm
aus einer Stahlflasche entnommenes Ammoniak kondensiert, das durch Trockentürme
geleitet wird, die mit Natronkalk und Kaliumhydroxyd beschickt sind. In das kondensierte
Ammoniak werden unter gleichzeitigem Durchleiten eines schwachen Acetylenstromes,
der zur Reinigung und Trocknung über Ätzkalistangen geleitet wird, 4,9 g Kalium
portionsweise eingetragen, das mit blauer Farbe in Lösung geht. Danach verstärkt
man den Acetylenstrom. Sobald alles Kalium zum Acetylid umgesetzt ist, fügt man
zu dem entstandenen dünnen Brei unter Umschwenken eine Lösung von 14,3 g Androstendion
in einem Gemisch von 100 ccm Benzol und 100 ccm Äther im Laufe einiger Minuten hinzu
und spült mit 20 ccm Benzol nach. Der Ansatz wird aus dem Kühlbad herausgenommen
und bleibt nun bis zum folgenden Tag stehen, worauf das schwach verfärbte Reaktionsprodukt
mit etwa 600 ccm Wasser vermischt wird. Nach 1stündigem Stehen wird die Benzolschicht
abgehebert, mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Beim Anreiben des Rückstandes mit Methanol und anschließendem Absaugen erhält man
sofort 0,21 g fast reines 17-Äthinyltestosteron vom F.262 bis 266°, entsprechend
1,35°/o der Theorie. Die weniger reine Hauptmenge wird aus dem Filtrat mit Wasser
gefällt, abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen, wobei man 14,81 g Rohprodukt
vom F. 242 bis 248°, entsprechend einer Rohausbeute von 94,90/, der Theorie, erhält.
Zur Reinigung wird mit 100 ccm Methanol angeschlämmt und erneut abgesaugt. Man erhält
dabei zunächst 12,3 g vom F.-255 bis 264°.
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Wird dieses Produkt nun in 600 ccm eines Chloroform-Methanol-Gemisches
(1 : 1) in der Siedehitze gelöst und anschließend die Lösung im Vakuum bei einer
Temperatur nicht über 30° auf 1/5 eingeengt, so erhält man beim Abkühlen als erstes
Kristallisat 8,22 g reines Äthinyltestosteron vom F. 265 bis 267°. Das ergibt zusammen
mit
den 0,21 g aus der Benzollösung eine Reinausbeute von 54 °/o der Theorie. Bei weiterem
Einengen erhält man als zweites und drittes Kristallisat 2,55 g vom F. 255 bis 260°,
durch erneute Reinigung in der zuletzt beschriebenen Weise erhöht sich die Gesamtausbeute
an reinem 17-Äthi-, nyltestosteron schließlich auf - 65 Beispiel 2 Äthinylierung
von 19-Nor-Androst-4-en-3, 17-dion Ein mit dem Einleitungsrohr, Ableitungsrohr und
eingeschliffenem Rührer versehener Dreihalskolben, der in eine Mischung von Kohlensäureschnee
und Aceton eintaucht, wird mit 150 ccm getrocknetem flüssigem Ammoniak beschickt.
Hierauf werden 10 g kleingeschnittenes Kaliummetall eingetragen. Man rührt kurze
Zeit, um möglichst viel Kalium in Lösung zu bringen, und leitet in die tiefblaue
Lösung dann so lange über Kaliumhydroxyd und Natriumdraht getrocknetes und über
»Heratola (eine chromsäurehaltige Masse zur Entfernung besonders von phosphorhaltigen
Verunreinigungen aus Acetylen nach Patent 406 636, vgl. C. 1925, I, 1104) gereinigtes
Acetylen ein, bis eine an der vollständigen Entfärbung erkennbare quantitative Umsetzung
des Kaliummetalls zu Kaliumacetylid eingetreten ist. Zu dem entstandenen Brei läßt
man unter kräftigem Rühren oder besser unter gutem Umschütteln bei =60° bis -70°
eine Lösung von 12,3 g 19-Nor-Androst-4-en-3, 17-dion in einem Gemisch von 75 ccm
absolutem Äther und 75 ccm absolutem Benzol langsam zutropfen. Anschließend wird
bei gleicher Temperatur weitere 3 Stunden Acetylen durchgeleitet. Hierauf wird der
Reaktionskolben aus dem Kühlbad genommen und 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen,
wobei das Ammoniak verdampft.
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Zur Aufarbeitung wird der Abdampfrückstand mit einem halben Liter
Wasser verdünnt und das hierbei Ungelöste durch Abnutschen abgetrennt. Das Filtrat
wird mehrfach mit Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten Benzolauszüge werden mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Benzols
bei vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, der durch Zugabe einiger
Tropfen Methanol zum Umkristallisieren gebracht wird. 4 g Ungelöstes vom F. 180
bis 192° und Benzolrückstand 8,5 g vom F. 174 bis 186° ergeben zusammen eine Ausbeute
von 12,5 g = 92,6 °/o der Theorie rohes 19-Nor-17-Äthinyl-androsten-17-ol-3-on.
