DE1121610B - Verfahren zur Herstellung von Alkanoylthiosteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AlkanoylthiosteroidenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Alkanoylthiosteroiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Gruppe von Alkanoylthio-17a-carboxy-äthyl-17ß-oxyandrosten-3-on-lactonen, Alkanoylthio-17cc-carboxy-äthyl-3,17fl-dioxyandrostenlactonen und den entsprechenden 19-Nor-Verbindungen, die den folgenden allgemeinen Strukturformeln entsprechen, in denen E' einen Äthylen, Vinylen- oder Alkanoylthioäthylenrest und R Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, es sei denn, daß E' ein Vinylenrest ist, in welchem Fall R nur einen Methylrest bedeutet.
- Unter »Alkanoylthio«wird im vorliegenden ein Rest verstanden, der die folgende Formel hat: in der der Alkylbestandteil beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Hexylrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen ist. Der durch E' bezeichnete Alkanoylthioalkylrest ist auf solche Reste begrenzt, die es ermöglichen, daß die schwefelhaltige Seitenkette die Lx-Stellung einnimmt.
- Die verfahrensgemäß herstellbaren Lactone können auch in Form der entsprechenden Oxysäuren und von deren Alkalisalzen vorliegen, die die folgenden allgemeinen Formeln haben: in denen E' und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und M Wasserstoff, ein Alkalimetall oder den Ammoniumrest bedeutet.
- Die vorstehend genannten Lactone, Oxysäuren und Salze sind wegen ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften von Nutzen. Unter anderem sind sie diuretische Mittel und können die Wirkung von Desoxycorticosteronacetat auf das im Urin enthaltene Natrium und Kalium hemmen.
- Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen. werden nach an sich bekannten Methoden durch Mischen einer Thioalkansäure der allgemeinen Formel mit einem entsprechenden: Steroid der allgemeinen Formeln, in denen Z ein Äthylen- oder Vinylenrest ist und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und Erwärmen der Lösung oder Bestrahlung derselben mit ultraviolettem Licht erhalten. Im Fall von 3,17-Dioxyverbindungen wird der Thioalkanoylrest an das Kohlenstoffatom in 7-Stellung gebunden, und die Doppelbindung des A-Ringes verschiebt sich in die 5(6)-SteRung.
- Die verfahrensgemäß erhaltenen 3,17ß-Dioxyverbindungen können mit Chromtrioxyd in bekannter Weise in einem neutralen oder schwach basischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, zu Alkanoylthio-17a-(2-earboxyäthyl)17ß-oxyandrost-4-en-3-on-lactonen oxydiert werden.
- Die beschriebenen Lactone lassen sich durch Behandlung mit wäßrigem Alkali in die Salze der entsprechenden Oxysäuren umwandeln, aus denen die freien Säuren dadurch erhalten werden können, daß man sie kurzzeitig mit einem H+-Ionen liefernden Mittel umsetzt. Eine längere Behandlung führt wiederum zur Lactonbildung.
- Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. In diesen Beispielen sind die relativen Materialmengen in Gewichtsteilen und die Drücke in mm Hg angegeben.
- Beispiel 1 Ein Gemisch von 1 Teil 17,x-(2-Carboxyäthyl)-17fl-oxyandrosta-1,4-dien-3-on-lacton und 1 Teil Thioessigsäure wird 1/, Stunde auf etwa 90'C erhitzt. Der größte Teil der überschüssigen Thioessigsäure wird dann unter Stickstoff verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther umkristallisiert. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt la-Acetylthio-17x-(2-carboxyäthyl)-17fl-oxyandrost-4-en-3-on-lacton, das unter Zersetzung bei etwa 199 bis 200-'C schmilzt.
- Beispiel 2 Ein Gemisch von 7 Teilen 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ß-oxyandrosta-1,4-dien-3-on-lacton und 10 Teilen Thiopropionsäure wird 1 Stunde auf etwa 90'C erhitzt. Äthylacetat und eine ausreichende Menge Hexan werden zugegeben, um die Kristallisation zu bewirken, und das sich abscheidende Produkt wird weiter durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene 17cc-(2-Carboxyäthyl)- 17fl-oxy- 1 -prionylthioandrost-4-en-3-on-lacton schmilzt unter Zersetzung bei 176 bis 178 0 C.
