DE1002347C2

DE1002347C2 - Verfahren zur Herstellung von in 4(5)-Stellung ungesaettigten 2-Jodsteroid-3-ketonen bzw. Steroid-3-ketonen

Info

Publication number: DE1002347C2
Application number: DE1954G0014875
Authority: DE
Inventors: John Christopher Hamlet; Patrick Gadsden Jones; Thomas Walker
Original assignee: GNRD Patent Holdings Ltd
Current assignee: GNRD Patent Holdings Ltd
Priority date: 1953-07-13
Filing date: 1954-07-13
Publication date: 1957-07-18
Also published as: DE1002347B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT 1002 ANME LDETAG:

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

AUSGABE DER PATENTSCHRIFT:

DBP 1002 347 kl. 12 ο 25/02

INTERNAT. KL. C 07 C 13. JULI 1954

14. FEBRUAR 1957 18. JULI 1957

STIMMT ÜBEREIN MIT AUSLEGESCHRIFT

1 002 347 (G 14875 IV b/12 o)

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 4(5)-Stellung ungesättigten 2-Jodsteroid-3-ketonen aus 2,4-Dibromallosteroid-3-ketonen und von in 4 (5)-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketoneh aus diesen genannten 2-Jodsteroid-3-ketonen.

Dieses Verfahren führt, wenn die dabei als Ausgangsmaterialien verwendeten 2, 4-Dibromallosteroid-3-ketone eine 11 ständige Ketogruppe und die Cortisonseitenkette oder ein Derivat derselben, z. B. .21- oder 17- und 21ständige Estergruppen besitzen, zu Cortison, das die in 4(5)-Stellung ungesättigte 3-Ketongruppierung enthält, oder seinen Derivaten und ist deshalb für die Synthese von Cortison wertvoll. Die Ausbildung der in 4 (5)-Stellung ungesättigten 3-Ketongruppierung stellt auch in der Synthese anderer Steroide mit physiologischer Bedeutung eine wichtige Verfahrensstufe dar.

Die Umwandlung von 2, 4-Dibromallosteroid-3-ketorien in die in 4 (5)-Stellung ungesättigten 2-Jod-steroid-3-ketone durch Umsetzung mit Natriumiodid in Aceton und die Reduktion dieser Verbindungen mit Chrom-Il-chlorid, Kollidin oder Zink zu den entsprechenden in 4(5)-Stellung ungesättigten 3-Ketonen ist von Rosenkranz, Mancera, Gatica und Djerassi beschrieben worden (Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 72, 1950, S. 4077).

Ih einer späteren Veröffentlichung haben Rosenkranz, Djerassi, Yashin und Pataki (Nature, Bd. 168, 1951, S. 28) die Anwendung dieses Verfahrens zur Herstellung von Cortison-21-acetat aus 2, 4-Dibromallopregnan-17, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat beschrieben.

Bei der Anwendung des von den obenerwähnten Autoren beschriebenen Verfahrens wurde gefunden, daß das Endprodukt nach Entfernung des Halogens eine große Menge reduzierter Verbindungen, nämlich 4, 5-Dihydroallosteroid-3-ketone enthielt. Die Vermeidung der Bildung dieser reduzierten Nebenprodukte ist jedoch wesentlich, denn diese Produkte vermindern die Ausbeute an den gewünschten in 4 (5)-Stellung ungesättigten 3-Ketonen, deren Abtrennung von den entsprechenden reduzierten Verbindungen außerdem gewisse Schwierigkeiten bereitet. Es wurde gefunden, daß das Halogen in 2- und 4-Stellung durch Jodwasserstoff reduziert wird und daß die Bildung der 4, 5-Dihydroallosteroid-3-ketone durch die Anwesenheit dieser während der Umwandlung des 2, 4-Dibromallosteroid-3-ketons zum in 4(5)-Stellung ungesättigten 2-Jod-3-keton in Freiheit gesetzten Verbindung im Reaktionsgemisch veranlaßt wird.

Es wurde nun gefunden, daß bei dem oben beschriebenen Verfahren erhöhte Ausbeuten an den gewünschten in 4(5)-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketonen erhalten werden können, wenn die Umwandlung der Ausgangsmaterialien in die in 4(5)-Stellung ungesättigten 2-Jod-3-ketone in Gegenwart einer Substanz erfolgt, die mit dem in Freiheit gesetzten Jodwasserstoff eher reagieren Verfahren zur Herstellung von in 4 (5)-Stellung ungesättigten

2-Jodsteroid-3-ketonen

bzw. Steroid-3-ketonen

Patentiert für:

G. N. R. D. Patent Holdings Limited, London

Beanspruchte Priorität: Großbritannien vom 13. Juli 1953 und 1. Juli 1954

Thomas Walker, South Harrow, Middlesex,

Patrick Gadsden Jones, Hillingdon, Middlesex,

und John Christopher Hamlet, Pinner, Middlesex

(Großbritannien), sind als Erfinder genannt worden

wird als das Steroid, im übrigen aber unter den bekannten Bedingungen gearbeitet wird. Diese erhöhte Gesamtausbeute an in 4(5)-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketonen wird durch erhöhte Intensität der Absorption bei 238 πιμ angezeigt. Die Tatsache, daß die Wirkungsweise der Halogenverbindung in einer bevorzugten Umsetzung einer Jodverbindung mit dem Jodwasserstoff besteht, wird dadurch bewiesen, daß sich der Jodgehalt der in 4 (5)-Stellung ungesättigten 2-Jod-3-ketonzwischenverbindungen unter geeigneten Bedingungen immer mehr dem theoretischen Wert nähert.

Für diesen Zweck geeignete Verbindungen sind organische Verbindungen, die ein Jodatom besitzen, das leicht mit Jodwasserstoff unter Bildung von Jod nach der Gleichung RJ +HJ-vRH + J₂ leicht reagiert, wobei R ein organischer Rest ist. Organische Jodverbindungen, die in dieser Weise mit Jodwasserstoff leicht reagieren, sind im allgemeinen solche, bei denen das Jod durch die Gegenwart elektronenaufnehmender Gruppen im organischen Rest aktiviert ist. Geeignete Verbindungen sind beispielsweise Jodaceton und Allyljodid. Die Eignung einer organischen Verbindung für das vorhegende Verfahren kann durch einen Voryersuch leicht bestimmt werden, z. B. durch einfaches Versetzen der Verbindung mit Jodwasserstoff in einem Lösungs-

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mittel und die Feststellung, ob Jod schneller in Freiheit gesetzt wird als mit der in 4(5)-Stellung ungesättigten 2-Jod-3-ketosteroidverbindung.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es jedoch im allgemeinen zweckmäßig, die organische Jodverbindung in situ zu erzeugen, dadurch, daß während der Reaktion eine organische Substanz mit einem aktiven Chlor- oder Bromatom vorhanden ist, die mit einem Alkalijodid leicht unter Austausch des Chlors oder Broms gegen Jod reagieren kann. In diesem Fall reagiert die Chlor- oder Bromverbindung zuerst mit etwas in dem Reaktionsgemisch vorhandenem überschüssigem Alkalijodid zu der entsprechenden Jodverbindung, die dann vorzugsweise mit dem bei der Bildung des in 4 (5)-Stellung ungesättigten 2-Jod-3-ketons in Freiheit gesetzten Jodwasserstoff reagiert.

Ein Beispiel einer für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Verbindungen ist Allylbromid. Vorzugsweise werden jedoch α-Halogenketone der allgememen Formel

R₃-CO-CH-R₄

verwendet, worin R₃ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, . R₄ Wasserstoff oder · einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht also darin, daß 2, 4-Dibromallosteroid-3-ketone mit einem in dem Reaktionsmedium löslichen Alkali] odid behandelt werden, wobei die Behandlung in Gegenwart einer organischen Jodverbindung durchgeführt wird, die unter den Bedingungen der Umsetzung mit Jodwasserstoff unter Bildung von Jod reagieren kann.

Ein Hauptmerkmal der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die Behandlung in Gegenwart einer Verbindung durchgeführt wird, die ein aktives Chlor- oder Bromatom enthält, das leicht durch ein Jodatom ersetzt werden kann, und daß die entstehende Jodverbindung imstande ist, mit dem bei der Bildung der in 4(5)-Stellung ungesättigten 2-Jod-3-ketone in Freiheit gesetzten Jodwasserstoff unter den angewandten Bedingungen reagieren.

Die Reaktion kann in vielen Lösungsmitteln ausgeführt werden; geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Aceton, Methyläthy!keton, tert.-Butanol, Tetrahydrofuran und Methylcyanid, vorzugsweise wird jedoch Aceton verwendet. Bei der Verwendung eines Ketons als Lösungsmittel ist es zweckmäßig, das a-Bromderivat desselben Ketons zu verwenden, das leicht durch Zusatz der erforderlichen Brommenge zu dem Lösungsmittel in situ hergestellt werden kann, weil das halogenierte Keton während der anschließend in bekannter Weise durchgeführten Reduktionsstufe zu dem Ausgangsmaterial, nämlich dem als Lösungsmittel dienenden Keton, reduziert und dadurch ein gemischtes Lösungsmittel vermieden wird. Es werden daher Aceton als Lösungsmittel und Bromäceton als die ein aktives Chloroder Bromatom enthaltende Verbindung bevorzugt. Erfindungsgemäß werden vorzugsweise 1 bis 5 Mol halogeniertes Keton je Mol Ausgangssteroid verwendet, und die Jodbehandlung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100° durchgeführt.

Bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die Synthese des Cortisons werden vorzugsweise Verbindungen hergestellt, deren 21- oder 17- und 21ständige Oxygruppen verestert sind, d. h., es werden vorzugsweise die 21-Ester oder 17,21-Diester des 2,4-Dibromallopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trions als Ausgangsstoffe verwendet. Diese Ausgangsstoffe können in beliebiger geeigneter Weise hergestellt werden, beispielsweise gemäß den Patenten 964 677 und 959 190.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Vergleichsversuche über die Umwandlung von 2, 4-Dibromallopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-17, 21-diacetat in Cortisondiacetat. _;

a) Ohne Verwendung von Bromäceton: Eine Lösung von 5 g 2, 4-Dibromallopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-diacetat und 12,5 g Natriumiodid in 250 ml Aceton wurde 2¹J₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens wurde der Rückstand in überschüssige wäßrige Natriumthiosulfatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck und Zimmertemperatur abgedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Aceton aufgenommen und mit überschüssiger Chrom H-chloridlösung versetzt. Nach halbstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch erneut auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 3,4 g (93%) Rohprodukt ; [<z]_D = + 92° (C HCl₃); l_max = 238 ηιμ.; EJl = 210.

b) Unter Verwendung von Bromäceton: 0,85 ml Brom wurden zu 100 ml Aceton gegeben. Nach Entfärbung der Lösung wurde wasserfreies Natriumcarbonat zugesetzt und das Gemisch geschüttelt. Weitere kleine Anteile Natriumcarbonat wurden während der nächsten halben Stunde unter gelegentlichem Schütteln zugegeben. Das Gemisch wurde abfiltriert und das Filtrat mit einer Lösung von 25 g Natriumjodid in 100 ml Aceton versetzt. Nach halbstündigem Sieden unter Rückfluß und Abkühlen wurden 5 g 2,4-Dibromallopregnan-17a,21-diol-3, 11, 20-trion-diacetat in 50 ml Aceton zugesetzt; die Lösung wurde weitere 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Produkt, wie oben unter a) beschrieben, aufgearbeitet. Man erhielt 3,4 g (93°/₀) Rohprodukt; [_a]_D = +106° (CHCl₃); l_max = 238 ώμ.; EJl = 250.

c) Unter Verwendung von, Allylbromid: Ig 2, 4-Dibromallodihydrocortisondiacetat wurde mit 5 g Natriumiodid in 50 ml Aceton, das 1,45 ml Allylbromid enthielt, 2¹Z₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Jod wurde mit n/10-Thiosulfat entfärbt, dann wurde Wasser zugesetzt und das Jodsteroid mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt in 50 ml Aceton gelöst und mit einem Überschuß von Chrom II-chlorid ¹Z₂ Stunde bei Zimmertemperatur behandelt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Zugabe von Wasser erhielt man 0,63 g rohes Cortisondiacetat; X_max = 238 ηιμ; Ε} *_m = 221; [a]_D = + 111° (CHCl₃).

Vergleichsweise seien die entsprechenden Kennzahlen der reinen Verbindung genannt: /Ι_ηία:,;=238ΐημ; E}*,=342; [< = + 128° (CHCl₃).

Beispiel 2

Vergleichsversuche über die Umwandlung von 2, 4-Dibromallopregnan-17, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat in Cortisonacetat.

a) Ohne Verwendung von Bromaceton: 20 g 2, 4-Dibromallopregnan-17, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat in 11 Aceton, das 80 g Natriumiodid enthielt, wurden 4¹Y₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Ein Drittel des Lösungsmittels wurde dann entfernt und genügend wäßrige Natriumthiosulfatlösung zugesetzt, um das Jod zu entfärben. Die farblose Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach gründlichem Waschen der organischen Schicht , mit Wasser erhielt man beim Eindampfen zur Trockne eine weiße Substanz mit einem Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 240 ηιμ. EJ *„ = 206 (Alkohol).

Analyse: C₂₃H₂₉O₆J
Berechnet...J 24,00%;
gefunden.... J 14,98%.