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Dieses wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei
die Hauptmenge sofort als reines Endprodukt vom F. 199 bis 202° und der spezifischen
Drehung [a]D =-23,5' (in Chloroform) erhalten wird. Die in den Mutterlaugen
verbleibenden Anteile werden durch Chromatographieren über die 50fache Gewichtsmenge
Aluminiumoxyd nach Wo elm (Qualität »sauer« mit 101,
Wassergehalt) ebenfalls
rein erhalten. Man gießt zu diesem Zweck eine verdünnte Lösung der Mutterlaugenprodukte
in einer Mischung von Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff im Verhältnis 2:
1 auf die Aluminiumoxydsäule auf und eluiert mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch,
wobei die Verunreinigungen auf der Säule haftenbleiben.
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Beispiel 3 Äthinylierung von 4, 6-Androstadien-3, 17-dion In der gleichen
Apparatur, wie im vorgenannten Beispiel beschrieben, werden etwa 100 ccm Ammoniak
kondensiert. Unter Durchleiten eines schwachen Acetylenstromes werden 7,6 g Kalium
(etwa vierfache molare Menge gegenüber der später zuzusetzenden Steroidverbindung)
portionsweise eingetragen. Nachdem der größte Teil in Lösung gegengen ist, wird
durch Verstärken des Acetylenstromes das gesamte Kalium zum Acetylid umgesetzt:
Danach fügt man unter Umschütteln noch 5 ccm Aceton hinzu. Es wird dann innerhalb
von 1 bis 2 Minuten eine Lösung von 14,2 g 4, 6-Androstadien-3, 17-dion vom F. 167
bis 168° in einem Gemisch von 100 ccm Benzol und 100 ccm Äther hinzugegeben und
mit 20 ccm Benzol nachgespült. plan läßt das Reaktionsgemisch noch 18 Stunden bei
10° stehen, wobei es sich orangerot verfärbt. Man zersetzt es dann mit 800 ccm Wasser.
Nach 1stündigem Stehen wird die Benzolschicht abgehebert, neutral gewaschen und
eingedampft (2,09 g). Mit Methanol verrührt und abgesaugt liefert der Eindampfrückstand
1,01 g 17-Äthinyl-6-dehydrotestosteron vom F. 256 bis 260°, entsprechend 6,5 °/o
der Theorie. Die im Wasser ausgefallene Hauptmenge des Steroids wird abgesaugt,
mit Wasser neutral und danach mit 140 ccm Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen
erhält man 11,69 g vom F. 248 bis 253°. Beide Kristallisate werden zusammen aus
Chloroform-Methanol 1 : 1 umkristallisiert und liefern 11,53 g vom F. 260 bis 262°;
[a]D = ^100,6° (in Pyridin). Ausbeute: 75,10/, der Theorie. Weitere 2 bis
3 % des Endproduktes lassen sich ohne weiteres noch aus den Mutterlaugen
isolieren. Beispiel 4 Äthinylierung von 4, 6-Androstadien-3, 17-dion In der gleichen
Apparatur, wie im Beispiel 2, werden etwa 230 ccm Ammoniak kondensiert. 'Unter Durchleiten
eines schwachen Acetylenstromes werden 4,9 g Kalium mit Acetylen zu Kalium-Acetylid
umgesetzt. Man fügt dann eine Lösung von 14,2 g 4,6-Androstadien-3, 17-dion vom
F.= 167 bis 168° in einem Gemisch von 100 ccm Benzol und 100 ccm Äther hinzu
und spült mit 20 ccm Benzol-Äther 1 : 1 nach. Man läßt die Reaktionsmischung ;etwa
20 Stunden stehen und fügt dann 800 ccm 'Wasser hinzu. Die Benzolschicht wird abgehebert,
neutral gewaschen und eingedampft. Man erhält 5,15 g eines schaumigen Materials,
das mit Methanol angerieben 1,03 g 17-Äthinyl-6-dehydrotestosteron vom F. 250 bis
255° liefert. Die Hauptmenge des Steroids wird aus dem wäßrigen Anteil durch Absaugen
und Waschen mit Wasser und Methanol gewonnen. Man erhält 7,02 g vom F. 251 bis 255°.
Beide Anteile werden zusammen aus Chloroform-Methanol 1 : 1 umkristallisiert und
liefern 7,08 g 17-Äthinyl-6-dehydrotestosteron vom F. 259 bis 261° in einer Ausbeute
von 45,7 °/o der Theorie; [a]D = 100,2° in Pyridin.