- Beispiel 3 Ein Gemisch von etwa 11 Teilen 17x-(2-Carboxyäthyl)-17fl-oxyandrosta-4,6-dien-3-on-lacton und 10 Teilen Thioessigsäure wird 1/, Stunde auf 85 bis 95'C erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wird der größte Teil des Thioessigsäureüberschusses durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand wird mit Methanol verdünnt. Das bei etwa 134 bis 135'C schmelzende, gewünschte 7,x-Acetylthio-17,x-(2-carboxyäthyl)-17fl-oxyandrost-4-en-3-on-lacton kristaltisiert aus. Wird das Produkt über diesen Schmelzpunkt hinaus erhitzt, so erstarrt es und schmilzt erneut unter Zersetzung bei 201 bis 202'C. 7x-Acetylthio-17x-(2-carboxyäthyl)-17ß-oxyandrost-4-en-3-on-lacton hat die folgende Formel: Beispiel 4 Ein Gemisch von 13 Teilen 17,x-(2-Carboxyäthyl)-17fl-oxyandrosta-4,6-dien-3-on-lacton und 10 Teilen Thiopropionsäure wird 1/, Stunde auf 900C erhitzt. Behandlung nach dem vorstehend im Beispiel 3 eingehend beschriebenen Verfahren ergibt 17cc-(2-Carboxyäthyl)- 17ß-oxy-7,x-propionylthioandrost-4-en-3-on-lacton, das bei 192,5 bis 194'C schmilzt.
- Beispiel 5 Thiocaprylsäure wird dadurch hergestellt, daß man Schwefelwasserstoff langsam während 48 Stunden unter Rühren in 102Teile Caprylsäureanhydrid einleitet. Nach 48 Stunden zeigt die Lösung eine Gewichtszunahme von etwa 12 Teilen. Die Thiocaprylsäure wird bei 0,5 mm/Hg aus dem Gemisch abdestilliert und hat einen Siedepunkt bei 60 bis 64'C.
- Eine Lösung von 1 Teil Thiocaprylsäure und 1 Teil 17a-(2-Carboxyäthyl)- 17ß-oxyandrost-4,6-dien-3-onlacton wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Benzol aufgenommen und auf eine Kieselerdegel (Silikagel) enthaltende chromatographische Säule aufgebracht. Die Säule wird mit Benzollösungen entwickelt, die zunehmende Mengen Äthylacetat enthalten. Nach Eluieren mit einer 511/,igen Äthylacetatlösung in Benzol und Verdampfen wird 7x-Caprylthio-17"x-(2-carboxyäthyl)- 1 7fl-oxyandrost-4-en-3-on-lacton als Öl erhalten. Die Verbindung hat ein Absorptionsmaximum im ultravioletten Bereich bei 237,5 m#L und einen Extinktionskoeffizienten von 18,750. Infrarotmaxima wurden bei 5,65, 5,95, 6,17, 6,80 und 10,25 #t festgestellt.
- Beispiel 6 Ein Gemisch von 5 Teilen 17-,x-(2-Carboxyäthyl)-17fl-oxyandrosta-1,4,6-trieii-3-on-lacton-monomethanolat und IOTeilen Thioessigsäure wird 1 Stunde auf 85 bis 95'C erhitzt. Dann wird die überschüssige Thioessigsäure durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird über Kieselerdegel chromatographiert, wobei Benzol und Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel verwendet werden. Aus einem Eluat von 1511/jgem Äthylacetat in Benzol wird bei Verdampfung des Lösungsmittels das gewünschte la,7oc-Diacetylthio- 17-x-(2-carboxyäthyl)-17ß-oxyandrost-4-en-3-on-lacton erhalten. Das Produkt ist durch ein Maximum im Ultraviolettspektrum bei 236,5 iril.L und Maxima im Infrarotabsorptionsspektrum bei 3,4, 5,65, 5,9, 6,0, 6,2, 7,4, 8,5 8,8 und 10,5 #L gekennzeichnet. Die Verwendung einer äquimolaren Menge Thiopropionsäure an Stelle der Thioessigsäure im vorstehenden Absatz des vorliegenden Beispiels ergibt Ix,7x-Dipropionylthio-17"x-(2-carboxyäthyl)-17fl-oxyandrost-4-en-3-oii-lacton.
