DE949056C - Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-21-acyloxy-17-oxypregnan-3, 11, 20-trionen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-21-acyloxy-17-oxypregnan-3, 11, 20-trionen Gegenstand des Patents 938 729 ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-2i-acyloxy-i7-oxypregnan-3, i i, 2o-trionen durch Oxydation und Halogenierung von 2i-Acyloxy-3, i7-dioxypregnani i, 2o-dionen, welches darin besteht, da.B man. die Oxydation und die Halogenierung in einer Stufe mit einem gleichzeitig oxydierend und halogenierend wirkenden Mittel in Gegenwart eines inertan organischen Lösungsmittels bei Temperaturen unterhalb 5o°, vorzugsweise zwischen 15 und q.0°, durchführt und als Ausgangsstoffe solche 2i-Acyloxy-3, i7-dioxypregnan-i i, 2o-diene, deren Acyloxygruppe i bis höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält, verwendet. Dieses Verfahren hat den Vorteil, daB es die Oxydation und Halogenierung in einer einzigen Stufe durchzuführen gestattet. Als Oxydations-Halogenierungsmittel wurden N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, 3-Brom- 5, 5-di-methylhydantoin oder 1, 3-Dibrom-5, 5-dimethylhydantoin in der für die Reaktion erforderlichen Menge verwendet.
• Die Erfindung bezieht sich nun auf eine bevorzugte Ausführungsform nach dem Patent 938 729 und besteht darin, daß als Oxydations-Halogenierungsmittel unterchlorige oder unterbromige Säure, die ebenfalls gleichzeitig eine 3ständige Hydroxylgruppe oxydieren und ein Halogenatom in die 4-Stellung einführen, verwendet werden. Die Verwendung dieser anorganischen Verbindungen ist vorteilhaft, da diese überall leicht beschaffbar bzw. aus wohlfeilen Produkten der anorganischen Großindustrie leicht darstellbar sind.
• Unter den nach diesem Verfahren herstellbaren Verbindungen sind insbesondere zu nennen: 4-Brom-2i-propionoxy-i7«-oxypregnan-3, ii, 2o-trion, welches aus 2i-Propionoxy-3a, i7a-dioxypregnani i, 2o-dion und unterbromiger Säure hergestellt wird, ferner 4-Brom-2i-formoxy-i7-oxypregnan-3, i i, 2o-trion; 4-Chlor-2i-formoxy-17-oxypregnan-3, ii, 2o-trion; 4-Chlor-2i-propionoxy-17-oxypregnan-3, ii, 2o-trion; 4-Brom-2i-isopropionoxyi7-oxypregnan-3, i i, 2o-trion; 4 Chlor-2i-isopropionoxy-i7-oxypregnan-3, fi, 2o-trion; 4-Brom-21-butyloxy-17-oxypregnan-3, i i, 2o-trion; 4-Chlor-2i-butyloxy-i7-oxypregnan-3, i i, 2o-trion; 4-Brom-2i-valeroyloxy-i7-oxypregnan-3, ii, 2o-trion; 4-Chlor -21-valeroyloxy-i7-oxypregnan-3, 11, 20-trion; 4-Brom-2, i-hexyloxy-i7-oxypregnan-3,11,20-trion; 4-Chlor-2i-hexyloxy-i7-oxypregnan-3, ii, 2o -trion ;. 4-Brom- 2 i -heptyloxy@-i7 - oxypregnan-3, 11, 2o-trion; 4-Chlor-2i-heptyloxy-i7-oxypregnan-3, i i, 2o-trion; 4-Brom-2-i-octyloxy-17-oxypregnan-3, i i,2o-trion;4-Chlor-2i-octyloxy-l7-oxypregnan-3, i i, 2o-trion und ähnliche.
• Theoretisch benötigt man für die Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren 2 Mol unterchlorige oder unterbromige Säure auf i Mol Steroid, vorzugsweise verwendet man jedoch einen überschuß von z. B. 2 bis 5 Mol Säure je Mo1 Steroid und gegebenenfalls auch mehr. Man kann aber auch weniger als die theoretische Menge anwenden; dabei werden jedoch geringere Ausbeuten erzielt.
• Als Lösungsmittel dient vorzugsweise tertiärer Butylalkohol; es können jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden, welche unter den Reaktionsbedingungen indifferent sind, d. h., sich nicht an der Reaktion beteiligen, wie Dioxan oder tertiäre Alkanole.
• Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird i Mol eines 21-Acyloxy-3, 17-äioxypregnani i, 2o-dions mit mindestens der theoretischen Menge unterchloriger oder unterbromiger Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, welches weder mit den Reaktionsteilnehmern noch mit den Reaktionsprodukten unter den gewähltenBedingungen reagiert, bei einer Temperatur unter 5o°, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 4o° umgesetzt. Pyridin und andere säurebindende Mittel sollen nicht verwendet werden. Auch andere basische Verbindungen, wie Kaliumacetat, sollen dem Reaktionsgemisch weder in wesentlichen Mengen zugefügt noch in ihm vorhanden sein, da die Gegenwart derartiger Verbindungen die Halogenierung stört oder verhindert.
• Die Dauer der Umsetzung ist nicht ausschlaggebend, obwohl sie etwas vom Ausgangsmaterial und den Arbeitsbedingungen abhängt und in dieser Beziehung etwa im umgekehrten Verhältnis zur eingehaltenen Reaktionstemperatur steht. So liefern beispielsweise bei Zimmertemperatur Reaktionszeiten zwischen einem Tag und zehn Tagen zufriedenstellende Ergebnisse. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch im kristallinen Zustand abgeschieden, mit einem Lösungsmittel gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle sind sehr rein. Durch Wasserzugabe zu dem vorstehend beschriebenen Filtrat kann man eine zusätzliche Menge des Reaktionsproduktes gewinnen. Die Ausbeute liegt gewöhnlich zwischen 4o und etwa 65 °/o. Die Gegenwart von Wasser in Mengen zwischen Spuren und bis zu 18 % ist vorteilhaft. Unter Ausschluß von Wasser oder in Gegenwart von zuviel Wasser verläuft die Reaktion verhältnismäßig träge. Dagegen erhält man bei Verwendung von etwa i bis 18 %, vorzugsweise i bis 5 % Wasser bei raschem Reaktionsablauf hohe Ausbeuten an dem gewünschten Produkt. . Die Reaktionsgeschwindigkeit wird auch durch Zugabe einer Säure, wie Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, erhöht.
• Laie folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
• Beispiel i 4-Brom-2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3; i i, 2o-trion Zu i g (2,46 Millimol) 2i-Acetoxy-3a, 17a-dioxypregnan-i i,2o-dion (hergestellt aus dem 3a,17tt-Dioxypregnan-i i, 2o-dion [vgl. S a re t t, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 70, 1948, S. 1454] durch Bromierung der 21-Stellung mit elementarem Brom in Chloroform etwa bei Raumtemperatur und nachfolgendem Ersatz des 2i-Bromatoms durch Umsetzung mit Kaliumacetat in Aceton am Rückflußkühler) in 39 ccm tertiärem Butylalkohol wurden i o,9 ccm Wasser, enthaltend 6,15 ccm unterbromige Säure, gegeben. Dieses Gemisch ließ man vier Tage lang stehen. Danach wurde der Feststoff abfiltriert und das Filtrat auf 20 ccm eingedampft. Nach dem Stehen über Nacht wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit dem ersten Anteil vereinigt. Die Ausbeute betrug 59,20%, bezogen auf das eingesetzte 4-Brom-2i-acetoxy-17a-oxypregnan=3, i i, 2o-trion; [a] = .+ ioo° (Aceton) Schmelzpunkt = etwa 198 bis 2o4° unter Zersetzung.
• Beispiele. 4-Chlor-2i-acetoxy-l7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion Diese Verbindung, deren Schmelzpunkt bei etwa 239 bis 243° liegt, wird auf die gleiche. Weise, wie im Beispiel i beschrieben, aus dem 21-Acetoxy-3a, 17a-oxypregnan-f i, 2o-dion hergestellt, wobei