Diese Substanz, die 2-Jodverbindung, wurde in 750 ml Aceton unter Stickstoff mit überschüssiger Chrom II-chloridlösung (200 ml 1,3 n-Lösung) 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der nach Verdünnen mit Wasser in Äthylacetat erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 12,9 g einer weißen, kristallinen Masse erhalten wurden; F..= 205 bis 210°; [α]²/ = +175° (c = 0,71 in CHCl₃); Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 238 ΐημ; EJ *_m = 242 in Alkohol.

b) Unter Verwendung von Bromaceton: 20 g 2, 4-Dibromallopregnan-17, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat wurden in 1 1 Aceton, das 100 g Natriumiodid und 9,8 g Bromaceton enthielt, 4¹Z₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde ein Drittel des Lösungsmittels entfernt und genügend . wäßrige Natriumthiosulfatlösung zugegeben, um das Jod zu entfärben. Danach wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Durch gutes Waschen der organischen Schicht mit Wasser und Eindampfen zur Trockne erhielt man eine weiße Substanz mit einem Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 239 πιμ; EJI = 205 (Alkohol).

Analyse: C₂₃H₂₉O₆J
Berechnet. . J 24,0%,
gefunden 18,4%.

Die obengenannte Jodverbindung wurde in 750 ml Aceton mit überschüssiger Chrom H-chloridlösung (200 ml l,3n-Lösung) unter Stickstoff 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der nach Verdünnen mit Wasser mit Äthylacetat erhaltene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; dabei wurden 14,3 g einer weißen kristallinen Masse vom F. ='211 bis 220° erhalten; [α]|° = +179°. Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 238 ΐημ; E}*„ = 275 in Alkohol.

Vergleichsweise seien die entsprechenden Kennzahlen des reinen Cortisonacetats genannt: X_max = 238 πιμ; EiI= 385; [cC =+220° (CHCl₃).

Beispiel 3

. a) Ohne Verwendung von Brommethyläthylketon: • 0,5 g 2,4-Dibromallodihydrocortisonacetat in 35 ml Methyläthylketon, das 2 g Natriumiodid, enthielt, wurden 5¹Z₂ Stunden unter .Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Jodfärbung durch Zugabe von 27 ml n/10-Natriumthiosulfatlösung entfernt und das Jodsteroid mit Wasser gefällt. Das Produkt wurde in 35 ml Aceton aufgenommen und mit einem 50%igen Überschuß an ChromII-chloridlösung ¹Z₂ Stunde unter Stickstoff bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wurde dann mit Äthylacetat extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei 220 mg rohes Cortisonacetat erhalten wurden; X_max = 239 πιμ; E}*_m = 214. b) Unter Verwendung von Brommethyläthylketon: 0,5 g 2,4-Dibromallodihydrocortisonacetat in 25 ml Methyläthylketon, das 2 g Natriumiodid und Brommethyläthylketon (2 Moläquivalente) enthielt, wurden 4¹Z₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das freie Jod wurde mit 26,2 ml nZlO-Natriumthiosulfatlösung titriert

ίο und das Steroid mit Wasser gefällt. Das Produkt wurde in 25 ml Aceton aufgenommen und mit einem 50%igen Überschuß an Chrom II-chloridlösung ¹J₂ Stunde unter Stickstoff bei Zimmertemperatur behandelt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es wurde rohes Cortisonacetat, X_max = 238 ηιμ; EJ^₁₁ = 290; [a}²° = + 195° ^CHCl₃) erhalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von in 4(5)-Stellung ungesättigten 2-Jodsteroid-3-ketonen bzw. Steroid-3-ketonen aus den entsprechenden 2,4-Dibrom-4, 5a-dihydro-3-ketonen durch Behandlung mit einem Alkali] odid in Gegenwart von Aceton bzw. durch

25. anschließende reduktive Abspaltung des 2ständigen Jodatoms, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2, 4-Dibrom-4, 5-dihydroallosteroid-3-keton in Gegenwart einer organischen Jodverbindung oder einer Verbindung, die ein leicht durch ein Jodatom ersetzbares Chlor- oder Bromatom enthält, mit einem in dem Reaktionsgemisch löslichen Alkali] odid umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₃-CO-CH-R₄

durchführt, in der R₃ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₄ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die ,Umsetzung in Gegenwart von Allylbromid, Bromaceton und bzw. oder Brommethyläthylketon durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel, insbesondere in Aceton, Methyläthylketon, tertiärem Butanol, Tetrahydrofuran, Methylcyanid oder deren Gemischen durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von 1 bis 5 Mol der Chlor-, Brom- oder Jod-' verbindung je Mol der Ausgangsverbindung durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 50 und 100° durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalijodid Natriumiodid verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man einen 21-Ester oder einen 17a, 21-Diester des 2, 4-Dibromallopregnan-17a, 21-diol-3, 11,20-trions als Ausgangsverbindung verwendet.

& 609 770/432 2. 37 (7TO 593/352 7. 57)