- Beispiel 7 Eine Lösung von 10 Teilen 17--#-(2-Carboxyäthyl)-17 ' ß-oxyandrosta- 1,4,6-trien-3-on-lacton-monomethanolat in einem Gemisch von 3 Teilen Thioessigsäure und 750 Teilen Chloroform wird 3 Stunden mit ultraviolettem Licht bestrahlt. Das Chloroform wird dann unter Stickstoff abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an einer Säule über 300 Teile Kieselerdegel chromatographiert. Die Säule wird nacheinander mit Benzol und 5-, 8- und 10 1) 1 ",igen Lösungen von Äthylacetat in Benzot gewaschen und anschließend mit 12-, 15- und 200/,igen Lösungen von Äthylacetat in Benzol eluiert. Aus den ersten Eluaten wird bei Verdampfen des Lösungsmittels 1 -x - Acetylthio -17a-(2-carboxyäthyl) - 17fl-oxyandrosta-4, 6-dien-3-onlacton erhalten, das durch ein Absorptionsmaximum im ultravioletten Spektrum bei 287 m 1 u. gekennzeichnet ist. Aus den späteren Eluaten wird bei Verdampfen des Lösungsmittels 7-N-Acetylthio-17x-(2-carboxyäthyl)-17fl-oxyandrosta-1,4-dien-3-on-lacton erhalten, das ein Absorptionsmaximum im ultravioletten Spektrum bei 239 m#t hat.
- Verwendet man eine äquimolare Menge Thiopropionsäure an Stelle der Thioessigsäure in dem vorhergehenden Absatz des vorstehenden Beispiels, so erhält man ein Gemisch von 1 x-Propionyl-thio-17x-(2-carboxyäthyl)- 17#- oxyandrosta-4,6 - dien- 3 - onlacton und 7.x-Propionyl-thio-17.x-(2-carboxyäthvl)-17ß-oxyandrosta-1,4-dien-3-on-lacton. Dieses Gemisch wird gleichfalls durch Chromatographie getrennt.
- Beispiel 8 Zu einer Lösung von 820 Teilen Chloranil in 87000 Teilen Xylol, das 1 Teil p-Toluotsulfonsäuremonohydrat enthält, werden beim Siedepunkt unter Rühren am Rückfluß 1000 Teile 17x(2-Carboxyäthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton gegeben. Das Lacton löst sich. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, dann gekühlt und über Kieselerdegel chromatographiert, wobei Benzol und Äthylacetat als Entwicklungsmittel verwendet wird. Auf diese Weise wird das gewünschte 17 #x - (2 - Carboxyäthyl) - 17 fl - oxy - 19 - norandrosta -4,6-dien-3-on-lacton gewonnen, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 235 bis 239'C schmilzt.
- Ein Gemisch von 47 Teilen 17cc-(2-Carboxyäthyl)-17#-oxy-19-norandrosta-4,6-dien-3-on-lacton und 100 Teilen Thioessigsäure wird während mehrerer Stunden auf 80 bis 95'C erhitzt. Das Material wird dann in Benzol aufgenommen und über Kieselerdegel chromatographiert, wobei Benzol und Äthylacetat als Entwicklungsmittel verwendet wurden. Auf diese Weise wird reines 7,x-Acetylthio-17x-(2-carboxyäthyl)-17fl-oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton erhalten, dessen Absorptionsmaximum im ultravioletten Spektrum bei 236,5m#£ liegt. Das Produkt schmilzt bei 111 bis 113#-C.
- Verwendet man eine äquimolare Menge Thiopropionsäure an Stelle der Thioessigsäure in dem vorstehenden Absatz des vorliegenden Beispiels, so erhält man 7#x-Propionylthio-17-x-(2-carboxyäthyl)-17fl-oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton.