  jedoch anstatt unterbromiger Säure die unter-

  chlorige Säure verwnedet wird.

  Beispiel 3

  4-Brom-21-acetoxy-17a-oxypregnan-3, i i, 2o-trion

  Das alsAusgangsverbindungverwendete2i-Acet-

  oxy-3ß, 17a-dioxypregnan-3, i i, 2o-trion wird aus

  dem Pregnan-3, i i, 2o-trion (Re ichstein und

  Fuchs, Helv. Chim. Acta, Bd. 26, 1943, S. 721)

  auf folgende Weise hergestellt (vgl. S a r e t t, Journ.

  Amer. Chem. Soc., Bd. 70, 1948, S. 1454) : Durch

  "Reduktion von Pregnan-3, i i, 2o-trion Raneynickel

  als Katalysator in Methanol erhält man das 3ß-Oxy-

  pregnan-i i, 2o-dion und daraus durch Acylierung

  mit Essigsäureanhydrid oder einem anderen An-

  hydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure ein

  3 ß-2o-Diacyloxy-i7 (2o)-pregnen-i i-on. Durch Um-

  setzung mit Peressigsäure und nachfolgende

  alkalische Verseifung erhält man das 3ß, 17a-Di-

  oxypregnan-i3&, 2o-dion. Die Einwirkung von Brom

  in Chloroform etwa bei Raumtemperatur führt zur

  Bromierung der 2i-Stellung dieser Verbindung.

  Ersetzt man nun das 2i-ständige Bromatom durch

  Umsetzung mit Kaliumacetat in Aceton unter Rück-

  flußkühlung durch die Acetoxygruppe, so erhält

  man das 3ß, 17a-Dioxy-2i-acetoxypregnan-ii, 2o-

  dion. ..

  Auf die gleiche Weise, wie im Beispiel i beschrie-

  ben, wird das 4-B,rom-21-aOetoxy-i7a-oxypregnan-

  3, 11, 2o-trion aus dem 2i-Acetoxy-3ß, 17a-dioxy-

  pregnan-i i, 2o-dion hergestellt; F. = 199 bis 2040.

  Nach dem im Beispiel i angegebenen Verfahren

  werden ferner auch andere 4-Brom- oder 4-Chlor-

  2 i-acyloxy-17a-oxypregnan-3, i i, 2o-trione aus den

  entsprechenden 2i-Acyloxy-3ß, 17a-dioxypregnani i, 2o-dionen und den entsprechenden unterhalogenigen Säuren hergestellt.

Claims (4)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-2i-acylOXy-17-OXypregriari-3, ii, 2o-triönen durch gleichzeitige Oxydation und Halogenierung von 2i-Acyloxy-3,17-dioxypregnan-i i, 2odionen, deren Acyloxygruppe i bis höchstens 8 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen unterhalb 5o0 nach Patent 938 729, dadurch gekennzeichnet, daB man die gleichzeitige Oxydation und Halogenierung mit unterchl0riger oder unterbromiger Säure durchführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB man mindestens i Mol oder überschüssige unterchlorige oder unterbromige Säure je Mal 2i-Acyloxy-3, 17-dioxypregnani i, 2o-dion verwendet.
3. 3. Verfahren nach 'Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die gleichzeitige Oxydation und Halogenierung in Gegenwart von tertiärem Butylalkohol, vorzugsweise mit einem Wassergehalt bis zu 18 Volumprozent, und bei Temperaturen unterhalb 5o0, vorzugsweise zwischen etwa 15 und etwa 4o0, durchgeführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daB man2i-Acetoxy-3a, 17a-dioxypregnan-i i, 2o-dion als Ausgangsverbindung verwendet.