- Beispiel 9 Zu einer gerührten Lösung von 0,6 Teilen 17#x-(2-Carboxyäthyl)- 17fl-oxyandrosta- 4,6-dien-3-onlacton in 55 Teilen 2-Propanol wird eine Lösung von 0,5 Teilen Natriumborhydrid in 15,7 Teilen 2-Propanol gegeben. Nach etwa 35 Minuten wird eine Lösung von 8,4 Teilen Eisessig in 30 Teilen Wasser zugegeben. Das Gemisch wird auf die Hälfte seines Volumens konzentriert, mit etwa 300 Teilen Wasser verdünnt, gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird dann mit Wasser gewaschen. Dieses Produkt ist 17-x-(2-Carboxyäthyl)-3,17fl-dioxyandrosta-4,6-dien-lacton, das ungereinigt unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
- Eine Lösung von 2 Teilen 17-x-(2-Carboxyäthyl)-3,17fl-dioxyandrosta-4,6-dien-lacton in 2 Teilen Thioessigsäure wird 1 Stunde mit ultraviolettem Licht bestrahlt. Der Thioessigsäureüberschuß wird durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand wird mit Methanol verdünnt. Die Lösung wird konzentriert, und als Rückstand erhält man 7x-Acetylthio-17N-(2-carboxyäthyl)- 3.17#-dioxyandrost- 5(6)- enlacton.
- Zu einer gerührten Lösung von 1 Teil 7.N-Acetylthio-17-x-(2-carboxyäthvl)-3,17fl-dioxy-androst-5(6)-enlacton in 79 Teilen Aceton wird langsam eine Lösung gegeben, die durch Lösen von 26,7 Teilen Chromtrioxyd in 43,5 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und Verdünnen auf 100 Teile mittels Wasser erhalten worden war. Die Chromtrioxydlösung wird zugegeben, bis eine rote Farbe verbleibt, und das Gemisch wird etwa 5 Minuten gerührt. Dann werden einige Tropfen einer methanolischen Chlorwasserstofflösung zugegeben, und das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Die Lösung wird dann mit 400 Teilen Wasser verdünnt und filtriert. Das rohe Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 7-,c-Acetylthio-17 x - (2 - carboxyäthyl) - 17fl - oxyandrost - 4 - en -3-on-lacton. das bei etwa 134 bis 135'C und dann wieder unter Zersetzung bei 201 bis 202#C schmilzt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH. Verfahren zur Herstellung von Alkanoylthiosteroiden der folgenden allgemeinen Formeln: in denen E' einen Äthylen-, Vinylen- oder Alkyl-CO-S-CH-CHj-Rest und R Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, es sei denn, daß E' ein Vinylenrest ist, in welchem Fall R nur einen Methylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Thioalkansäure nach an sich bekannten Methoden mit einem entsprechenden Steroid der folgenden allgemeinen Formeln in der Z ein Äthylen- oder Vinylenrest ist und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mischt und die Lösung erhitzt oder mit ultraviolettem Licht bestrahlt und gegebenenfalls erhaltene 3-Hydroxy-Verbindungen in an sich bekannter Weise mit Chromsäure oxydiert. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 837 535, 2 859 222.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1121610XA | 1958-12-12 | 1958-12-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1121610B true DE1121610B (de) | 1962-01-11 |
Family
ID=22342413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DES66199A Pending DE1121610B (de) | 1958-12-12 | 1959-12-10 | Verfahren zur Herstellung von Alkanoylthiosteroiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1121610B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4031213A (en) * | 1974-05-15 | 1977-06-21 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Pharmaceutical composition and method for the treatment of hydropic conditions |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2837535A (en) * | 1957-01-16 | 1958-06-03 | Searle & Co | 1-acylthio substitution products of 17alpha-oxa-d-homo-4-androstene-3, 17-dione |
| US2859222A (en) * | 1957-12-31 | 1958-11-04 | Searle & Co | 7alpha-acylthio substitution products of 4-androsten-3-ones |
-
1959
- 1959-12-10 DE DES66199A patent/DE1121610B/de active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2837535A (en) * | 1957-01-16 | 1958-06-03 | Searle & Co | 1-acylthio substitution products of 17alpha-oxa-d-homo-4-androstene-3, 17-dione |
| US2859222A (en) * | 1957-12-31 | 1958-11-04 | Searle & Co | 7alpha-acylthio substitution products of 4-androsten-3-ones |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US4031213A (en) * | 1974-05-15 | 1977-06-21 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Pharmaceutical composition and method for the treatment of hydropic conditions |
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